Положительные обобщенные результаты исследования III фазы ELEVATE-RR показали, что разработанный компанией «АстраЗенека» препарат Калквенс (акалабрутиниб) достиг первичной конечной точки и продемонстрировал выживаемость без прогрессирования (ВбП) сравнимую с ибрутинибом среди взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) высокого риска, ранее получавших терапию1.
Исследование также достигло ключевой вторичной конечной точки по безопасности, показав, что пациенты, получавшие акалабрутиниб, имели статистически значимо более низкую частоту фибрилляции предсердий по сравнению с пациентами, получавшими ибрутиниб. Фибрилляция предсердий – это разновидность аритмии, которая способна увеличить риск инсульта, сердечной недостаточности и других сердечных осложнений. Дальнейший многоуровневый анализ не выявил различий в группах по инфекциям ≥3 степени или трансформации Рихтера. Кроме того, наблюдалась тенденция к улучшению общей выживаемости. В целом безопасность и переносимость препарата акалабрутиниб соответствовали профилю, наблюдаемому в более широкой программе клинических исследований акалабрутиниба1.
ELEVATE-RR – это первое исследование III фазы, в котором сравниваются два ингибитора тирозинкиназы Брутона (ТКБ) у пациентов с ХЛЛ, наиболее распространенным типом лейкемии у взрослых2. У пациентов с диагнозом ХЛЛ высокого риска может наблюдаться быстрое ухудшение состояния, требующее лечения5.
Хосе Басельга (José Baselga), исполнительный вице-президент и руководитель подразделения исследований и разработок в области онкологии в компании «АстраЗенека», отметил: «Сегодняшние результаты подтверждают, что после сорока месяцев наблюдения препарат акалабрутиниб, селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона, демонстрирует превосходную безопасность в отношении фибрилляции предсердий с сохранением эффективности. Совокупность полученных данных подтверждает нашу уверенность в благоприятном соотношении пользы и риска препарата акалабрутиниб1.
Данные исследования будут представлены на предстоящей медицинской конференции и переданы органам здравоохранения.
О хроническом лимфоцитарном лейкозе
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — наиболее распространенный тип лейкоза у взрослых. В 2017 г. было диагностировано 114 000 новых случаев ХЛЛ во всем мире, и ожидается, что число пациентов, живущих с этим заболеванием, будет расти, поскольку методы лечения совершенствуются и пациенты с ХЛЛ живут дольше. При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге развиваются в атипичные лимфоциты, и эти атипичные клетки не справляются с инфекциями. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений.Одним из основных путей развития ХЛЛ является передача сигналов B-клеточных рецепторов через тирозинкиназу Брутона6,7,8.
Об исследовании ELEVATE-RR
ELEVATE-RR (ACE-CL-006) – это рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы не меньшей эффективности препарата акалабрутиниб по сравнению с ибрутинибом у пациентов с ХЛЛ высокого риска (наличие делеции 17p и/или делеции 11q), получавших ранее терапию. В исследовании приняло участие 533 пациента, которые были рандомизированы (1:1) на две группы. Пациенты в первой группе получали препарат акалабрутиниб (100 мг перорально два раза в день) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты второй группы получали ибрутиниб (420 мг перорально один раз в день) до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности2.
Первичной конечной точкой исследования была ВбП, которая оценивалась независимым комитетом (не меньшая эффективность; проверено 250 событий). Вторичные конечные точки включали частоту развития фибрилляции предсердий, частоту развития инфекций ≥3 степени, возникших в связи с лечением, частоту трансформации Рихтера (состояние, при котором ХЛЛ переходит в агрессивную форму лимфомы) и общую выживаемость2.
О препарате Калквенс
Калквенс зарегистрирован в РФ для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой, а также для взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ), которые получили, по крайней мере, одну линию терапии3.
В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают препарат акалабрутиниб более чем в 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки.
О работе компании «АстраЗенека» в области гематологии
Используя свои сильные стороны в онкологии, компания «АстраЗенека» выбрала гематологию в качестве одной из четырех ключевых онкологических областей. «Асерта Фарма» представляет собой научно-исследовательское подразделение компании «АстраЗенека» в области гематологии. «АстраЗенека» сотрудничает с инновационными компаниями-единомышленниками для ускорения поиска и разработки методов лечения с целью реализации неудовлетворенных медицинских потребностей.
О работе компании «АстраЗенека» в области онкологии
Компания «АстраЗенека» давно работает в сфере лечения онкологических заболеваний и предлагает быстрорастущую линейку новых препаратов, которые могут изменить жизнь пациентов и будущее компании. В период между 2014 и 2020 годами в США было зарегистрировано 6 новых лекарственных препаратов. Широкая линейка малых молекул и биологических препаратов находятся в разработке. Для «АстраЗенека» онкологическое направление, нацеленное на разработку лекарств для лечения рака легкого, яичников, молочной железы и онкогематологических заболеваний, является одним из основных приоритетов. «АстраЗенека» активно участвует в инновационных партнерствах и инвестиционных проектах, которые ускоряют реализацию стратегии компании, о чем свидетельствует партнерство с «Асерта Фарма» в области гематологии.
Используя возможности четырех научных платформ («иммуноонкология», «факторы, способствующие развитию опухолей и механизмы устойчивости», «ответ на повреждения ДНК» и «конъюгаты антител с лекарственными препаратами») и выступая за разработку персонализированных комбинаций препаратов, компания «АстраЗенека» намерена изменить подходы к терапии рака и ставит целью в будущем исключить онкологические заболевания из числа смертельных.
О компании «АстраЗенека»
«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире.
Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обращайтесь:
Руководитель отдела по корпоративным коммуникациям «АстраЗенека», Россия и Евразия
- Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
- National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed January 2021.
Таблетированная форма препарата может применяться в сочетании с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, что расширяет возможности пациента и врача в выборе терапии
Решение основано на результатах исследований ELEVATE-PLUS, в которых показана биоэквивалентность и соблюдение дозы при приеме препарата в форме таблеток по сравнению с капсулами
Акалабрутиниб в таблетированной форме, разработанный компанией «АстраЗенека», зарегистрирован в странах Европейского союза (ЕС) для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) у взрослых пациентов.
Одобрение Европейской Комиссией последовало за положительным решением Комитета по лекарственным препаратам для медицинского применения и основано на результатах исследований ELEVATE-PLUS, опубликованных в журнале Blood1 Американского общества гематологов.
В ходе этих исследований была установлена биоэквивалентность акалабрутиниба в форме капсул и таблеток. Следовательно, акалабрутиниб в форме таблеток обладает таким же профилем эффективности и безопасности при условии соблюдения дозировки и режима дозирования1. Таблетки можно принимать с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока, в том числе ингибиторами протонной помпы (ИПП), антацидами и антагонистами H2-рецепторов1. Большинство нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных в ходе этих исследований, имели легкую степень тяжести, при этом новые сигналы о безопасности выявлены не были1.
Руководитель Стратегической исследовательской программы по ХЛЛ Университета Вита-Салюте Сан-Раффаэле в Милане Паоло Гиа (Paolo Ghia) заявил: «Многие пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом страдают от различных заболеваний, требующих ежедневного лечения, в том числе приема препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, при развитии гастроэзофагеального рефлюкса. Акалабрутиниб в форме таблеток можно применять вместе с этими препаратами, благодаря чему доступность акалабрутиниба для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом повышается».
Исполнительный вице-президент, руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека» Дейв Фредриксон (Dave Fredrickson) отметил: «Создание таблетированной формулы акалабрутиниба говорит о нашем стремлении учитывать потребности пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и предлагать пациентоориентированные терапевтические решения. Регистрация препарата в новой лекарственной форме поможет врачам и пациентам в ЕС более гибко планировать лечение и позволит большему количеству пациентов принимать этот препарат».
Акалабрутиниб в форме капсул зарегистрирован в ЕС для лечения ХЛЛ. Он также зарегистрирован в форме капсул и таблеток в США для лечения ХЛЛ, лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ) и рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы (МКЛ). В форме капсул акалабрутиниб зарегистрирован и во многих других странах. Список показаний может отличаться в зависимости от страны.
«АстраЗенека» является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные и аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru.
ХЛЛ — наиболее распространенный тип лейкоза у взрослых: в 2019 году в мире было диагностировано более 100 000 новых случаев2. Хотя у некоторых пациентов с ХЛЛ при постановке диагноза симптомы могут отсутствовать, у других пациентов может наблюдаться слабость, повышенная утомляемость, снижение массы тела, озноб, лихорадка, ночная потливость, отек лимфатических узлов и боль в животе3.
При ХЛЛ наблюдается скопление атипичных лимфоцитов в костном мозге, крови и лимфатических узлах. По мере увеличения количества таких клеток способность костного мозга производить нормальные лейкоциты, эритроциты и тромбоциты постепенно ослабевает. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений4. Сигнальный путь через рецепторы тирозинкиназы Брутона на B-лимфоцитах является одним из важнейших путей, стимулирующих рост при ХЛЛ.
ELEVATE-PLUS состоит из трёх открытых перекрестных исследований I фазы с однократным приемом препарата в выборке из 116 здоровых добровольцев. В ходе исследований была установлена биоэквивалентность акалабрутиниба в таблетках (100 мг) и капсулах (100 мг), проведена оценка ингибирующего действия акалабрутиниба в форме таблеток на протонную помпу при его применении совместно с ИПП рабепразолом и без него, а также изучено влияние приема пищи на действие акалабрутиниба в таблетках при их приеме с жирной пищей и натощак1.
Акалабрутиниб — селективный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ) нового поколения. Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность5,6. Активация ТКБ в B-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса5.
Акалабрутиниб разрешен к применению в форме капсул и таблеток в США и ЕС для лечения ХЛЛ. Капсулы нельзя применять с препаратами, снижающими кислотность желудочного сока.
Акалабрутиниб в капсулах зарегистрирован для лечения ХЛЛ в Российской Федерации, Японии, Канаде, Австралии и многих других странах мира.
В Российской Федерации, США и нескольких других странах акалабрутиниб в капсулах также зарегистрирован для лечения МКЛ у взрослых пациентов, получивших как минимум одну предшествующую линию терапии. Показание к применению при МКЛ одобрено в США в ускоренном порядке на основании данных о частоте общего ответа на лечение. Окончательное одобрение по данному показанию возможно после проверки и описания клинической пользы в подтверждающих исследованиях.
В настоящее время компании «АстраЗенека» и «Асерта Фарма» оценивают акалабрутиниб в более чем 20 спонсируемых клинических исследованиях в рамках обширной программы клинической разработки. Оценивается эффективность акалабрутиниба в лечении ряда B-клеточных гемобластозов, включая ХЛЛ, МКЛ, диффузную B-крупноклеточную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрёма, фолликулярную лимфому и лимфомы маргинальной зоны.
Компания «АстраЗенека» расширяет границы науки, чтобы пересмотреть методы лечения гематологических заболеваний. С приобретением портфеля «Алексион» компания может сделать больше для пациентов не только с онкогематологическими заболеваниями, но и с редкими заболеваниями крови и помочь большему числу пациентов, у которых потребность в новых вариантах терапии наиболее высока. Благодаря глубокому пониманию патогенеза гемобластозов, используя свои достижения в лечении солидных опухолей и новаторское наследие компании «Алексион» в регуляции системы комплемента с целью создания передовых лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний, компания «АстраЗенека» с нуля разрабатывает новые методы терапии, направленные на основные механизмы развития заболеваний.
Ориентируясь на гематологические заболевания с высокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, «АстраЗенека» стремится внедрять в практику инновационные лекарственные препараты и подходы к терапии для улучшения результатов лечения пациентов. Цель компании — максимально улучшить жизнь пациентов со злокачественными, редкими и другими гематологическими заболеваниями, выстроив ее в соответствии с мнениями самих пациентов, ухаживающих за ними лиц и врачей.
Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии
Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов. Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.
Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.
Компания «АстраЗенека» объявила, что разработанный ею препарат «Калквенс» (акалабрутиниб) рекомендован Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) для применения в английской национальной службе здравоохранения (NHS) в качестве терапии хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)1. По оценкам NICE, ежегодно около 2400 пациентов будут соответствовать установленным критериям для назначения акалабрутиниба. Эти рекомендации также будут приняты национальными службами здравоохранения (NHS) Уэльса и Северной Ирландии.
В частности, «Акалабрутиниб», ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ) второго поколения, рекомендуется в качестве варианта монотерапии у взрослых пациентов со следующими состояниями1:
Впервые пациенты, ранее не получавшие терапию по поводу ХЛЛ, не относящиеся к группе высокого риска и которые не могут получать стандартную химиотерапию, получат доступ к таргетной пероральной монотерапии ингибитором ТКБ, при этом важно отметить, что проводимая терапия не требует госпитализации. Ранее стандартное лечение представляло собой комбинированную терапию с внутривенным введением препаратов в больнице1. Другие пациенты с ХЛЛ имеют доступ к терапии ингибиторами ТКБ с 2017 года1.
Комментируя объявление, Анна Шух (Anna Schuh), доцент и почетный консультант-гематолог Оксфордского университета, отметила:
«Данные рекомендации NICE могут улучшить исходы заболеваний у тысяч пациентов с ХЛЛ в Великобритании. Выраженная потребность в эффективных, таргетных методах лечения, которые хорошо переносятся и не требуют многократных посещений больницы, особенно для пациентов, впервые получающих терапию, до сих пор не была удовлетворена. «Акалабрутиниб», как правило, хорошо переносится и поэтому представляет собой новый долгожданный вариант лечения для пожилых и ослабленных пациентов. Поэтому рекомендации NICE — отличная новость для всего сообщества, занимающегося терапией ХЛЛ».
Рекомендации по применению акалабрутиниба основаны на положительных результатах двух клинических исследований III фазы: ELEVATE-TN с участием пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения; и ASCEND с участием пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ. В совокупности эти исследования показали, что «Акалабрутиниб» значимо снижает относительный риск прогрессирования заболевания по отношению к группам сравнения как при терапии первой линии (пациенты, ранее не получавшие лечение), так и в группе пациентов с ХЛЛ, ранее получавших лечение. «Акалабрутиниб» в целом хорошо переносился в обоих исследованиях3,4.
ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкоза у взрослых, и вероятность развития ХЛЛ у мужчин почти в два раза выше, чем у женщин2. 41 % случаев приходится на людей в возрасте 75 лет и старше3. По оценкам, ежегодно в Великобритании регистрируется около 3 800–4 500 новых случаев6.
Марк Окленд (Marc Auckland), председатель общества поддержки пациентов с ХЛЛ, пояснил, что это решение означает для сообщества пациентов: «ХЛЛ — это неизлечимый вид лейкоза, который всего несколько лет назад можно было лечить только с помощью стандартной химиотерапии. Новые таргетные пероральные препараты расширяют возможности для лечения этого заболевания, которым страдают более 20 000 человек по всей Великобритании.
Рекомендации NICE по применению акалабрутиниба расширяют возможности лечения для многих людей с ХЛЛ, при этом некоторые пациенты впервые получили доступ к терапии ингибитором ТКБ. Это большой шаг вперед, и нынешняя задача состоит в том, чтобы разработать эффективную последовательность применения различных препаратов для сдерживания этого хронического заболевания».
Том Кит-Роуч (Tom Keith-Roach), президент компании «АстраЗенека» в Великобритании, комментирует: «Можно только приветствовать сегодняшнее решение NICE о предоставлении доступа к акалабрутинибу. Национальная служба здравоохранения (NHS) взяла на себя обязательство значительно улучшить результаты лечения онкологических пациентов, а обеспечение доступа к лекарствам прецизионной медицины, таким как акалабрутиниб, станет важной частью восстановления здравоохранения после пандемии COVID».
Арун Кришна (Arun Krishna), руководитель отделения онкологии компании «АстраЗенека» в Великобритании, отмечает: «До недавнего времени стандартным лечением для пациентов с низким функциональным статусом с ХЛЛ, ранее не получавших лечение и не относящихся к группе высокого риска, была иммунохимиотерапия, которая проводилась в больнице.
Пандемия COVID-19 обострила потребность в эффективных методах лечения, которые можно было бы проводить дома. В ответ компания «АстраЗенека» в апреле 2020 года предоставила доступ к акалабрутинибу на ранней стадии заболевания для пациентов из популяции, для которой этот препарат имеет большое значение. Согласно последним новостям от NICE этот препарат теперь будет постоянно доступен для пациентов с ХЛЛ в рамках NHS, что поможет улучшить результаты лечения пациентов, вынужденных жить с этим заболеванием».
«Акалабрутиниб» был зарегистрирован для использования в Европе и Великобритании в ноябре 2020 года в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения, а также в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ, которые ранее получали по крайней мере один вид терапии4.
Дополнительная информация о данных клинических исследований, оценивающих профиль эффективности и безопасности акалабрутиниба, представлена ниже, а полную общую характеристику лекарственного препарата можно найти здесь8: https://www.medicines.org.uk/emc/product/11917/smpc.
При ХЛЛ слишком много стволовых клеток крови в костном мозге превращаются в атипичные лимфоциты, и эти атипичные клетки не справляются с инфекциями. По мере увеличения количества атипичных клеток остается меньше места для здоровых лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это может привести к развитию анемии, инфекций и кровотечений5.
Хотя ХЛЛ характеризуется более высокой выживаемостью, чем многие другие виды лейкозов, это заболевание неизлечимо, а проблемы, связанные с этим заболеванием, чрезвычайно сложны6. Физические симптомы, изнуряющие пациента, включают слабость, утомляемость, потерю веса, лихорадку, озноб, ночную потливость, увеличение лимфатических узлов и боли в области живота. Психическое здоровье пациента часто страдает из-за тревожности и депрессии, связанных с этим состоянием7.
О препарате «Акалабрутиниб»
«Акалабрутиниб» является селективным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Препарат ковалентно связывается с ТКБ, тем самым подавляя ее активность8. Активация ТКБ в В-лимфоцитах способствует их пролиферации, а также необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса12.
«Акалабрутиниб» оценивался в двух клинических исследованиях III фазы:
Профиль безопасности акалабрутиниба8:
1. NICE Guidance. Ibrutinib for previously treated chronic lymphocytic leukaemia and untreated chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion or TP53 mutation. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ta429/resources/ibrutinib-for-previously-treated-chronic-lymphocytic-leukaemia-and-untreated-chronic-lymphocytic-leukaemia-with-17p-deletion-or-tp53-mutation-pdf-82604672090053. Accessed: 30 March 2021.
2. Lymphoma-Action.org. Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and small lymphocytic lymphoma (SLL). Available at: https://lymphoma-action.org.uk/types-lymphoma/chronic-lymphocytic-leukaemia-cll-and-small-lymphocytic-lymphoma-sll#:~:text=Around%203%2C500%20to%204%2C000%20people,is%20rare%20in%20young%20people. Accessed: 30 March 2021.
3. Cancer Research UK. Cancer Statistics: CLL. Available at: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/leukaemia-cll#heading-One. Accessed: 30 March 2021.
5. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®) – Patient Version. Available at: www.cancer.gov/types/leukemia/patient/cll-treatment-pdq. Accessed: 30 March 2021.
6. Survival Rates and Outlook for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available at: https://www.healthline.com/health/chronic-lymphocytic-leukemia-outlook#survival-rate. Accessed: 30 March 2021.
7. The Emotional Impact of Watch and Wait for CLL. EHA 2019 poster. Available at: https://media.leukaemiacare.org.uk/wp-content/uploads/The-Emotional-Impact-of-Watch-and-Wait-for-CLL-EHA-2019-Poster.pdf. Accessed: 30 March 2021.
8. Wu J., Zhang M., Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).
ПРИМЕНЕНИЕ АКАЛАБРУТИНИБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЦИТАРНОГО ЛЕЙКОЗА
Дмитриевская М. И., Неганова А. А., Пискарёва С. А.
Кафедра базисной и клинической фармакологии, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь, Россия
Information about authors:
Dmitrievskaya M. I., https://orcid.org/0000-0001-5722-1726 Neganova A. A., https://orcid.org/0000-0001-7203-9076 Piskareva S. A., https://orcid.org/0000-0003-1550-7333
Акалабрутиниб обладает высокой активностью в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Его механизм действия более селективен, чем у представителя предшествующего поколения — ибрутиниба, и проявляется через необратимое ингибирование тирозинкиназы Брутона — главного звена в передаче сигнала BCR рецепторами поражённых В-лимфоцитов. Препарат представляет большой интерес в комбинированной терапии не леченного ранее и рецидивирующего хронического лимфоцитарного лейкоза. В результате множества клинических исследований акалабрутиниб показал хороший уровень эффективности: более высокие значения выживаемости без прогрессирования, частоты ответа на терапию и более низкую частоту возникновения побочных эффектов в сравнении с химиопрепаратами (хлорамбуцил, флударабин, циклофосфамид и др.). В частности, побочное действие акалабрутиниба включало фибрилляцию предсердий, кровотечения разной степени тяжести, нейтропению, анемию, головные боли, диарею, кашель, тошноту, присоединение вторичной инфекции и возникновение еще одной разновидности рака. Схожие эффекты вызывает ибрутиниб. Однако акалабрутиниб имеет меньший побочный эффект в сравнении с ибрутинибом по частоте возникновения фибрилляции предсердий (3% и 6% соответственно) и серьёзных кровотечений (3% и 8%), в меньшей степени приводит к прерыванию терапии. Указанная характеристика служит для рекомендации акалабрутиниба в качестве первой линии терапии любых форм хронического лимфолейкоза.
Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, ингибиторы тирозинкиназы Брутона, акалабрутиниб, таргетная терапия.
THE USAGE OF ACALABRUTINIB IN TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
Dmitrievskaya M. I., Neganova A. A., Piskareva S. A.
Institute «Medical Academy named after S.I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia SUMMARY
Acalabrutinib is highly effective in chronic lymphocytic leukemia treatment. Its mechanism of action is more selective that in previous generation representative — ibrutinib, and depends on inhibition of Bruton thyrosinekinase — the main element in signal transmission by BCR receptors of affected B-lymphocytes. The drug is of great interest in combined native or relasapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia therapy. In result of many clinical investigations acalabtutinib reflected a significant efficiency level: higher meanings of progression-free survival, higher frequency of therapy response and lower number of side effects in comparison with chemotherapy (chlorambucil, fludarabine, cyclophosphamide, etc.). In particular, the by-effects of acalabrutinib included atrial fibrillation, bleeding of any grade, neutropenia, diarrhea, cough, nausea, accession of secondary infection and appearance of one more kind of cancer. The side effects for ibrutinib are the same as well too. But acalabrutinib’s frequency of complications is lower comparable to ibrutinib’s in percentage of atrial fibrillation (3% and 6% respectively) and serious bleeding (3% and 8%), and less leads to disconnection of treatment. Described characteristics serve as recommendations of acalabrutinib first line treatment in the chronic lymphocytic leukemia therapy.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, inhibitors of Bruton thyrosinekinase, acalabrutinib, target therapy.
1. Сигнальный путь NOTCH;
2. Сигнальный путь Wnt;
4. Ответная реакция на повреждение ДНК и контроль клеточного цикла;
5. Врожденный воспалительный ответ через MYD88 и другие сигнальные молекулы;
6. Дифференцировка В-лимфоцитов (EGR2, BCOR);
7. Процессинг и транспортировка матричной РНК (XPO1, SF3B1, POLR3B и др.);
8. Путь передачи сигнала через В-клеточный рецептор, включающий помимо прочих ферментов (NRAS, KRAS, BRAF, KLHL6, PLGG8 и др.) участие тирозинкиназы Брутона (ТКБ).
Ибрутиниб, показав высокую эффективность, применяется в клинической практике c
исследователя — иделалисиб в комбинации с ри-туксимабом (ИР) или бендамустин в сочетании с ритуксимабом (БР). ВБП в первые 12 месяцев составила 88% в группе больных, получавших акалабрутиниб, и 68% в группе терапии по выбору.
Из побочных эффектов (рис. 1) терапии с применением акалабрутиниба, стоит отметить ряд характерных в монотерапии и при использовании комбинированного лечения: фибрилляция предсердий (ФП) — (3-7%), нейтропения (4-20%), артериальная гипертензия любой степени (37%), 3 степени и более (2-3%), кровотечения любой степени (39-43%) и 3 степени и более (2%), анемия (12-15%), возникновение головной боли (21-46%), диареи (17-52%), кашля (15%), слабости (8%), тошноты (7%) и различных инфекций
Рис. 1. Характеристика побочных эффектов акалабрутиниба в монотерапии и в комбинации с обинутузумабом.
Рис. 2. Характеристика побочных эффектов, приводящих к отмене лечения при приеме ибру-тиниба, в подгруппе пациентов с рецидивирующим ХЛЛ и в подгруппе пациентов, впервые принимавших терапию.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
1. Даниленко А. А., Шахтарина С. В., Фала-леева Н. А. Современные возможности лечения хронического лимфоцитарного лейкоза. Сибирский онкологический журнал. 2020;19(6):106-118.
2. Михалева М. А., Мартынкевич И. С., Булдаков И. А., Петров С. В., Кувшинов А. Ю., Чечёткин А.В ., Волошин С. В. Возможности секвенирование нового поколения при исследовании мутационного статуса больных хроническим лимфолейкозом. Вестник гематологии. 2020;16(2):57-63.
3. Никитин Е. А., Бялик Т. Е., Зарицкий А. Ю., Исебер Л., Капланов К. Д., Лопаткина Т. Н., Луговская С. А., Мухортова О. В., Османов Е. А., Поддубная И. В., Самойлова О. С, Стадник Е. А., Фалалеева Н. А., Байков В. В., Ковригина А. М., Невольских А. А., Иванов С. А., Хайлова Ж. В., Геворкян Т. Г. Хронический лимфоци-тарный лейкоз/лимфома из малых лейкоцитов. Клиническая онкология. 2020;22(3):24-44.
4. Поддубная И. В., Бялик Т. Е., Глонина Н. Н., Калашникова О. Б., Капланов К. Д., Лапин В. А., Медведева Н. В., Михайлова Н. Б., Моисеева Т. Н., Никитин Е. А., Поспелова Т. И., Стадник Е. А. Роль ингибиторов тирозинкиназы Брутона II поколения в лечении хронического лимфолей-коза. Современная онкология. 2019;21(4):45-47.
5. Поддубная И. В., Аль-Ради Л. С., Бялик Т. Е., Капланов К. Д., Молоствова В. З., Никитин Е. А., Поспелова Т. И., Птушкин В. В., Самойлова О. С., Стадник Е. А., Тумян Г. С. Исследование ELEVATE-TN. Новые данные по акалабру-тинибу в 1-й линии терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. Современная онкология. 2020;22 (1):31-33.
6. Прожерина Ю., Широкова И. Прорыв в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза. Ремедиум. 2020;9:39-42.
7. Awan F. T., Schuh A., Brown J. R., Furman R. R., Pagel J. M., Hillmen P., Stephens D. M., Woyach J., Bibikova E., Charuworn P., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Linghu B., Patel P., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib monetary in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood advances. 2019;3(9):1553-1562. doi:10.1182/ bloodadvances.2018030007.
8. Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovich M., Kaplan P., Kraychok I., Illes A., Serna J., Dolan S., Campbell P., Musuraca G., Jacob A., Avery E., Lee J. H., Liang W., Patel P., Quah C., Jurczak W. ASCEND: Phase III, Randomised Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relasapsed or Refractory Chronic Limphocytic Leikemia. Journal of Clinical Oncology. 2021;38(25):2849-2862. doi:10.1200/JC0.19.03355.
9. Isaac K., Mato A. R. Acalabrutinib and Its Therapeutic Potential in the Treatment of Chronic Lymphocyic Leukemia: A short review on
Emerging Data. Cancer Managment and Research. 2020;12:2079-2085. doi:10.2147/CMAR.S219570
10. Mato A.R., Nabhan C., Thompson M. C., Lamanna N., Brander D. M., Hill B., Howlett C., Skarbnik A., Cheson B. D., Zent C., Pu J., Kiselev P., Goy A., Claxton D., Isaack K., Kennard K. H., Timlin C., Landsburg D., Winter A., Nasta S. D., Bachow S. H., Schuster S. J., Dorsey C., Svoboda J., Barr P., Ujjani C. S. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. doi:10.3324/ haematol.2017.182907
13. Woyach J. A., Blachly J. S., Rogers K. A., Bhat S. A., Jianfar M., Lozanski G., Weiss D. M., Andersen B. L., Gulrajani M., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Munugalavadla V., Quah C., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib with Obinutuzumab in Treatment-Naive and Relapsed/ Refractory Chronic Lumphocytic Leukemia. Cancer Discovery. 2020;10(3):394-405. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1130
1. Danilenko A. A., Shakhtarina S. V., Falaleeva N. A. Modern possibilities of treatment of chronic lymphocytic leukemia. Siberian Journal of Oncology. 2020;19(6):106-118. (In Russ.).
2. Mikhaleva M. A., Martynkevich I. S., Buldakov I. A., Petrov S. V., Kuvshinov A. Y., Chechetkin A. V., Voloshin S. V. Possibilities of sequencing a new generation in the study of the mutational status of patients with chronic lymphocytic leukemia. Bulletin of Hematology. 2020;16(2):57-63. (In Russ.).
3. Nikitin E. A., Bialik T. E., Zaritsky A. Y., Iseber L., Kaplanov K. D., Lopatkina T. N., Lugovskaya S. A., Mukhortova O. V., Osmanov E. A., Poddubnaya I. V., Samoilova O. S., Stadnik E. A., Falaleeva N. A., Baikov V. V., Kovrigina A. M., Nevolskikh A. A., Ivanov S. A., Khailova J. V., Gevorkyan T. G. Chronic lymphocytic leukemia / small leukocyte lymphoma. Clinical Oncology. 2020;22(3):24-44. (In Russ.).
4. Poddubnaya I. V., Bialik T. E., Glonin N. N., Kalashnikov O. B., Kaplanov K. D., Lapin V. A., Medvedeva N. V., Mikhailova N. B., Moiseeva T. N., Nikitin E. A., Pospelova T. I., Stadnik E. A. The role of Bruton’s II generation tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Modern Oncology. 2019;21(4):45-47. (In Russ.).
5. Poddubnaya I. V., Al-Radi L. S., Bialik T. E., Kaplanov K. D., Molostvova V. Z., Nikitin E. A., Pospelova T. I., Ptushkin V. V., Samoilova O. S., Stadnik E. A., Tumyan G.S. ELEVATE-TN study. New data on acalabrutinib in the 1st line of therapy for chronic lymphocytic leukemia. Modern Oncology. 2020;22(1):31-33. (In Russ.).
6. Prozherina Y., Shirokova I. Breakthrough in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Remedium. 2020;9:39-42. (In Russ.).
7. Awan F. T., Schuh A., Brown J. R., Furman R. R., Pagel J. M., Hillmen P., Stephens D. M., Woyach J., Bibikova E., Charuworn P., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Linghu B., Patel P., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib monetary in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood advances. 2019;3(9): 1553-1562. doi:10.1182/ bloodadvances.2018030007.
8. Ghia P., Pluta A., Wach M., Lysak D., Kozak T., Simkovich M., Kaplan P., Kraychok I., Illes A., Serna J., Dolan S., Campbell P., Musuraca G., Jacob A., Avery E., Lee J. H., Liang W., Patel P., Quah C., Jurczak W. ASCEND: Phase III, Randomised Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relasapsed or Refractory Chronic Limphocytic Leikemia. Journal of Clinical Oncology. 2021;38(25):2849-2862. doi:10.1200/JCO.19.03355.
9. Isaac K., Mato A. R. Acalabrutinib and Its Therapeutic Potential in the Treatment of Chronic Lymphocyic Leukemia: A short review on Emerging Data. Cancer Managment and Research. 2020;12:2079-2085. doi:10.2147/CMAR.S219570.
10. Mato A R., Nabhan C., Thompson M. C., Lamanna N., Brander D. M., Hill B., Howlett C., Skarbnik A., Cheson B. D., Zent C., Pu J., Kiselev P., Goy A., Claxton D., Isaack K., Kennard K. H., Timlin C., Landsburg D., Winter A., Nasta S. D., Bachow S. H., Schuster S. J., Dorsey C., Svoboda J., Barr P., Ujjani C. S. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated chronic lymphocytic leukemia patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica. 2018;103(5):874-879. doi:10.3324/ haematol.2017.182907.
13. Woyach J. A., Blachly J. S., Rogers K. A., Bhat S. A., Jianfar M., Lozanski G., Weiss D. M., Andersen B. L., Gulrajani M., Frigault M. M., Hamdy A., Izumi R., Munugalavadla V., Quah C., Wang M. H., Byrd J. C. Acalabrutinib with Obinutuzumab in Treatment-Naive and Relapsed/ Refractory Chronic Lumphocytic Leukemia. Cancer Discovery. 2020;10(3):394-405. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-1130.