Для лечения постменопаузальных симптомов ЗГТ следует начинать только в том случае, если такие симптомы отрицательно влияют на качество жизни. Во всех случаях необходимо не менее 1 раза в год проводить тщательную оценку профиля риска, прием ЗГТ продолжается только до тех пор, пока польза превышает риск.
Имеются ограниченные данные о рисках, связанных с применением ЗГТ в лечении преждевременной менопаузы. Тем не менее, ввиду низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение «польза-риск» у них может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.
Медицинский осмотр/последующее наблюдение
До начала или возобновления ЗГТ собирается полный личный и семейный анамнез. Медицинский осмотр (в том числе таза и грудной клетки) проводится, исходя из данных анамнеза, а также противопоказаний и мер предосторожности. В ходе терапии рекомендуется проводить периодические проверки, частота и характер которых устанавливается для каждой женщины индивидуально. Женщин следует проинформировать о необходимости сообщать врачу или медсестре об изменениях в состоянии молочных желез. Лабораторные и инструментальные исследования, включая диагностическую визуализацию, например, маммографию, выполняются в соответствии с принятыми на данный момент нормами скрининга, модифицированными с учетом клинических потребностей конкретной пациентки.
Состояния, требующие наблюдения
При наличии следующих заболеваний, в том числе в анамнезе, а также в случаях их обострений в ходе беременности или предыдущей гормональной терапии, требуется пристальное наблюдение за пациенткой. Необходимо учитывать, что терапия препаратом Анжелик® может вызвать рецидив или обострение данных состояний, в частности:
Лейомиома (маточные фиброиды) или эндометриоз,
Факторы риска тромбоэмболических осложнений (см.далее)
Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например, 1-ая степень наследственности рака молочной железы
Заболевания печени (например, гепатоаденома)
Сахарный диабет с/без вовлечения сосудов
Мигрень или (сильные) головные боли
Системная красная волчанка
Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее)
Причины для немедленного прекращения терапии
Терапия прерывается при обнаружении противопоказаний, а также в следующих случаях:
Желтуха или нарушение функции печени
Значительное повышение артериального давления
Новый приступ мигренеподобных головных болей
Эндометриальная гиперплазия и карцинома
Длительная эстрогенная монотерапия повышает риск развития эндометриальной гиперплазии и карциномы у женщин со здоровой маткой. Согласно имеющимся данным, у пациенток, принимающих только эстрогены, риск развития рака эндометрия в 2-12 раз выше, чем у женщин, не использующих данные гормоны, в зависимости от продолжительности терапии и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.
Добавление прогестагена в виде циклической терапии продолжительностью не менее 12 дней в месяц при 28-дневном цикле, а также непрерывная комбинированная эстроген-прогестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой предотвращают повышенный риск, сопряженный с эстрогенной ЗГТ.
В первые месяцы терапии может наблюдаться межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища. Если межменструальное кровотечение и кровянистые выделения из влагалища возникают через некоторое время после начала терапии, или же продолжаются после ее отмены, необходимо установить причину. Для этого, помимо прочего, проводится биопсия эндометрия в целях исключения возможности рака эндометрия.
Рак молочной железы
Суммарные данные указывают на повышенный риск рака молочной железы у женщин, находящихся на комбинированной эстроген-прогестагенной терапии, а также, предположительно, ЗГТ с использованием только эстрогенов, что зависит от продолжительности ЗГТ.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, исследования «Инициативы во имя здоровья женщин», а также эпидемиологических исследований были получены согласующиеся данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ, что обнаруживается примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск проявляется в течение нескольких лет использования гормонов, однако возвращается на исходный уровень через несколько (не более 5) лет после прекращения терапии.
ЗГТ, особенно комбинированная терапия эстрогеном-прогестагеном, ведет к повышению плотности маммографического изображения, что снижает эффективность радиологической диагностики рака молочной железы.
ЗГТ сопряжена с 1,3-3-кратно повышенным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность возникновения данных нарушений выше в первый год приема ЗГТ, затем снижается (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациенты с диагностированными тромботическими расстройствами подвержены повышенному риску развития ВТЭ, который может быть усугублен ЗГТ. Таким образом, данным пациенткам ЗГТ противопоказана (см. раздел «Противопоказания»).
Как и во всех случаях, у пациенток после операции необходимо принять профилактические меры для предотвращения развития ВТЭ. В случае необходимости длительной иммобилизации после плановой операции, рекомендуется временное прерывание ЗГТ за 4-6 недель до хирургического вмешательства. Терапию не следует возобновлять до полного восстановления подвижности пациентки.
Женщинам без ВТЭ в анамнезе, у которых, однако, имеются близкие родственники с историей тромбоза в молодом возрасте, может быть предложен скрининг, после тщательной консультации относительно его ограничений (скрининг позволяет выявить лишь часть тромботических нарушений). При выявлении тромботического нарушения, отделяемого от тромбоза у родственников, а также в случае тяжести нарушения (например, дефицит антитромбина, протеина S, или протеина С, несколько нарушений одновременно), ЗГТ противопоказана.
В случае, если пациентка находится на постоянной антикоагулянтной терапии, необходимо тщательно изучить соотношение «польза-риск» применения ЗГТ.
При развитии ВТЭ после начала терапии препарат отменяется. Пациенток необходимо проинформировать о необходимости незамедлительно связаться с врачом при обнаружении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненный отек ног, внезапная боль в груди, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Отсутствуют данные рандомизированных контролируемых исследований, которые бы подтвердили, что комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ или эстрогенная монотерапия обеспечивают защиту от развития инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС. Относительный риск ИБС при комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько повышен. Так как исходный уровень абсолютного риска ИБС тесным образом связан с возрастом, число дополнительных случаев ИБС вследствие применения эстрогена и прогестагена у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, является крайне низким, однако повышается с возрастом.
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия и эстрогенная монотерапия сопряжены с 1,5-кратным повышением риска ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется в зависимости от возраста или времени с момента наступлении менопаузы. Тем не менее, поскольку исходный риск инсульта тесным образом связан с возрастом, общий риск инсульта у женщин на ЗГТ будет повышаться с возрастом (см. раздел «Побочное действие»).
Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы.
Мета-анализ большого числа эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении риска развития рака яичников у женщин, получавших эстрогенную или эстроген- прогестагенную ЗГТ, который становится заметным не позже чем через 5 лет применения и уменьшается с течением времени после прекращения приема
Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных лекарственных средств для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или незначительно меньшим риском.
Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме. Как следствие, требуется тщательное наблюдение пациентов с дисфункцией сердца или почек.
Пациентки с хронической гипертриглицеридемией требуют тщательного наблюдения в ходе эстрогенной или гормональной заместительной терапии, так как у женщин с таким заболеванием во время эстрогенной терапии сообщалось о редких случаях значительного повышения плазменных уровней триглицеридов с развитием панкреатита.
Эстрогены повышают концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что ведет к увеличению общих уровней гормонов щитовидной железы в крови, измеренных по белкосвязанному йоду, уровням Т4 (с помощью колонки или радиоиммуноанализа) или ТЗ (с помощью радиоиммуноанализа). Усвоение ТЗ резко снижается, указывая на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т4 и ТЗ не изменяются. Уровни других связывающих белков могут быть повышены в сыворотке крови, например, уровни кортикоид-связующего глобулина (КСГ) и глобулина, связующего половые гормоны (ГСПГ), что ведет к повышенным концентрациям кортикостероидов или половых стероидов в крови, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно повышение уровней других белков сыворотки крови (гипертензиноген/субстрат ренина, альфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).
ЗГТ не ведет к улучшению когнитивной функции. Имеются данные о повышенном риске умственного снижения у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную ЗГТ или эстрогенную монотерапию в возрасте старше 65 лет.
Прогестин в составе препарата Анжелик® является антагонистом альдостерона, проявляя слабые калий-задерживающие свойства. В большинстве случаев повышения сывороточных уровней калия не ожидается. Тем не менее, в ходе клинического исследования, у некоторых пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью, которые одновременно принимали лекарственные препараты для задержки калия (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецептора ангиотензина II или НПВС) и дроспиренон, отмечалось некоторое, но незначительное повышение уровней калия в сыворотке крови. Таким образом, рекомендуется контролировать уровни калия в ходе первого месяца терапии у пациенток с почечной недостаточностью, у которых уровни калия до начала лечения находились в верхнем диапазоне нормальных значений, особенно при сопутствующем применении калий-задерживающих лекарственных препаратов (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Ввиду альдостерон-антагонистической активности дроспиренона препарат Анжелик® может вызывать снижение артериального давления у женщин с повышенным артериальным давлением (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Анжелик® не используется для лечения гипертензии. Лечение женщин с гипертензией должно осуществляться в соответствии с руководствами по лечению гипертензии.
В некоторых случаях возможно развитие гиперпигментации кожи лица, особенно у пациенток,
у которых наблюдалось появление пятен в период беременности. Женщины, склонные к гиперпигментации, должны избегать воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения при приеме ЗГТ.
В каждой таблетке данного препарата содержится 46 мг лактозы. Пациентки с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, придерживающиеся безлактозной диеты, должны принимать это во внимание.
Беременность и лактация
Препарат Анжелик® не показан при беременности. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик®, препарат следует сразу же отменить. Клинические данные о применении дроспиренона во время беременности отсутствуют. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Результаты большинства современных эпидемиологических исследований по непреднамеренному воздействию комбинаций эстрогенов и других прогестагенов на плод не показали наличия тератогенного или токсического действия.
Препарат Анжелик® не показан в период лактации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик®
Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (снижающие эффективность половых гормонов посредством ферментативной индукции).
С клинической точки зрения, повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменениям профиля маточных кровотечений.
Индукция ферментов может достигаться уже после нескольких дней терапии. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема лекарственного средства индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.
Вещества, с различным влиянием на клиренс ЗГТ.
Одновременное применение ЗГТ и различных ингибиторов ВИЧ/ВГС-протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы может приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена и/или прогестина в плазме. Суммарный эффект таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.
Поэтому следует ознакомиться с информацией по сопутствующему применению ВИЧ / ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и соответствующих рекомендаций.
Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).
Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (итраконазол, вориконазол, флуконазол, кетоконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию прогестинов и/или эстрогенов в плазме или их обоих. В клиническом исследовании одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола и комбинации дроспиренон (3 мг/день) / эстрадиол (1.5 мг/день) в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24ч) дроспиренона в 2.30 раза (90% СI: 2.08, 2.54). Для эстрадиола изменений не наблюдалось, хотя АГГС (0-24ч) его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1.39 раз (90% СI: 1.27, 1.52).
Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами
In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450.
Исходя из результатов исследований ингибирования in vitro и исследований лекарственных взаимодействий in vivo у женщин-добровольцев, получавших дроспиренон в дозе 3 мг в сутки в равновесном состоянии, а также омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерного субстрата, клинически значимое взаимодействие между дроспиреноном и опосредованным цитохромом Р450 метаболизмом других препаратов маловероятно.
Не ожидается, что комбинированное назначение препарата Анжелик® с НПВС или ингибиторами АПФ/антагонистами рецептора ангиотензина II вызовет повышение уровня калия в сыворотке крови. Тем не менее, одновременное применение этих трех типод препаратов может вызывать незначительное повышение уровня сывороточного калия, что носит более выраженный характер у женщин, страдающих диабетом. При одновременном применении препарата Анжелик® и гипотензивных средств для лечения гипертензии, может наблюдаться усиление гипотензивного эффекта (см. раздел «Меры предосторожности»).
Другие формы взаимодействия
Влияние на лабораторные тесты
Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и альдостерона, что связано с его умеренным антиминералокортикоидным эффектом.
Доклинические данные о безопасности
Исследования на животных показали ожидаемые эстрогенный и гистогенный эффекты эстрадиола и дроспиренона.
Данные доклинических исследований, значимые для медицинских работников, помимо тех, которые уже были включены в другие разделы инструкции, отсутствуют.
Влияние на способность водить машины и управлять механизмами
Анжелик® не оказывает влияния на способность управлять автомобилем и работать с техникой.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. По 28 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.
1 блистер вместе с кармашком для ношения блистера и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
