Бакцефорт инструкция по применению цена отзывы

Действующие вещества

на 1 таблетку: Активные вещества: акситиниб — 1 мг

Фармакологический эффект

Акситиниб представляет собой мощный и селективный ингибитор тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VFGFR)-1, VЕGFR-2 и VEGFR-3, участвующих в механизмах патологического ангиогенеза, опухолевого роста и метастазирования злокачественных новообразований. Было показано, что акситиниб обеспечивает мощное иигибирование VEGF-опосредованной пролиферации и выживаемости клеток эндотелия. Акситиниб ипгибирует фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов злокачественных новообразований, экспрессирующих рецепторы-мишени in vivo и обеспечивает замедление опухолевого роста, регресс и ингибирование метастазирования многих экспериментальных моделей злокачественных новообразований.

Фармакокинетика

Период полувыведення акситиниба из плазмы крови варьирует от 2,5 до 6,1 ч. Прием акснтиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки приводит к менее чем двукратному кумулированию акситиниба по сравнению с однократным приемом. Ввиду короткого периода полувыведения акситипиба равновесное состояние, как ожидается, достигается в течение 2-3 дней после начала терапии.Всасывание и распределениеCmax обычно достигается через 4 ч после приема; медиана ТCmax варьирует от 2.5 до 4.1 ч.Прием акситиниба вместе с пищей с умеренным содержанием жиров приводит к снижению значений экспозиции па 10% по сравнению с приемом натощак. Прием акситиниба вместе с высококалорийной пищей приводит к снижению значений экспозиции на 19% по сравнению с приемом натощак. Таким образом, акситиниб может приниматься вне зависимости от приема пищи.Средние значения Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастают пропорционально повышению дозы акситиниба в диапазоне доз от 5 мг до 10 мг. Связывание акситипиба in vitro с белками плазмы крови человека составляет больше 99% (преимущественно — с альбумином, в умеренной степени — с α1-кислым гликопротеином). При приеме акситиниба в дозе 5 мг 2 раза в сутки после приема пищи геометрическое среднее Cmax и суточное значение AUC у больных распространенным почечно-клеточным раком составляли 27,8 иг/мл и 265 нг-ч/мл, соответственно. Геометрическое среднее клиренса и объема распределения соответствовали 38 л/ч и 160 л, соответственно. Метаболизм и выведениеАкситиниб преимущественно мстаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4/5 и, в меньшей степени,- изоферментов CYPIA2, CYP2C19 и уриднн 5′-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1AI (UGT1A1). После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг 30-60% введенной дозы радиоактивности обнаруживалось в фекалиях и 23%- в моче. На долю неизмененного акситиниба приходилось 12% введенной дозы, и он являлся основным компонентом, обнаруживавшимся в фекалиях, но не обнаруживался в моче. В моче большая доля радиоактивности приходилась на карбоновую кислоту — производное акситиниба и его сульфоксидный метаболит. В плазме крови на долю N-глюкуроиида приходилась наибольшая доля циркулирующей радиоактивности (50%), на долю неизмененного акситиниба и его сульфоксидного метаболита приходилось приблизительно 20% циркулирующей радиоактивности.Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты обладали приблизительно в 400 и 8000 раз меньшей активностью in vitro, соответственно, в отношении VEGFR-2 по сравнению с неизмененным акситинибом.Особые группы пациентовВлияние пола, расы и возрастаВыло показано отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расы, функции почек, генотипов UGTIA1 или CYP2C19 на параметры фармакокинетики акситиниба.Применение у детейПрименение акситиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не исследовалось.Нарушение функции печениВ исследованиях in vitro и in vivo было показано, что акситиниб мстаболизируется преимущественно в печени. По сравнению с пациентами, с нормальной функцией печени, значения системном экспозиции акситиниба у пациентов с нарушением функции печени ломкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пыо) были идентичны, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени выраженности (класс В по классификации Чайлд-Пыо)- выше. Применение акситиниба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пыо) не исследовалось.Нарушение функции почекПрименение акситиниба у пациентов с нарушением функции почек не исследовалось. На основании фармакокинетического популяционного анализа не было отмечено значительных отличии клиренса акситиниба у пациентов с имеющимся нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести (15 мл/мин меньше клиренс креатинина меньше 89 мл/мин).

Показания

— распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии).

Противопоказания

— повышенная чувствительность к акситинибу и другим компонентам препарата;— тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пыо);— артериальные тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев;— венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев;— метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения;— недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения;— беременность и период грудного вскармливания;— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).С осторожностью: у пациентов с факторами риска артериальных тромбоэмболии (таких, как транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения), венозных тромбоэмболии (таких, как тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен и окклюзии или тромбозы центральной вены сетчатки) или имеющих их в анамнезе.Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении акситиниба у пациентов с дефицитом лактозы, непереносимостью лактозы или глюкозо-галактозиой мальабсорбцией.У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина меньше 15 мл/мин) следует соблюдать осторожность при применении акситиниба.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и хорошо контролируемых исследований акситиниба при применении в период беременности у человека не проводилось. Акситиниб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать наступления беременности на фоне терапии акситинибом и в течение 1 недели после терапии акситинибом. При применении данного препарата в период беременности (по «жизненным» показаниям, когда другие лекарственные средства нельзя применять или они неэффективны) или при наступлении беременности у пациентки, получающей акситиииб, она должна быть проинформирована о потенциальном риске развития нежелательных эффектов у плода.Исследований влияния акситиниба на продукцию грудного молока у женщин, его способности проникать в грудное молоко или оказывать негативное влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не проводилось. С учетом того, что многие лекарственные препараты проникают в трудное молоко, а также возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует либо прекратить грудное кормление, либо завершить терапию акситинибом, принимая во внимание важность данного препарата для матери.

Способ применения и дозы

Наиболее частыми (больше20 %) нежелательными реакциями, отмечавшимися па фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение артериального давления, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвепной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор.Нарушения со стороны сердца и сосудов: очень частые — повышение артериального давления, кровотечение (в том числе кровоизлияние в головной мозг); частые — венозная тромбоэмболия (в том числе тромбоз глубоких вен), артериальная тромбоэмболия (имеются сообщения о случаях развития инфаркта миокарда); нечастые гипертонический криз.Нарушения со стороны органа зрения: нечастые — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частые — шум в ушах.Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; частые — геморрой, ректальное кровотечение, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов кишечника, боль в верхней части живота, перфорация желудочно-кишечного тракта, свищи, метеоризм, глоссодиния.Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частые — гипотиреоз, снижение аппетита; частые — дегидратация, гиперкалнемия, гиперкальциемия. гипокальциемия, гипертиреоз.Нарушения со стороны нервной системы: очень частые — головная боль, дисгевзия; частые — головокружение; нечастые — транзигорная ишемическая атака, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, инсульт.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень частые. -артралгия, боль в конечностях; частые — миалгия.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые — анемия, полицптемия. тромбоцитопения: нечастые — нейтропения. лейкопения.Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень частые — диспноэ, кашель, дисфения; частые — тромбоэмболия легочной артерии, кровохарканье, носовое кровотечение, боль в ротоглотке.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые — синдром ладоино-подошвенной эритродизестезии (ладонио-подошвснный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; частые — эритема, кожный зуд, алопеция.Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень частые — протеинурия; частые — гематурия, почечная недостаточность.Лабораторные показатели: частые — повышение концентрации креатинина, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатамннотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы. липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипериатриемия. гипонатриемия. гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона; нечастые — гипербилирубипемия.Прочие: очень частые — утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, снижение массы тела.

Передозировка

Симптомы: сообщалось о случае непреднамеренной передозировки препарата у одного пациента, когда он принимал акситиииб в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней, после чего у него отмечалось головокружение (I степени тяжести).В клиническом исследовании акситиниба с подбором доз пациенты получали препарат в начальной дозе 10 мг 2 раза в сутки или 20 мг 2 раза в сутки. При этом у них отмечалось повышение артериального давления, ассоциированное с ним развитие судорог, и фатальное кровохаркание.Лечение: специфическое лечение передозировки акситиниба не разработано. При подозрении на передозировку следует приостановить терапию акситинибом и провести необходимое поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими препаратами

Артериальная гипертензияИмеются сообщения о развитии артериальной гипертензии при применении препарата Инлита. В основном данный побочный эффект отмечается в течение первого месяца терапии, преимущественно в первые четыре дня. Перед началом терапии акситинибом необходимо скорректировать артериальное давление. В дальнейшем необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет повышения артериального давления и, при необходимости, назначение стандартной гипотензивной терапии. При развитии персистирующей артериальной гипертензии, несмотря на применение гипотензивных средств, необходимо снижение дозы акситиниба. Следует прекратить терапию акситинибом при развитии тяжелой и устойчивой артериальной гипертензии, которая не поддается гипотензивной терапии и не купируется на фоне снижения дозы препарата Инлита. Также следует оценить целесообразность отмены терапии акситинибом при появлении признаков гипертонического криза. Следует учитывать, что после отмены акситиниба пациенты, получающие гипотензивные средства, должны наблюдаться на предмет артериальной гипотензии.Артериальная тромбоэмболияИмеются сообщения о развитии артериальной тромбоэмболии (в том числе, транзиторная ишемическая атака, нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзия артерии сетчатки), включая 2 случая с летальным исходом, связанные с нарушением мозгового кровообращения.Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита у пациентов с факторами риска артериальной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в предшествующие 12 месяцев.Венозная тромбоэмболияТакже имеются сообщения о развитии венозной тромбоэмболии (в том числе, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, окклюзия вен сетчатки и тромбоз вен сетчатки), включая случаи тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом.Следует соблюдать осторожность при применении препарата Инлита у пациентов с факторами риска венозной тромбоэмболии или имеющих подобные эпизоды в анамнезе. Следует также учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов, перенесших венозную тромбоэмболию в предшествующие 6 месяцев.Нарушения функции щитовидной .железыРекомендуется проводить исследование функции щитовидной железы до начала терапии акситинибом. а затем периодически — во время лечения. Коррекция гипотиреоза и гипсртмреоза должна проводиться в соответствии со стандартными принципами до достижения эутиреоидного состояния.Оценка концентрации гемоглобина или гематокритаНа фоне терапии акситинибом может наблюдаться повышение концентрации гемоглобина или гематокрита. отражающее увеличение эритроцитарной массы в организме. Этот феномен может повышать риск развития тромбоэмболии.Рекомендуется проводить мониторинг концентрации гемоглобина или гематокрита перед началом терапии акситинибом и периодически во время нее. Коррекция повышения концентрации гемоглобина или гематокрита выше верхней границы нормы производится в соответствии со стандартными принципами.КровотеченияСообщалось о случаях развития кровотечений у пациентов, получавших акситиииб (в том числе внутричерепное кровоизлияние, гематурия, кровохарканье, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и мелена), включая один случай с летальным исходом (желудочное кровотечение).Необходимо учитывать, что препарат Инлита не исследовался у пациентов с признаками метастатического поражения головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения, а также у пациентов с недавно перенесенными или имеющимися в настоящее время желудочно-кишечными кровотечениями. В связи с этим не следует применять препарат Инлита у этих групп пациентов. При развитии любых кровотечений, требующих оказания медицинской помощи, следует временно прекратить терапию акситинибом.Перфорация желудочно-кишечного тракта и образование свищейВ клинических исследованиях сообщалось о случаях развития перфорации желудочно-кишечного тракта и образования свищей, включая случаи с летальным исходом. Па фоне терапии акситинибом необходимо осуществление периодического мониторинга на предмет клинических проявлений данных состояний.Нарушения заживления ранФормальных исследований влияния акситиниба на процессы заживления ран не проводилось.Терапию акситинибом следует прекратить не менее чем за 24 часа до выполнения планового оперативного вмешательства. Решение о возобновлении терапии акситинибом в послеоперационном периоде должно основываться на результатах клинической оценки течения раневого процесса.Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)СОЗЛ представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться головной болью, судорогами, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами. При этом возможно повышение артериального давления от легкой до тяжелой степени тяжести. Диагноз СОЗЛ подтверждается магнитно-резонансной томографией. Следует прекратить применение препарата Инлита у пациентов с клиническими проявлениями СОЗЛ. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.ПротеинурияРекомендуется обследование на наличие протеинурии до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения. При развитии протеинурии средней или тяжелой степени выраженности необходимо снижение дозы или временная отмена препарата Инлита.Повышение активности «печеночных» ферментовРекомендуется исследование активности АЛТ и ACT и концентрации билирубина до начала терапии акситинибом и периодически на фоне лечения.Влияние па способность управлять автомобилем и другими сложными механизмамиИсследований влияния акситиниба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводилось. Пациенты должны быть проинформированы о возможности развития некоторых нежелательных эффектов, в частности головокружения и/или утомляемости, на фоне терапии препаратом Инлита.

Отпуск по рецепту

гранулы д/пригот. р-ра д/приема внутрь 3 г: пакеты 1 или 2 шт.Рег. №: 1459/95/99/2000/05/08/10/15/17/20 от 10.08.2020 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Гранулы для приготовления раствора для приема внутрь в виде гранулированного порошка белого цвета, с характерным запахом мандаринового ароматизатора.

Вспомогательные вещества: ароматизатор мандариновый, ароматизатор «Апельсин», сахарин, сахароза.

8 г — пакеты из алюминиевой фольги ламинированные (1) — пачки картонные.8 г — пакеты из алюминиевой фольги ламинированные (2) — пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата МОНУРАЛ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 14.01.2006 г.

Фармакологическое действие

Антибиотик широкого спектра действия. Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-глюкозамино-3-o-энолпирувил-трансферазой, в результате этого происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae; грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis).

Абсорбция составляет 60%; связывание с белками плазмы — 10%. Cmax при приеме внутрь в дозе 50 мг/кг — 32 мкг/мл; при в/в введении в дозе 20 мг/кг — 130 мкг/кг; T1/2 — 2.2 ч. Быстро проникает и хорошо распределяется в тканях. 90% выделяется почками с созданием высоких концентраций в моче.

Показания к применению

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний (вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами) нижних отделов мочевыводящих путей, в т.ч. острый бактериальный цистит, обострение хронического рецидивирующего бактериального цистита, острый бактериальный уровезикальный синдром, бактериальный неспецифический уретрит, бессимптомная массивная бактериурия (при беременности), послеоперационная инфекция мочевых путей. Профилактика инфекции мочевых путей при хирургических вмешательствах и трансуретральных диагностических обследованиях.

Режим дозирования

Для приема внутрь и в/в введения.

Схема лечения устанавливается индивидуально, с учетом стадии воспалительного процесса, реактивности организма, чувствительности микроорганизмов к фосфомицину.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — диспептические симптомы, в т.ч. тошнота, диарея; редко — боли в животе, рвота.

Аллергические реакции: редко — сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение; редко — парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — тахикардия.

Прочие: редко — усталость, апластическая анемия.

Противопоказания к применению

Тяжелая почечная недостаточность (КК<10 мл/мин), детский возраст до 12 лет (для приема внутрь), повышенная чувствительность к фосфомицину.

При беременности применение возможно только в случае, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения фосфомицина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей

У грудных детей применение фосфомицина возможно только в случаях крайней необходимости под наблюдением врача.

Особые указания

ФОСФОМЕД (МЕД-ИНТЕРПЛАСТ, ИПУП, Республика Беларусь)

ФОСФОМИЦИН-ЛФ (ЛЕКФАРМ, СООО, Республика Беларусь)

ФОСФОМИЦИН (ФАРМТЕХНОЛОГИЯ, ООО, Республика Беларусь)

В справочнике Видаль собраны более 5000 описаний лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Беларусь, включая информацию из Справочников Видаль “Лекарственные препараты в Беларуси” за 2007 – 2023 годы.

Популярная медицинская информация доступна без регистрации.

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Не так давно, в мае 2019 года, произошло знаковое событие в сфере лечения генетических заболеваний: Управление по санитарному надзору за качеством продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Zolgensma («Золгенсма», или онасемноген абепарвовек). Это лекарственное средство предназначено для генотерапевтического лечения спинально-мышечной атрофии (СМА). Сегодня «Золгенсма» является самым дорогим лекарственным препаратом в мире.

Что такое СМА?

Для того чтобы болезнь проявилась, носителем рецессивной мутации в гене SMN1 должны быть оба родителя. Примерно каждый 40-й житель Земли является таким носителем.

Терапия спинально-мышечной атрофии до появления «Золгенсмы»

До недавнего времени методы лечения СМА сводились к поддерживающей терапии. Больным рекомендовали специальное питание, витамины, умеренные физические нагрузки, при необходимости — хирургическое вмешательство, искусственная вентиляция легких. К сожалению, до сих пор значительная часть СМА-пациентов получает лишь такое лечение.

Рисунок 1. «Спинраза» — первый препарат, одобренный для лечения СМА

Стоимость препарата составляет несколько сот тысяч долларов в год, поэтому его закупка осуществляется не за счет пациента. Одна за другой страны разных континентов одобрили препарат и стали применять для спасения жизней своих сограждан. В некоторых государствах этот процесс сильно затянулся из-за бюрократических проволочек и нехватки финансирования.

В августе «Спинраза» была включена в Государственный реестр лекарственных средств РФ. Однако охват больных все еще слишком мал. В Российской Федерации зарегистрировано около 800 СМА-пациентов, и далеко не все они получают инъекции «Спинразы».

Отличия «Золгенсмы» от «Спинразы»

Рисунок 2. Логотип препарата «Золгенсма»

Чем же «Золгенсма» принципиально отличается от препарата «Спинраза»? Самое важное различие заключается в механизме действия: «Спинраза» исправляет дефект сплайсинга матричной РНК гена SMN2, но она никак не затрагивает ген SMN1, мутации в котором и являются основной причиной развития спинально-мышечной атрофии.

Происходит это следующим образом: препарат содержит функционально полноценный ген SMN1, который находится внутри вектора. Задача вектора — быстро доставить его в мотонейроны тела (рис. 3).

Рисунок 3. Условное изображение вектора, входящего в состав «Золгенсмы»

Для создания вектора использовали аденоассоциированный вирус (adeno-associative virus 9, или AAV9). Это представитель семейства парвовирусов, который способен инфицировать клетки человека и других приматов, но при этом не является патогенным. Все это делает AAV9 отличным генетическим вектором. Собственный генетический материал вируса удалили и вместо него поместили функционально полноценный ген SMN1 (рис. 4).

Рисунок 4. Условная схема механизма создания вектора

После того, как ген прибывает в нужную локацию, вектор разрушается и выводится из организма.

СМА-пациенту необходима всего одна инфузия препарата «Золгенсма» в течение жизни, в то время как лечение «Спинразой» требует нескольких доз в год. Отсюда и стоимость «Золгенсмы»: 2 125 000 долл. США. Такая ценовая политика компании-производителя делает данный препарат самым дорогим лекарственным средством на сегодняшний день. Для сравнения, стоимость все той же «Спинразы» составляет 125 тыс. долларов за одну дозу. При этом в первый год лечения нужно шесть инфузий, в последующие периоды — три инфузии ежегодно.

Важно также отметить, что «Золгенсма» вводится внутривенно. «Спинраза» же должна попасть в спинномозговую жидкость пациента, что создает ряд дополнительных проблем и рисков.

Побочные эффекты «Золгенсмы»

Кроме высокой стоимости, у «Золгенсмы» есть и другие серьезные недостатки. Возможными побочными эффектами препарата являются:

Не рекомендуется использование «Золгенсмы» у недоношенных детей до достижения ими полного гестационного возраста.

По данным компании-производителя на момент регистрации «Золгенсма» в рамках клинических исследований была применена для терапии 44 детей в возрасте от 0,3 до 7,9 месяцев с массой тела от 3 до 8,4 кг. Такая небольшая выборка объясняется тем, что СМА является редким заболеванием, поэтому набрать большое количество пациентов за короткий период времени — не такая уж и простая задача.

С другой стороны, небольшая выборка означает, что количество побочных эффектов препарата может быть значительно выше, чем известно на данный момент. Так, производитель уведомляет, что один из СМА-пациентов, который участвовал в клинических исследованиях за пределами США, через 12 дней после инфузии препарата начал страдать от дыхательной недостаточности. Также у него были зафиксированы лейкоэнцефалопатия, приступы гипотензии и судорог примерно через месяц после начала лечения. Через 52 дня наступил летальный исход. Но пока сложно сказать, является ли подобное развитие событий реакцией на введение препарата или же эти симптомы появились бы у СМА-пациента и без использования «Золгенсмы».

Важно также отметить, что долгосрочное влияние препарата на организм человека пока неизвестно. Прежде всего, не ясно, будет ли экспрессия гена SMN1 в организме пациента поддерживаться постоянно или постепенно сойдет на нет. Чтобы ответить на этот вопрос, «Новартис» обязана постоянно собирать данные долговременного наблюдения. В разрезе стоимости это является ключевым риском для плательщиков. Компания-производитель пытается снизить эти риски, предлагая рассрочку на пять лет пациентам, с правом приостановить выплаты, если препарат не будет проявлять своего терапевтического действия. Однако если экспрессия гена прекратится после истечения пятилетнего срока, то никакой финансовой компенсации за это не предусмотрено.

Не проводились исследования на животных по оценке онкогенного и мутагенного действий препарата, хотя есть данные о подобных исследованиях для вектора AAV9. Фактически, «Золгенсма» может оказаться как настоящей панацеей для людей, больных СМА, так и генетической бомбой замедленного действия, эффект которой будет заметен только через годы или десятилетия.

Следующий шаг

Компания-производитель «Золгенсмы» планирует в будущем применять препарат для пациентов разных возрастов со СМА II и III типов. Также «Новартис» работает над регистрацией препарата за пределами США.

Рисунок 5. Рисдиплам — препарат для лечения спинально-мышечной атрофии, который находится на стадии клинических испытаний на людях

Но «Спинраза» и «Золгенсма», возможно, недолго будут единственными препаратами для лечения спинально-мышечной атрофии. Компания «Рош» (Roche) уже достаточно давно ведет клинические испытания своего лекарственного средства (рисдиплама) и, по всей видимости, в ближайшие пару лет данный препарат также выйдет на фармацевтический рынок (рис. 5).

Сегодня «Золгенсма» является одним из немногих одобренных генотерапевтических препаратов, и единственный — для лечения СМА. Данная технология является чрезвычайно перспективной и теоретически может подарить шанс СМА-пациентам на продолжительную жизнь высокого качества. Однако возможные побочные эффекты и высокая стоимость препарата пока не позволяют делать поспешных радужных выводов.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии акситинибом, являлись диарея, повышение АД, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, снижение массы тела, рвота, астения и запор.

Частота развития нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто — ≥10%; часто — ≥1 и <10%; нечасто — ≥0,1 и <1%; редко — ≥0,01 и <0,1%; очень редко — <0,01%; частота неизвестна — невозможно определить на основании имеющихся данных.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — артериальная гипертензия, кровотечение (в т.ч. носовое кровотечение, гематурия, кровохарканье, ректальное кровотечение, кровоизлияние в головной мозг, желудочное кровотечение и кровотечение в нижнем отделе ЖКТ); часто — венозные эмболические и тромботические явления (в т.ч. легочная эмболия, окклюзия/тромбоз вены сетчатки и тромбоз глубоких вен), артериальные эмболические и тромботические явления (в т.ч. транзиторная ишемическая атака и острое нарушение мозгового кровообращения), явления сердечной недостаточности (в т.ч. сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность, дисфункция левого желудочка, сниженная фракция выброса и правожелудочковая недостаточность), в некоторых случаях — с летальным исходом; нечасто — гипертонический криз.

Со стороны эндокринной системы: очень часто — гипотиреоз; часто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения: нечасто — окклюзия или тромбоз центральной вены сетчатки.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в области живота, стоматит, запор, диспепсия; часто — геморрой, боль в верхней части живота, перфорация ЖКТ, свищи, метеоризм, глоссодиния.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипокальциемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия; часто — головокружение; нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), инсульт.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боль в конечностях; часто — миалгия.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, полицитемия, тромбоцитопения; нечасто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ, кашель, дисфония; часто — кровохарканье, боль в ротоглотке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кожная сыпь, сухость кожи; часто — эритема, кожный зуд, алопеция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, липазы, амилазы; гипогликемия, гипергликемия, снижение концентрации бикарбонатов, гипернатриемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, гипофосфатемия, снижение концентрации тромбоцитов, белых кровяных телец, лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина, повышение концентрации тиреотропного гормона.

Фармакодинамика

Антибактериальным компонентом сульбактама/цефоперазона является цефоперазон — цефалоспорин третьего поколения, который действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки. Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). Однако было отмечено, что он является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому сульбактам/цефоперазон часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульбактам/цефоперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.).

Грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).

Грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в мкг/мл выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17–63, а для резистентных — более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов ≥ 21 мм, с промежуточной чувствительностью — от 16 до 20 мм, а для резистентных ≤ 15 мм.

Для определения МПК может использоваться метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах.

Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (АТСС 43498) диаметр зоны составляет 26–32; для Pseudomonas aeruginosa (АТСС 27853) — 22–28; для Escherichia coli (АТСС 25922) — 27–33; для Staphylococcus aureus (АТСС 25923) — 23–30.

Сульмаграф показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

Сульбактам/цефоперазон противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефалоспорины.

С осторожностью

Нарушения функции почек и печени тяжелой степени тяжести.

Новорожденные, в том числе недоношенные дети.

Надлежащие клинические исследования применения сульбактама/цефоперазона у беременных женщин не проводились.

Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. При беременности и в период грудного вскармливания препарат применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Информация об острой токсичности цефоперазона и сульбактама у человека ограничена. При передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Растворы препарата Сульмаграф и аминогликозидов не следует смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия препаратом Сульмаграф и аминогликозидом, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением препаратов Сульмаграф и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

При приеме этанола во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся «приливами», потливостью, головной болью и тахикардией. У пациентов, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложноположительная реакция на глюкозу в моче.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к летальному исходу, на фоне терапии бета-лактамными антибиотиками, включая цефалоспорины, в том числе цефоперазоном/сульбактамом. Возможны тяжелые токсикодермальные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, анафилактический шок, в некоторых случаях с летальным исходом. В случае развития тяжелых кожных реакций следует прекратить прием цефоперазона/сульбактама и начать соответствующее лечение.

Риск реакций гиперчувствительности, в том числе приводящих к смерти, выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности ко многим аллергенам. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина, глюкокортикостероидов, обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

Пациентов следует предупреждать о возможности проявления дисульфирамоподобных эффектов при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения препаратом Сульмаграф.

Изменения дозы могут потребоваться в случаях тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваний печени, а также нарушения функции почек, сочетающегося с любым из указанных состояний.

У пациентов с нарушением функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если суточная доза цефоперазона не превышает 2 г, нет необходимости контролировать его сывороточную концентрацию.

Серьезные случаи кровотечений, включая летальный исход, наблюдались у пациентов, получающих терапию цефоперазоном/сульбактамом. При лечении цефоперазоном развивался дефицит витамина К, приводящий к коагулопатии. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, с синдромом мальабсорбции (например, при муковисцидозе) и длительно находящихся на внутривенном искусственном питании. В таких случаях, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К. Необходимо прекратить прием цефоперазона/сульбактама при возникновении непрекращающихся кровотечений, когда для их проявления нет альтернативных причин.

При длительном лечении препаратом Сульмаграф, как и другими антибиотиками, может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Пациентов необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При длительной терапии рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и маленьких детей.

О случаях диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось в связи с использованием практически всех антибактериальных препаратов, включая сульбактам/цефоперазон. Тяжесть диареи может варьировать от легких форм до тяжелых. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что приводит к избыточному росту Clostridium difficile.

Clostridium difficile вырабатывает токсины А и В, которые приводят к развитию диареи, связанной с Clostridium difficile. Избыточное количество токсинов, вырабатываемое штаммами Clostridium difficile, может вызвать повышение летальности среди пациентов, так как такие инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии, а также может потребоваться колонэктомия. Применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника, противопоказано.

Возможность развития диареи, связанной с Clostridium difficile, должна рассматриваться у всех пациентов с диареей, последовавшей за использованием антибиотиков. Тщательное медицинское наблюдение в течение 2 месяцев необходимо пациентам, перенесшим диарею, связанную с Clostridium difficile после введения антибактериальных препаратов.

Применение у новорожденных

Сульбактам/цефоперазон эффективен у маленьких детей. Применение этого препарата не изучали достаточно широко у новорожденных, в том числе недоношенных детей. Таким образом, до начала терапии препаратом Сульмаграф у недоношенных детей и новорожденных, следует оценить степень пользы для пациента и риск развития серьезных побочных реакций.

Цефоперазон не вытесняет билирубин из белковых соединений в плазме крови.