Цетротид может назначаться только специалистом-гинекологом. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Цетротид следует внимательно ознакомиться с данными рекомендациями. После первой инъекции пациентка 30 мин должна находиться под наблюдением врача, чтобы удостовериться в отсутствии аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. Все инструменты и препараты для купирования такой реакции должны быть в наличии.
Цетротид 0,25 мг. Содержимое 1 фл. (0,25 мг цетрореликса) следует вводить 1 раз в день через каждые 24 ч утром или вечером.
Введение препарата утром: лечение Цетротидом следует начинать на 5-й или 6-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–120 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы ХГ.
Введение препарата вечером: лечение Цетротидом следует начинать на 5-й день стимуляции яичников (приблизительно через 96–108 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ.
Цетротид 3 мг. Содержимое 1 флакона (3 мг цетрореликса) следует вводить на 7-й день стимуляции яичников (приблизительно через 132–144 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи.
После однократного введения 3 мг цетрореликса действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней. Если на 5-й день после введения Цетротида 3 мг размеры фолликулов не позволяют назначить индукцию овуляции, следует дополнительно ввести 0,25 мг цетрореликса (Цетротид 0,25 мг) 1 раз в сутки, начиная через 96 ч после введения препарата Цетротид 3 мг и включая день введения овуляторной дозы ХГ.
Рекомендации по самостоятельному введению препарата Цетротид 0,25 мг и 3 мг (информация для пациента)
Первая инъекция должна быть сделана врачом-специалистом. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут свидетельствовать о возникновении аллергической реакции, последствиях такой реакции и необходимости ее лечения, пациентка может самостоятельно вводить Цетротид.
Цетротид вводят п/к в нижнюю часть передней брюшной стенки, желательно в область вокруг пупка. Во избежание появления местного раздражения при повторном введении препарата, место инъекции следует ежедневно менять.
Цетротид следует разводить только в прилагаемом растворителе. Во время растворения флакон следует осторожно покачивать. Во избежание образования пузырьков, не следует применять энергичное встряхивание для ускорения растворения.
Нельзя использовать раствор, если он непрозрачен или содержит нерастворенные частицы.
Из флакона следует набирать в шприц все его содержимое. Это позволит ввести дозу цетрореликса не менее 0,23 мг при использовании препарата Цетротид 0,25 мг и не менее 2,82 мг при использовании препарата Цетротид 3 мг. Раствор следует вводить сразу после его приготовления.
При самостоятельном введении Цетротида необходимо выполнить следующие действия:
1. Вымыть руки. Очень важно, чтобы руки и все необходимые для инъекции приспособления были чистыми.
2. На чистой поверхности разложить все, что необходимо для инъекции (один флакон, один шприц с растворителем, одна игла с желтой маркировкой, одна игла с серой маркировкой и два пропитанных спиртом тампона).
3. Открыть отщелкивающуюся крышку на флаконе. Протереть одним тампоном со спиртом алюминиевое кольцо и резиновую пробку.
4. Взять иглу с желтой маркировкой и удалить с нее обертку. Достать из упаковки шприц с растворителем. Надеть иглу на шприц с растворителем и снять с нее защитный колпачок.
5. Ввести иглу в центральную часть резиновой пробки флакона. Ввести раствор из шприца во флакон, медленно нажимая на поршень.
6. Не вынимая иглу из флакона, осторожно покачивать флакон до полного растворения порошка. Избегать энергичного встряхивания, чтобы во время растворения не образовались пузырьки.
7. Набрать все содержимое флакона в шприц. Если во флаконе остался раствор, перевернуть флакон и выдвинуть иглу так, чтобы ее отверстие находилось сразу под пробкой. Если смотреть со стороны на внутреннюю часть пробки, то можно контролировать движение иглы и жидкости. Очень важно набрать в шприц все содержимое флакона.
8. Снять со шприца иглу и положить шприц. Взять иглу с серой маркировкой и удалить с нее обертку. Надеть иглу на шприц и снять с нее защитный колпачок.
9. Перевернуть шприц иглой вверх и надавливать на поршень до тех пор, пока из шприца не выйдут все пузырьки воздуха. Не прикасаться к игле и не допускать ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.
10. Выбрать место введения препарата в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Взять второй тампон, пропитанный спиртом, и протереть кожу в месте предполагаемого введения. Держать шприц в одной руке. Второй рукой осторожно сжать кожу, окружающую место введения, и крепко зафиксировать ее между пальцами.
11. Взять шприц так, как обычно держат карандаш, и под углом 45° полностью ввести иглу в кожу.
12. После полного введения иглы перестать сжимать кожу.
13. Осторожно оттянуть поршень шприца назад. Если в шприце появится кровь, поступать так, как сказано в п. 14. При отсутствии крови медленно ввести раствор, нажимая на поршень. После введения всего раствора следует медленно вынуть иглу и осторожно нажать тампоном, пропитанным спиртом, на кожу в месте введения. Вынимать иглу из кожи следует под тем же углом, под которым она вводилась.
14. Если в шприце появилась кровь, следует вынуть иглу из кожи и слегка прижать ее тампоном в месте введения иглы. Для повторной инъекции этот раствор применять нельзя, вылить содержимое шприца в раковину. Начать все сначала, с п. 1.
15. Шприц и иглы можно использовать только один раз. Сразу после использования выбросить их (во избежание травмирования надев на иглы защитные колпачки).
Показания к применению
Предотвращение преждевременной овуляции в период лечения, направленного на контролируемую овариальную стимуляцию с последующим забором яйцеклетки, и проведение вспомогательных репродуктивных мероприятий.
антигонадотропноеГнРГ стимулирует синтез и секрецию лютеинизирующего ифолликулостимулирующего гормонов клетками-гонадотрофами аденогипофиза. Благодаря положительнойэстрадиоловой (E2) обратной связи в середине цикла высвобождение ГнРГ усиливается, приводяк подъему уровня ЛГ, который инициирует ряд процессов, включая овуляцию в доминантном фолликуле,возобновление мейоза в ооцитах, последующее повышение уровня прогестерона и лютеинизацию.Цетрореликса ацетат конкурирует с естественным ГнРГ за связывание смембранными рецепторами клеток гипофиза, контролируя таким образом высвобождение ЛГ и ФСГдозозависимым образом. При введении дозы 3 мг подавление секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч,при введении 0,25 мг — через 2 ч, супрессия ЛГ поддерживается постоянной терапией.Продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы: после однократного введения 3 мгдействие продолжается в течение не менее 4 дней, для поддерживающего эффекта необходимо введение по0,25 мг каждые 24 ч. Цетрореликса ацетат оказывает более выраженный супрессивный эффект на ЛГ, чемна ФСГ. Начального высвобождения эндогенных гонадотропинов не происходит, что согласуется сантагонистическим эффектом.Действие цетрореликса ацетата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо послепрекращения лечения. Уровень ФСГ не изменяется при использовании цетрореликса в диапазоне доз,применяемых для контролируемой стимуляции яичников.Во время гормонального лечения с целью стимуляции яичников преждевременнаяовуляция может привести к появлению яйцеклеток, не пригодных для оплодотворения. Цетрореликсдозозависимо задерживает подъем уровня ЛГ и, следовательно, нежелательную преждевременнуюовуляцию.ФармакокинетикаБыстро всасывается после п/к введения, Cmax в плазме достигаетсяпримерно в течение 1–2 ч после введения. Абсолютная биодоступность при п/к введении здоровымженщинам — 85%, связывание с белками плазмы (in vitro) — 86%.Фармакокинетические параметры у здоровых женщин после п/к введения 3 мгоднократно, 0,25 мг однократно и 0,25 мг многократно (в течение 14 дней) соответственно: Сmax — 28,5 (22,5–36,2). 4,97 (4,17–5,92) и 6,42 (5,18–7,96) нг/мл. Тmax — 1,5 (0,5–2) ч. 1,0 (0,5–1,5) ч и 1,0 (0,5–2) ч. Т1/2 — 62,8 (38,2–108) ч. 5,0 (2,4–48,8) ч и 20,6 (4,1–179,3) ч. AUC — 536 (451–636) нг·.ч/мл. 31,4 (23,4–42,0) нг·.ч/мл и 44,5 (36,7–54,2) нг·ч/мл. Приоднократном введении 3 мг объем распределения — 1,16 л/кг, общий плазменный клиренс — 1,28 мл/мин·.кг. В день забора ооцита у пациенток, получавших терапию, направленную наконтролируемую стимуляцию яичников, концентрация цетрореликса была примерно одинаковой вфолликулярной жидкости и плазме. При последующем п/к введении 0,25 и 3 мг плазменная концентрацияцетрореликса была ниже или на уровне нижней границы на день забора ооцита и переноса эмбриона.Расщепляется пептидазами, основной метаболит — (1–4)-пептид.После п/к введения 10 мг мужчинам и женщинам цетрореликс и незначительное количество пептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи через 24 ч. В исследованиях invitro цетрореликс был устойчив в I и II фазах метаболизма.После п/к введения 10 мг цетрореликса мужчинам и женщинам тольконеизмененный цетрореликс обнаруживается в моче. Через 24 ч цетрореликс и незначительное количествопептидов (1–9), (1–7), (1–6) и (1–4) обнаруживаются в желчи. 2–4 % дозывыводятся с мочой в неизмененном виде, 5–10% выводятся с желчью в виде цетрореликса и четырехего метаболитов. Только 7–14% общей дозы обнаруживается как неизмененный цетрореликс и егометаболиты в моче и желчи в пределах 24 ч. Оставшаяся часть дозы не могла быть выделена, т.к. моча ижелчь не собирались более 24 ч.Фармакокинетические исследования у больных с нарушениями функции печени ипочек, у детей и пациентов пожилого возраста не проводились. Фармакокинетические различия у различныхрас не определялись. Фармакокинетические различия между здоровыми пациентками и пациентками,получавшими терапию, направленную на контролируемую стимуляцию яичников, не обнаружены.Клинические исследованияВ 5 клинических исследованиях лечения цетрореликса ацетатом (2 исследования вФазе 2 клинических испытаний и три — в Фазе 3 клинических испытаний) участвовали732 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 32 года). 95,5% исследуемых составлялибелокожие. 4,5% — афроамериканцы, арабы, азиаты и др. Из исследований были исключеныпациентки с синдромом поликистозных яичников, истощенной функцией яичников или нефункционирующимияичниками, больные с III–IV стадиями эндометриоза.В этих исследованиях изучались два режима дозирования: однократный имногократный. В исследованиях Фазы 2 клинических испытаний однократная доза 3 мг былаустановлена как минимально эффективная для торможения преждевременного повышения ЛГ в течение неменее 4 дней. В режиме многократного применения минимально эффективной считалась доза 0,25 мг.Степень и продолжительность подавления ЛГ были дозозависимы.В двух исследованиях Фазы 3 клинических испытаний сравниваласьэффективность однократного введения 3 мг и многократного введения 0,25 мг, в третьем исследованииизучали цетрореликс только в режиме многократного введения 0,25 мг. Со 2–3-го дня нормальногоменструального цикла для стимуляции яичников вводили рекомбинантный ФСГ или человеческийменопаузальный гонадотропин. Доза гонадотропинов подбиралась индивидуально. В исследованииоднократного режима дозирования цетрореликса ацетат 3 мг назначался в день контролируемой стимуляциияичников, когда был достигнут адекватный уровень эстрадиола (400 пг/мл), обычно на 7 день (впределах 5–12 дней). Если человеческий хорионический гонадотропин не вводили в течение 4 днейпосле однократного применения 3 мг цетрореликса ацетата, то спустя 96 ч препарат назначали в дозе 0,25мг ежедневно до дня назначения человеческого хорионического гонадотропина включительно.Результаты исследованияКроме случаев экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и внутриклеточнойинъекции сперматозоида, наблюдался один случай беременности после внутриматочного искусственногооплодотворения.В пяти клинических исследованиях Фазы 2 и Фазы 3 клинических испытаний у 184женщин из 732 была зарегистрирована беременность, включая 21 случай беременности после переносазамороженных-размороженных эмбрионов.В режиме однократного применения 3 мг цетрореликса 9 пациенток получалидополнительную дозу 0,25 мг и 2 другие пациентки получали 2 дополнительные дозы по 0,25 мг. В обоихисследованиях среднее количество дней приема цетрореликса ацетата при многократном режимедозирования в среднем составляло 5 дней (в пределах 1–15 дней). Случаев лекарственнойнепереносимости в виде аллергических реакций не наблюдалось.Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильностьДлительные исследования канцерогенности цетрореликса ацетата на животных непроводились. Цетрореликса ацетат не проявлял генотоксичности in vitro (тест Эймса, HPRT-тест сгипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазой на генные мутации на клетках млекопитающих, тест нахромосомные аберрации) и in vivo (тест на хромосомные аберрации, микроядерный тест на мышах).Вызывал полиплоидию в культуре клеток (фибробласты легкого китайского хомячка), но не в тесте V-79 и нев культурированных периферических человеческих лимфоцитах и in vitro в микроядерном тесте вклеточной культуре фибробластов легкого китайского хомячка. Введение самкам крыс цетрореликсаацетата в дозе 0,46 мг/кг в течении 4 нед приводило к абсолютному бесплодию, которое сохранялось втечении 8 нед после отмены препарата.Лабораторные тестыУ 1–2% пациенток, получавших цетрореликс во время лечения, направленногона контролируемую стимуляцию яичников, отмечалось трехкратное повышение уровня ферментов (АЛТ, АСТ,гамма-глутамилтрансфераза, ЩФ). Клиническая значимость этих данных не определялась. Во время стимуляции яичников человеческим менопаузальным гонадотропиномцетрореликса ацетат не оказывал значимых эффектов на гормональный уровень (кроме подавленияповышения уровня ЛГ).
Данных по передозировке цетрореликса ацетата 0,25 и 3 мг у людей нет. Однократные дозы до 120 мг хорошо переносились пациентами, получавшими лечение по показаниям, не относящимся к бесплодию.
Гиперчувствительность к цетрореликса ацетату, экзогенным пептидным гормонам, ГнРГ, аналогам ГнРГ, беременность (предполагаемая или подтвержденная), период лактации, период постменопаузы, почечная и/или печеночная недостаточность.
Применение при беременности и кормлении грудью
Цетрореликса ацетат, вводимый крысам в первые семь дней беременности в дозах до 38 мкг/кг (примерно разовая рекомендуемая терапевтическая доза для человека, рассчитанная на площадь поверхности тела), не оказывал влияния на развитие имплантированного оплодотворенного яйца. Однако доза 139 мкг/кг (примерно четырехкратная человеческая доза) приводила к резорбции плодного яйца и постимплантационным потерям в 100% случаев.При введении цетрореликса ацетата с 6-го дня беременности и, приблизительно, до срока родоразрешения крысам в дозе 4,6 мкг/кг (0,2-кратная человеческая доза) и крольчихам в дозе 6,8 мкг/кг (0,4-кратная человеческая доза) наблюдалась очень ранняя резорбция плодного яйца и полные выкидыши (тотальные постимплантационные потери). Резорбция плодов у животных — логическое следствие изменений гормонального уровня, связанное с антигонадотропными свойствами цетрореликса ацетата, следовательно, также возможна потеря плода и у людей. У животных, у которых поддерживалась беременность, увеличения числа случаев фетальных аномалий не наблюдалось.Противопоказано при подтвержденной или предполагаемой беременности (перед началом лечения беременность должна быть исключена).Категория действия на плод по FDA — X.Неизвестно, проникает ли цетрореликса ацетат в грудное молоко. Поскольку многие лекарства экскретируются в грудное молоко человека, а эффекты цетрореликса ацетата на лактацию и/или детей, находящихся на вскармливании грудным молоком, не изучались, назначать его кормящим женщинам не следует.
Аналог ГнРГ. Цетрореликс связывается с рецепторами мембран клеток гипофиза и конкурентно тормозит связывание эндогенного ГнРГ этими рецепторами. Цетрореликс дозозависимо тормозит секрецию гипофизом гонадотропинов — ЛГ и ФСГ. В условиях отсутствия предварительной стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза наступает фактически сразу после введения препарата, продолжительность действия цетрореликса зависит от вводимой дозы. У женщин цетрореликс вызывает задержку подъема уровня ЛГ и, следовательно, овуляции.
После однократного введения цетрореликса в дозе 3 мг действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней (на 4-й день после введения секреторная функция угнетена на 70%). Регулярное введение по 250 мкг каждые 24 ч поддерживает эффект препарата.
Действие цетрореликса полностью обратимо после прекращения лечения.
Всасывание и распределение
После п/к инъекции цетрореликс быстро всасывается, биодоступность — 85%. Фармакокинетические параметры после однократного п/к введения в дозе 250 мкг и многократного введения (в течение 14 дней) соответственно: Cmax — 4.17-5.92 нг/мл и 5.18-7.96 нг/мл; Tmax — 0.5-1.5 ч и 0.5-2 ч; AUC — 23.4-42 нг×ч/мл и 36.7-54.2 нг×ч/мл.
При п/к введении цетрореликса в однократных дозах (от 250 мкг до 3 мг), также как и при ежедневном введении в течение 14 дней, отмечается линейная кинетика препарата.
Vd равен 11.1 л/кг.
После однократного п/к введения в дозе 250 мкг и многократного введения (в течение 14 дней) T1/2 составляет 2.4-48.8 ч и 4.1-179.3 ч соответственно. Выводится почками. Общий плазменный и почечный клиренс составляют соответственно 1.2 мл/мин × кг и 0.1 мл/мин × кг. Конечный T1/2 после в/в и п/к введения составляет в среднем около 12 ч и 30 ч соответственно.
предотвращение преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции овуляции для получения яйцеклеток и проведения вспомогательных репродуктивных технологий.
С осторожностью следует применять препарат при наличии признаков и симптомов активного аллергического процесса или предрасположенности к аллергии в анамнезе.
Цетротид противопоказан к применению при беременности и в период кормления грудью.
Лечение Цетротидом может проводить только гинеколог с клиническим опытом применения данного препарата.
После первой инъекции необходим клинический контроль в течение 30 мин для выявления симптомов возможной аллергической или псевдоаллергической реакции на введение препарата. При этом необходимо обеспечить условия и средства для купирования таких реакций.
Цетротид в дозе 250 мкг (1 флакон) следует вводить 1 раз/сут через каждые 24 ч утром или вечером.
Введение препарата утром: лечение Цетротидом следует начинать на 5 или 6 день стимуляции яичников (приблизительно через 96-120 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая день введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ).
Введение препарата вечером: лечение Цетротидом следует начинать на 5 день стимуляции яичников (приблизительно через 96-108 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи, и продолжать в течение всего периода стимуляции гонадотропином, включая вечер, предшествующий дню введения овуляторной дозы ХГ.
Цетротид в дозе 3 мг (1 флакон) следует вводить на 7-й день стимуляции яичников (приблизительно через 132-144 ч после начала стимуляции) препаратом гонадотропина, рекомбинантным или выделенным из мочи.
После однократного введения Цетротида в дозе 3 мг действие препарата продолжается в течение не менее 4 дней. Если на 5 день после введения Цетротида в дозе 3 мг размеры фолликулов не позволяют назначить индукцию овуляции, следует дополнительно вводить Цетротид в дозе 250 мкг (1 флакон) 1 раз/сут, начиная через 96 ч после введения Цетротида в дозе 3 мг и включая день введения овуляторной дозы ХГ.
Правила приготовления инъекционных растворов и введения препарата
Первую инъекцию должен сделать врач-специалист. После получения соответствующих инструкций врача о симптомах, которые могут свидетельствовать о возникновении аллергической реакции, о последствиях такой реакции и о необходимости ее лечения, пациентка может самостоятельно вводить Цетротид.
Цетротид следует вводить п/к в нижнюю часть передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Во избежание появления местного раздражения при повторном введении препарата место инъекции следует ежедневно менять.
Цетротид следует растворять только с помощью прилагаемого растворителя. Во время растворения флакон необходимо осторожно покачивать. Во избежание образования пузырьков, не следует применять энергичное встряхивание для ускорения растворения.
Из флакона следует набирать в шприц все его содержимое. Это позволит ввести дозу цетрореликса не менее 230 мкг при использовании препарата Цетротид 250 мкг и не менее 2.82 мг при использовании препарата Цетротид 3 мг.
При самостоятельном введении Цетротида необходимо выполнить следующие рекомендации:
1. Вымыть руки. Очень важно, чтобы руки и все необходимые для введения приспособления были чистыми.
2. На чистой поверхности расположить, что необходимо для инъекции (1 флакон, 1 шприц с растворителем, 1 игла с желтой маркировкой, 1 игла с серой маркировкой и 2 пропитанных спиртом тампона).
4. Удалить обертку с иглы с желтой маркировкой. Достать из упаковки шприц с растворителем. Наденьте иглу на шприц с растворителем и снять с нее защитный колпачок.
6. Не вынимая иглу из флакона, следует осторожно покачивать флакон до полного растворения порошка. Избегать энергичного встряхивания, чтобы во время растворения не образовались пузырьки.
7. Набрать все содержимое флакона в шприц. Если во флаконе остался раствор, то следует перевернуть флакон и выдвинуть иглу так, чтобы ее отверстие находилось сразу под пробкой. Если смотреть со стороны на внутреннюю часть пробки, то можно контролировать движение иглы и жидкости. Очень важно набрать в шприц все содержимое флакона.
8. Снять со шприца иглу и положить шприц. Удалить обертку с иглы с серой маркировкой. Надеть эту иглу на шприц и снять с нее защитный колпачок.
9. Перевернуть шприц иглой вверх и надавливать на поршень до тех пор, пока из шприца не выйдут все пузырьки воздуха. Не следует прикасаться к игле и не допускать ее соприкосновения с какой-либо поверхностью.
10. Место введения препарата — в нижней части передней брюшной стенки, желательно в области вокруг пупка. Взять второй тампон, пропитанный спиртом, и протереть кожу в месте предполагаемого введения. В одной руке следует держать шприц, второй рукой осторожно сжать кожу, окружающую место введения, и крепко зафиксировать ее между пальцами.
12. После полного введения иглы следует отпустить кожу.
13. Осторожно оттянуть поршень шприца назад. Если в шприце появится кровь, то следует действовать в соответствии с п.14. При отсутствии крови медленно ввести раствор, нажимая на поршень. После введения всего раствора следует медленно вынуть иглу и осторожно нажать тампоном, пропитанным спиртом, на кожу в месте введения. Вынимать иглу из кожи следует под тем же углом, под которым она вводилась.
14. Если в шприце появилась кровь, следует вынуть иглу из кожи и слегка прижать место введения тампоном. Для повторной инъекции этот раствор применять нельзя, поэтому содержимое шприца следует вылить. Затем начать процедуру сначала с п. 1.
15. Шприц и иглы можно использовать только один раз. Сразу после использования их следует выбросить (во избежание травмирования следует надеть на иглы защитные колпачки).
Наиболее часто отмечались реакции в месте введения, такие как покраснение, зуд и припухлость, как правило, слабо выраженные и проходящие. В клинических исследованиях данные явления отмечались с частотой 9.4% после многократных инъекций Цетротида в дозе 250 мкг.
При процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами относительно часто отмечался синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) от слабой до умеренной степени выраженности (I-II степени по классификации ВОЗ). На его появление могут указывать такие симптомы, как ощущение напряжения и боль в животе, тошнота, рвота, диарея, увеличение массы тела, увеличение яичников. С другой стороны, тяжелый СГЯ (III степени по классификации ВОЗ) отмечался нечасто (к перечисленным симптомам СГЯ могут добавляться одышка, асцит, гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости, олигурия, острый респираторный дистресс-синдром и тромбоэмболические нарушения).
Реакции гиперчувствительности, включая псевдоаллергические/анафилактоидные реакции (схожие по симптомам с аллергическими, но без выработки антител, и, как правило, проявляющиеся в той или иной степени в виде покраснения кожи, чувства жара, крапивницы, головной боли, затруднения дыхания) отмечались нечасто.
Ниже представлены данные обо всех нежелательных реакциях, наблюдавшихся при применении Цетротида, в соответствии с общепринятой системно-органной классификацией, которые в зависимости от частоты возникновения подразделяются на очень частые (≥1/10 случаев применения), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редкие (<1/10 000).
Со стороны иммунной системы: нечасто — системная аллергическая или псевдоаллергическая реакция, включая жизнеугрожающую анафилаксию.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота.
Со стороны половых органов: часто — легкий или умеренный СГЯ (I-II степени по классификации ВОЗ); нечасто — тяжелый СГЯ (III степени по классификации ВОЗ).
Местные реакции: часто — реакции в месте введения (покраснение, припухлость, зуд), как правило, преходящие и слабо выраженные.
Передозировка препарата Цетротид может привести к увеличению длительности его действия, однако это не сопровождается симптомами острой токсичности.
В случае передозировки никаких специальных мер не требуется.
В исследованиях in vitro была продемонстрирована малая вероятность лекарственного взаимодействия при сочетании введения препарата Цетротид с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450, или подвергающихся реакциям конъюгации.
Несмотря на то, что отсутствуют подтверждения о взаимодействии с другими широко применяемыми препаратами, в частности, с гонадотропинами и препаратами, потенциально индуцирующими выброс гистамина у пациентов с предрасположенностью к аллергии, нельзя полностью исключить вероятность лекарственного взаимодействия при одновременном их применении с Цетротидом. Следует предупредить пациентку о необходимости информировать врача о любых препаратах, которые она принимает или предполагает принимать на фоне терапии Цетротидом.
Цетротид в дозе 250 мкг лучше всего вводить регулярно через каждые 24 ч. При пропуске очередного введения препарата можно сделать инъекцию в любое другое время в течение этих же суток.
Цетротид не рекомендуется назначать женщинам, склонным к тяжелым аллергическим реакциям, поэтому перед применением препарата следует тщательно собрать анамнез для уточнения всех имеющихся проявлений аллергии.
Во время или после проведения стимуляции овуляции может возникнуть СГЯ, в этом случае проводят соответствующую терапию. Возникновение СГЯ расценивается в качестве неотъемлемого риска при процедуре стимуляции овуляции гонадотропинами. Для схем назначения гонадотропинов в комбинации с антагонистами ГнРГ наблюдалась корреляция с укороченным периодом стимуляции, а также меньшими дозами гонадотропинов и меньшими концентрациями эстрадиола. Эти наблюдения могут свидетельствовать о снижении риска появления СГЯ при применении антагонистов ГнРГ. СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения ХГ необходимо проводить наблюдение в течение как минимум 2 недель.
Для минимизации риска СГЯ регулярно применяют ультразвуковое исследование и оценку концентрации эстрадиола в плазме крови.
При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.
Поддержка лютеиновой фазы должна проводиться в соответствии с общепринятой практикой проведения вспомогательных репродуктивных технологий.
К настоящему времени опыт повторного проведения стимуляции овуляции с использованием Цетротида ограничен. Поэтому препарат при повторных курсах лечения следует использовать после оценки степени потенциального риска и эффективности лечения.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Цетротид не влияет на способность к управлению автотранспортом и другими механическими средствами.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
