Цисплатин – один из наиболее широко применяемых и хорошо изученных препаратов в современной онкологической практике. В настоящее время опубликовано много исследований, подтвердивших широкий спектр действия и высокую эффективность препарата.
Это позволило в свое время успешно внедрить и применять препарат для лечения таких заболеваний, как злокачественные опухоли яичка, рак яичников, опухоли головы и шеи, рак шейки матки, остеогенная саркома и саркома мягких тканей, рак легкого, карцинома предстательной железы, лимфосаркома, меланома, а также многих других.
В настоящее время, ввиду своей высокой эффективности, Цисплатин не утратил актуальности. На основе данного препарата продолжают проводятся исследования по изучению новых схем.
Таблица. Непосредственная эффективность режимов лечения
Фармакологические свойства препарата Цисплатин ‘эбеве’
Фармакодинамика. Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл — платину. Угнетает синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез белка и РНК также угнетается, однако, в меньшей степени. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденина в позиции N-7.
Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с угнетением синтеза ДНК, существуют и другие механизмы его влияния на новообразования. В частности, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Цитостатическое действие цисплатина напоминает действие алкилирующих веществ. Цисплатин обладает также иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению. Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы клеточного цикла.
Показания к применению препарата Цисплатин ‘эбеве’
цисплатин применяется как самостоятельно, так и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами для лечения распространенных или метастазирующих злокачественных новообразований, в частности рака яичка (в качестве паллиативного средства и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рака яичника (III и IV стадий), плоскоклеточной эпителиомы головы и шеи (как паллиативное средство).
Цисплатин также эффективен при раке легкого, уротелия, опухолях шейки матки.
Применение препарата Цисплатин ‘эбеве’
Концентрат для приготовления р-ра для инфузий Цисплатин «Эбеве» 0,5 мг/мл перед применением должен быть разбавлен. Р-р для инфузий можно вводить лишь путем в/в вливания.
При приготовлении р-ра препарата и его введении нельзя применять инструменты с частями, содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для в/в вливаний, игл, катетеров, шприцев и т.п.).
Инфузионные р-ры следует готовить в асептических условиях. Для разведения концентрата могут использоваться: 0,9% р-р натрия хлорида; смесь 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, глюкозы — 2,5%).
В случае невозможности предыдущей гидратации перед лечением цисплатином концентрат также можно разводить смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 (концентрация натрия хлорида — 0,45%, маннитола — 2,5%).
Приготовление р-ров для инфузий
Необходимое количество концентрата для приготовления р-ра для инфузий, рассчитанное согласно приведенным далее рекомендациям, разводится 1–2 л одного из указанных выше р-ров. Можно применять лишь прозрачные, бесцветные р-ры без механических включений. Разрешается лишь одноразовое использование флаконов.
Дозы
Дозу цисплатина определяют в зависимости от диагноза, ожидаемой реакции больного, а также в зависимости от того, применяется ли цисплатин в качестве монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендуются как взрослым, так и детям.
При монотерапии рекомендуются такие схемы лечения:
одноразовое введение в дозе 50–120 мг/м2 поверхности тела каждые 3–4 нед;
ежедневное введение в дозе 15–20 мг/м2 поверхности тела на протяжении 5 дней каждые 3–4 нед.
Решение о начале следующего курса лечения можно принимать лишь после комплексной оценки состояния пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если у пациента отмечается нарушение функции почек или угнетение функции костного мозга, дозу препарата следует соответствующим образом снизить.
Приготовленные инфузионные р-ры вводятся путем в/в вливания продолжительностью 6–8 ч.
Чтобы обеспечить достаточный диурез во время и после введения цисплатина, за 2–12 ч до введения препарата следует начать адекватную гидратацию организма и продолжать ее по крайней мере на протяжении 6 ч после окончания инфузии цисплатина. Гидратацию у взрослых осуществляют путем в/в вливания 0,9% р-ра натрия хлорида или смеси 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1.
Гидратация до лечения цисплатином проводится со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Для гидратации после лечения цисплатином вливают еще 2 л одного из указанных выше р-ров со скоростью 100–200 мл/ч на протяжении 6–12 ч.
Если после гидратации объем диуреза ≤100–200 мл/ч, может потребоваться проведение форсированного диуреза. Для этого пациенту в/в вводят 37,5 г маннитола в виде 10% р-ра (375 мл) или применяют диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначить в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела.
Необходимо, чтобы пациенты употребляли большое количество жидкости на протяжении 24 ч после вливания цисплатина для обеспечения достаточного диуреза.
Противопоказания к применению препарата Цисплатин ‘эбеве’
Препарат противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цисплатину или к другим препаратам, содержащим платину; с нарушениями функции почек; в состоянии дегидратации (гидратация перед лечением и после него необходима для предотвращения серьезных нарушений функции почек); с нарушенной функцией костного мозга; с нарушениями слуха; с невропатией в анамнезе, вызванной цисплатином; в период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Побочные эффекты препарата Цисплатин ‘эбеве’
Зависят от дозы цисплатина и могут носить кумулятивный характер.
Нефротоксичность. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20–50 мг/м2 поверхности тела). При введении цисплатина в высоких дозах (50–120 мг/м2 поверхности тела) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, которая проявляется в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.
Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Проявляется преимущественно через 2–14 сут после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови могут повышаться. Форсированный диурез и гидратация перед введением цисплатина и после вливания снижают риск нефротоксичности. В случае отсутствия достаточной гидратации после введения разовой дозы 50 мг/м2 поверхности тела симптомы нефротоксичности наблюдаются у 28–36% пациентов.
Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемию сочетанно с нефротоксичностью отмечают у 25–30% пациентов.
Миелосупрессия. Наблюдается дозозависимая, кумулятивная и преимущественно обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Отмеченные случаи обратимой гемолитической анемии с положительной реакцией Кумбса. Имеются литературные данные относительно гемолиза, возможно, вызванного цисплатином. После применения цисплатина в высоких дозах вероятно выраженное угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Приблизительно через 14 сут после введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно уменьшается (у 5% пациентов — ≤1,5•109/л). Количество тромбоцитов достигает минимума приблизительно через 21 день (у 10% пациентов — ≤50•109/л). Показатели нормализуются приблизительно через 39 сут.
Желудочно-кишечная токсичность. Наблюдается анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея обычно через 1–4 ч после применения цисплатина. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят на протяжении 24 ч. Менее выраженная тошнота и анорексия могут длиться до 7 сут после вливания препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Изредка отмечается стоматит.
Ототоксичность. Отмечается приблизительно у 30% пациентов, которым цисплатин вводился в дозе 50 мг/м2 поверхности тела. Ототоксическое действие цисплатина является кумулятивным, иногда необратимым. Иногда поражается лишь 1 ухо. Симптомами ототоксичности обычно являются шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц). Нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250–2000 Гц) наблюдается у 10–15% пациентов. Также возможны сочетание глухоты с нарушением функции вестибулярного аппарата с головокружением. Предшествующее или одновременное облучение области головы повышает риск потери слуха. После лечения цисплатином значительные нарушения слуха отмечаются лишь в единичных случаях. При лечении детей осложнения могут быть более серьезными.
Офтальмотоксичность. Потеря зрения вследствие комбинированной терапии несколькими препаратами, включая цисплатин, отмечается редко. Отмечены единичные случаи отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, тем не менее они являются обратимыми и после окончания лечения восстанавливаются. Зафиксирован лишь 1 случай одностороннего ретробульбарного неврита с потерей зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.
Нейротоксичность. Во время лечения цисплатином наблюдается периферическая нейропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), изредка — потеря вкусовой или тактильной чувствительности или ретробульбарный неврит с потерей зрения, а также нарушение функции мозга (сопровождающееся спутанностью сознания, нарушением артикуляции, в отдельных случаях — корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Зафиксированы случаи появления симптома Лермитта, автономной нейропатии и миелопатии. Есть сообщения о тяжелых поражениях мозга (в частности об 1 случае острых цереброваскулярных осложнений, артериите мозговых сосудов, окклюзии сонной артерии, энцефалопатии). Если у пациента отмечается один из вышеуказанных мозговых симптомов, лечение цисплатином нужно немедленно прекратить. Нейротоксическое влияние цисплатина может быть обратимым, однако не всегда. У 30–50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после отемены препарата. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после введения первой дозы, так и после продолжительной терапии препаратом.
Уровень электролитов в сыворотке крови. Редко отмечается гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия со спазмами мышц и/или изменениями на ЭКГ вследствие поражения почек (при этом резорбция указанных катионов в почечных канальцах снижается).
Аллергические реакции. Редко отмечают анафилактические реакции, чаще всего сыпь, крапивницу, эритему, зуд. Имеются отдельные сообщения о гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, ангионевротическом отеке лица и лихорадке. В таких случаях показано назначение антигистаминных препаратов, эпинефрина (адреналина) и ГКС.
Гепатотоксичность. Зафиксированы единичные случаи нарушения функции печени с повышением концентраций трансаминаз в сыворотке крови, указанные изменения обратимы. Очень редко наблюдается снижение уровня альбумина в крови, возможно, связанное с лечением цисплатином.
Кардиотоксичность. Зарегистрированы единичные случаи нарушений сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Изредка отмечают изменения на ЭКГ. Имеются единичные сообщения об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками.
Влияние на иммунную систему. Наблюдается иммуносупрессия.
Прочее. Возможны локальные отеки и боль, эритема, кожные язвы и флебит в местах инъекций после в/в введения препарата. Возможны отложения на деснах, алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия. Имеется информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатического лейкоза.
Согласно сообщениям нескольких независимых источников существует связь между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием сосудистых расстройств (ишемия головного мозга и миокарда, нарушение периферического кровообращения по типу синдрома Рейно).
Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), тем не менее практических доказательств этого нет.
При лечении цисплатином также были зафиксированы гиперхолестеринемия (редко), неадекватная секреция антидиуретического гормона (единичные случаи), повышение концентрации амилазы в сыворотке крови (редко), тромботическая микроангиопатия сочетанно с гемолитически-уремическим синдромом (единичные случаи). Иногда отмечается повышение концентрации железа в сыворотке крови.
Особые указания по применению препарата Цисплатин ‘эбеве’
Лечение цисплатином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога. Для цисплатина характерно кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность усиливается при одновременном применении других лекарственных препаратов с токсическим действием на указанные органы и системы.
Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо проводить аудиографию. Нефротоксическое действие цисплатина ослабляется в случае адекватной гидратации перед, во время и после в/в вливания препарата.
Перед лечением, в процессе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать функцию почек и печени, системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови), уровни электролитов в сыворотке крови (концентрации кальция, натрия, калия, магния). Анализы нужно повторять каждую неделю на протяжении всего периода лечения цисплатином.
Следующие курсы терапии препаратом нельзя начинать до нормализации основных показателей, а именно (у взрослых):
креатинин в сыворотке крови — 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл); мочевина ≤25 мг/дл; количество лейкоцитов 4000/мкл (4,0×109/л); количество тромбоцитов 100 000/мкл (100×109/л);
аудиограмма — результаты в пределах нормальных значений.
У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки крови, мочевина, количество лейкоцитов и тромбоцитов, параметры аудиограммы) должны возвращаться к соответствующим возрастным границам нормы.
Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической нейропатией, не вызванной цисплатином, а также у пациентов с острыми инфекциями бактериальной и вирусной этиологии.
В случае экстравазации р-ра препарата необходимо: немедленно прекратить вливание цисплатина; не смещая иглы, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% р-ром натрия хлорида, особенно если применялись р-ры цисплатина в концентрациях, превышающих рекомендуемые (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Введение цисплатина часто служит причиной развития тошноты, рвоты, диареи. Профилактическое применение антиэметических средств способно предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.
Потери жидкости вследствие рвоты и диареи следует компенсировать.
Предполагается, что цисплатин может вызывать серьезные пороки развития у плода при его применении в период беременности, поэтому применение цисплатина у беременных противопоказано.
Цисплатин выделялся в грудное молоко во время экспериментов на животных. Поэтому грудное вскармливание во время терапии цисплатином противопоказано.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста, принимающие цисплатин, должны пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время терапии препаратом и по крайней мере на протяжении 6 мес после ее завершения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться у специалиста-генетика. Поскольку лечение цисплатином может вызывать развитие необратимого бесплодия, мужчинам, которые в будущем желают иметь детей, необходимо проконсультироваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.
В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.
Инструкции для персонала
При работе с цисплатином, как и с другими цитостатиками, следует соблюдать осторожность и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Следует избегать попадания р-ров на кожу и слизистые оболочки. Беременные к работе с цисплатином не допускаются.
В случае попадания препарата на кожу его следует смыть большим количеством проточной воды и смазать этот участок кожи кремом при появлении временного ощущения жара (у некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).
Неиспользованные р-ры, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены согласно установленной процедуре.
Взаимодействия препарата Цисплатин ‘эбеве’
При одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга, или проведении лучевой терапии миелосупрессивное действие цисплатина усиливается.
Нефротоксическое действие цисплатина может повышаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
В случае одновременного применения цисплатина и аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозы последних препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.
За исключением пациентов, получающих цисплатин в дозах 60 мг/м2 поверхности тела и у которых объем суточного диуреза не превышает 1000 мл, больным не следует назначать форсированный диурез с использованием петлевых диуретиков, поскольку это может привести к повреждению почек и усилению ототоксичности.
Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, буклизина, циклизина, локсапина, меклозина, фенотиазинов, тиоксантинов или триметобензамидов.
Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, выводящиеся преимущественно через почки (например, такие цитостатики, как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин замедляет их почечную экскрецию.
При одновременном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция белка. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не обладает ототоксическими свойствами.
В одном рандомизованном исследовании было отмечено, что результаты лечения цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.
Было установлено, что в случае применения паклитаксела после терапии цисплатином клиренс паклитаксела может снижаться на 70–75%.
При комбинированном лечении цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было отмечено снижение концентрации лития в крови, поэтому во время лечения рекомендуется контролировать уровни лития.
Цисплатин может ухудшать абсорбцию фенитоина и таким образом снижать эффективность противоэпилептической терапии.
Пеницилламин и другие хелатообразующие соединения могут снижать эффективность лечения цисплатином.
На протяжении 3 мес после лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.
Цисплатин реагирует с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при манипуляциях с препаратом нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий.
Концентрат Цисплатин «Эбеве» нельзя смешивать с любыми медицинскими препаратами, за исключением р-ров, перечисленных в разделе ПРИМЕНЕНИЕ. Концентрат нельзя разводить 5% р-ром глюкозы или 5% р-ром маннитола, а лишь их смесями с 0,9% р-ром натрия хлорида.
Антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), бикарбонаты (натрия гидрокарбонат), сульфаты, флуороурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.
Передозировка препарата Цисплатин ‘эбеве’, симптомы и лечение
При передозировке интенсивность токсических эффектов повышается. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить проявления токсичности цисплатина.
В случае значительной передозировки (≥200 мг/м2 поверхности тела) вследствие прохождения цисплатина через ГЭБ может наблюдаться непосредственное влияние на дыхательный центр с возникновением угрожающих для жизни респираторных расстройств и нарушение КОР. Терапия симптоматическая.
Условия хранения препарата Цисплатин ‘эбеве’
В упаковке производителя (для защиты от света) при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!
После разведения концентрата Цисплатин «Эбеве» 0,5 мг/мл 0,9% р-ром натрия хлорида, смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра глюкозы в соотношении 1:1 или смесью 0,9% р-ра натрия хлорида и 5% р-ра маннитола в соотношении 1:1 полученный инфузионный р-р с концентрацией цисплатина 0,1 мг/мл физически и химически стабилен на протяжении 24 ч в случае его хранения при температуре 25 °C в стеклянной посуде.
С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, сроки и условия его хранения должны контролироваться ответственным лицом. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.
Срок годности разбавленного р-ра для инфузий — 24 ч.
Список аптек, где можно купить Цисплатин эбеве:
Инструкция по применению
Лекарственная форма
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжёлый металл платину.
Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая её функции, что приводит к гибели клеток, при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью.
Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.
Фармакокинетика
Препарат связывается с белками крови (альбуминами, гамма-глобулином, трансферрином) на 90 % и с клеточными элементами плазмы (в том числе с эритроцитами). Быстро метаболизируется путём неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.
После быстрой внутривенной (в/в) инфузии (15 мин — 1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения.
При внутривенной инфузии в течение 6–24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения.
Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе.
Биотрансформация цисплатина осуществляется путём быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.
После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м2 период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м2 соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1.
Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трёхчасовой инфузии 90 % общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях ещё в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.
Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2–12 часа у здоровых людей, и 1–240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизменённом виде.
Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у больного. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет.
После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.
Цисплатин может выводиться из системного кровотока путём диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.
Цисплатин широко применяется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:
Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при остеосаркоме, меланоме, нейробластоме, раке пищевода.
С осторожностью
Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа), грибковой и бактериальной этиологии; гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом); нефроуролитиаз, угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне лучевой и химиотерапии); полиневрит.
Вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от жёлтой лихорадки; дегидратация; одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог.
Беременность и лактация
Применение цисплатина в период беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.
Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии.
Цисплатин вводится внутривенно, а также, при показаниях, в плевральную и брюшную полости.
С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/час) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. За 8–12 часов до применения цисплатина в виде в/в инфузии вводят до 2-х литров жидкости (0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы). После введения цисплатина дополнительно вводят 400 мл 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, рекомендуется применение осмотических диуретиков (в том числе маннитола).
Обычно Цисплатин детям и взрослым в монотерапии и в сочетании с другими химиопрепаратами вводится в дозе 50–120 мг/м2 в виде внутривенной инфузии каждые 3–4 недели или в дозе 15–20 мг/м2 внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней, каждые 3–4 недели.
Для лечения рака шейки матки в сочетании с лучевой терапией рекомендуемая доза цисплатина составляет 40 мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 6 недель.
Доза должна быть уменьшена у больных с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек.
Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий
Необходимое количество препарата Цисплатин разбавляют в 1–2 литрах 0,9 % раствора натрия хлорида.
Не использовать для разведения препарата Цисплатин раствор декстрозы.
Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, при приготовлении и при введении препарата Цисплатин не следует использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.
Начинать введение раствора следует сразу после его приготовления.
Раствор препарата Цисплатин не следует смешивать с другими растворами и лекарственными препаратами.
Инфузию следует завершить в течение 24 ч после приготовления раствора.
Беременные женщины не должны работать с препаратом Цисплатин.
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1 000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Нарушения со стороны нервной системы
редко: периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в том числе синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии);
частота неизвестна: инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия.
Нарушения со стороны органа зрения
частота неизвестна: нечёткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в жёлто-голубой части спектра, приобретённая цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области жёлтого пятна.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
нечасто: односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4 000–8 000 Гц) (ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер, но неизвестно, является ли она обратимой);
частота неизвестна: глухота.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
редко: воспаление слизистой оболочки полости рта;
частота неизвестна: тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
часто: аритмия, брадикардия, тахикардия;
редко: инфаркт миокарда;
очень редко: остановка сердца;
частота неизвестна: тромболитическая микроангиопатия (гемолитико-уремический синдром), церебральный артериит, феномен Рейно, эмболия лёгочной артерии.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей, половых органов и молочной железы
нечасто: нарушение сперматогенеза;
частота неизвестна: острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в том числе тубулярное), проявляющееся повышением концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
очень часто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия. После применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжёлое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию);
нечасто: острый лейкоз;
частота неизвестна: кумбс-положительная гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: анафилактоидные реакции (покраснение и отёк лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в лёгких, тахикардия, снижение артериального давления);
очень редко: крапивница, пятнисто-папулезная кожная сыпь.
Инфекционные и паразитарные заболевания
частота неизвестна: инфекция (в том числе с летальным исходом).
Лабораторные и инструментальные данные
очень часто: гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона);
очень редко: повышение уровня железа в сыворотке крови;
частота неизвестна: повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности «печёночных» ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: лихорадка;
частота неизвестна: алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отёк, боль, целлюлит, фиброз, некроз).
Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжёлый неврит. При передозировке возможен летальный исход.
Антидот к цисплатину не известен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведённого в течение первых трёх часов после передозировки.
Взаимодействие
Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин В, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.
При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции.
Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.
Цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.
Петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.
При одновременном применении цисплатина и гексаметимеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.
У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений.
Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.
Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.
При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.
В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33 % и нейротоксичность — усиливается.
В клинических исследованиях показано, что у пациентов с поздней стадией рака или метастазами доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывает более выраженные проявления нейротоксического действия (дозозависимый эффект), чем эти препараты при применении по отдельности в идентичных дозах.
Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.
Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.
При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития.
Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.
Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон (шум) в ушах).
Живая аттенуированная вакцина жёлтой лихорадки строго противопоказана для введения в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину.
Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения.
Применение препарата Цисплатин должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Доза и схема приёма препарата подбирается индивидуально.
При работе с препаратом Цисплатин необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал.
Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора препарата Цисплатин на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Цисплатин следует вводить внутривенно. При экстравазации необходимо тщательно следить за местом введения. Специфического лечения при попадании препарата в окружающие ткани в настоящее время не существует.
Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя чёрные преципитаты платины, поэтому все приборы, в составе которых есть алюминий, а также катетеры, шприцы не рекомендуются к применению у данных пациентов.
Мужчины и женщина детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Цисплатин. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.
Пациенты на фоне лечения препаратом Цисплатин периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Цисплатин следует прекратить.
Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.
До начала, в процессе и после лечения препаратом Цисплатин необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печёночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.
После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости.
При развитии аллергических реакций в виде отёка лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления следует применить эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты.
Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется прегидратация (коллоидные растворы, 2 л внутривенно) с последующей гидратацией 2 500 мл/м2 в течение 24 ч. При невозможности — форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).
В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейкемогенных факторов развивается острый лейкоз.
При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.
Управление транспортом
Учитывая, что при применении препарата Цисплатин у больных могут возникнуть головокружение, нарушения зрения и цветовосприятия, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 0,5 мг/мл и 1,0 мг/мл.
по 20 мл, 50 мл и 100 мл во флакон из светозащищенного стекла типа I гидролитического класса по EP/USP, с бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».
по 10 мл, 20 мл и 50 мл во флакон из светозащищенного стекла типа I гидролитического класса по EP/USP, с бромбутиловыми пробками, и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящиеся.
По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Готовый раствор должен быть использован сразу же после приготовления.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор.
Фармакологическое действие
Цисплатин представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжёлый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межнитевые и внутринитевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая её функции, что приводит к гибели клеток. При этом цисплатин не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.
После быстрой внутривенной инфузии (15–60 минут) появление цисплатина в плазме крови и пик его концентрации определяется сразу после введения. При внутривенной инфузии в течение 6–24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузии, достигая максимума к концу введения.
Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе, несколько более низкие — в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе, и селезёнке. Самая низкая концентрация платины наблюдается в кишечнике, надпочечниках, сердце, лёгких, головном мозге. Через 2 часа после внутривенного введения свыше 90 % от общего количества цисплатина связывается с белками плазмы. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях ещё в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.
Биотрансформация цисплатина осуществляется путём быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.
Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 2–72 часа у здоровых людей, и 1–240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизменённом виде. Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у пациента. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через желудочно-кишечный тракт незначителен.
Цисплатин, обычно в составе комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:
Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:
У пациентов с острыми инфекционными заболеваниями вирусного (ветряная оспа, в том числе недавно перенесённая или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемией (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), полиневритом, нефроуролитиазом, лучевой или химиотерапией в анамнезе.
Противопоказано применение в период беременности, поскольку цисплатин может быть токсичен для плода при введении беременной женщине.
Поскольку цисплатин проникает в грудное молоко, то при лечении следует прекратить грудное вскармливание младенца.
Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Цисплатин вводится внутривенно или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.
Цисплатин в монотерапии и в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50–120 мг/м в виде внутривенной инфузии каждые 3–4 недели или 15–20 мг/м2 внутривенно ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели.
Рекомендации по приготовлению и введению раствора цисплатина для внутривенных инфузий
С целью стимуляции диуреза и для максимального уменьшения нефротоксического действия препарата проводят гидратацию. За 2–12 часов (желательно за 2–3 часа) перед введением цисплатина необходимо ввести пациенту внутривенно капельно 0,5–1,5(-2,0) л/м2 физиологического раствора.
В течение 6–24 часов после введения цисплатина необходима достаточная поддержка жидкостью (2–3 л/м2 раствора натрия хлорида с 5 % глюкозой в соотношении 1:1,5). Диурез должен составлять 100–200 мл в час. При необходимости можно назначить D-маннитол. «Петлевые» диуретики применять не рекомендуется.
При применении цисплатина при задержке жидкости в организме более 1 л в дозе менее 60 мг/м2, при условии нормальной почечной функции возможно применение D-маннитола под контролем веса и жидкостного баланса.
При применении цисплатина в дозе более 60 мг/м необходимо обязательно применить D-маннитол в дозе 8 г/м непосредственно перед введением цисплатина. Цисплатин можно вводить только при минимальном диурезе в 250 мл за 30 минут.
Цисплатин вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/минуту.
Кратковременные инфузии в низких дозах (до 20 мг/м2) проводятся в течение 30–60 минут. Разведение цисплатина необходимо проводить D-маннитолом 62,5 мл 20 % раствора.
Длительные инфузии в высоких дозах цисплатина проводятся в течение 6-8-24 часов при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата. Необходимая доза цисплатина должна быть разведена в 1–2 литрах раствора натрия хлорида. Один литр раствора может также содержать 50 г глюкозы и 18,75 г D-маннитола.
У пациентов с умеренно выраженным нарушением почечной функции (клиренс креатинина до 115 мкмоль/л) рекомендуется снижение стандартной дозы на 50 %.
Цисплатин разбавляют в одном из следующих инфузионных растворов: 0,9 % растворе натрия хлорида, до концентрации 1 мг/мл. Не использовать для разбавления растворы декстрозы.
Раствор для инфузии приготовленный 0,9 % хлорида натрия в концентрации 1 мг/мл стабильны в течение 6–8 часов при температуре не выше 25 °C в защищённом от света месте.
Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении цисплатина не использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий.
Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: очень частые — ≥ 1/10 назначений; частые — ≥ 1/100 назначений, нечастые — ≥ 1/1 000 назначений, редкие — ≥ 1/10 000 назначений, очень редкие — < 1/10 000 назначений.
Со стороны нейтральной нервной системы
редкие: периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия;
частота неизвестна: инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия, церебральный артериит.
Со стороны органов чувств
нечастые: односторонний или двусторонний шум в ушах, ототоксичность;
частота неизвестна: изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра, неврит зрительного нерва, отёк соска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области жёлтого пятна, глухота. Эти побочные эффекты носят дозозависимый, кумулятивный и обратимый характер.
редкие: воспаление слизистых оболочек ротовой полости;
частота неизвестна: тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия, повышение концентрации «печёночных» ферментов и билирубина в плазме крови.
частые: аритмия, брадикардия, тахикардия;
редкие: инфаркт миокарда; очень редкие: остановка сердца;
частота неизвестна: тромболитическая микроангиопатия, церебральный артериит, болезнь Рейно.
Со стороны мочеполовой системы
нечастые: нарушение сперматогенеза;
Со стороны водно-электролитного обмена
очень частые: гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона);
частота неизвестна: обезвоживание, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.
Со стороны органов кроветворения
очень часто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия. После введения цисплатина в высоких дозах возможно тяжёлое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию);
Аллергические реакции
нечастые: анафилактические реакции (покраснение и отёк лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в лёгких, тахикардия, снижение артериального давления);
очень редкие: крапивница, пятнистопапулезная кожная сыпь.
Прочие
очень частые: лихорадка; частые: сепсис; нечастые: острая лейкемия;
частота неизвестна: инфекция (в том числе с летальным исходом), повышение концентрации амилазы в сыворотке крови, алопеция, астения, недомогание, десневая линия платины, эмболия лёгочной артерии, экстравазация в месте инъекции (сопровождающееся локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отёк, боль, целлюлит, фиброз, некроз).
