На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта, а также в маркетинговых активностях.
Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Лечение преднизолоном и другими глюкокортикоидами
Кора надпочечников синтезирует глюкокортикоид кортизол (гидрокортизон) в пучковой зоне и минералокоргикоид альдостерон в клубочковой зоне. Оба стероидных гормона жизненно необходимы для адаптации в ответ на стрессовые ситуации (заболевание, травма или операция). Секреция кортизола стимулируется АКТГ, секреция альдостерона — ангиотензином II.
В печени кортизол активирует глюконеогенез из аминокислот и защищает организм от гипогликемии, если питание отсутствует в течение длительного времени и истощены запасы гликогена. Кроме того, он предотвращает избыточные воспалительные реакции. Альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+, Cl- и Н2O в почках, что препятствует уменьшению объема внеклеточной жидкости.
а) Заместительная терапия преднизолоном и другими глюкокортикоидами. При недостаточности надпочечников (первичная надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона) необходима замещающая терапия как кортизолом, так и альдостероном. При дефиците продукции АКТГ (вторичная недостаточность надпочечников) необходимо заменить только кортизол. Кортизол эффективен при введении внутрь (30 мг/сут, 2/3 утром и 1/3 вечером).
В стрессовых ситуациях дозу увеличивают в 5-10 раз. Альдостерон неэффективен при пероральном введении, поэтому вместо минералокорти-коида вводят флудрокортизон (0,1 мг/сут).
б) Фармакодинамическая терапия глюкокортикоидами. В нефизиологических высоких концентрациях кортизол и другие глюкокортикоиды подавляют все фазы (экссудация, пролиферация, образование рубца) воспалительной реакции. В развитии данного эффекта участвует несколько компонентов, в т. ч. изменения в транскрипции гена.
Во-первых, комплекс рецептора глюкокортикоида действует как фактор транскрипции для стимуляции экспрессии определенных противовоспалительных генов (липокортин, который ингибирует фосфолипазу А2). Во-вторых, комплекс может захватыватьдругие факторы транскрипции, которые фактически ответственны за продукцию провоспалительных белков. Это влияет на синтез нескольких белков, которые участвуют в воспалительном процессе, в т. ч. интерлейкинов и других цитокинов, фосфолипазы А2 и ЦОГ-2. В очень высокой дозе могут развиться негеномные эффекты через рецепторы, связанные с мембраной
Желательные эффекты. Как противоаллергические, иммуносупрессивные или противовоспалительные препараты глюкокортикоиды очень эффективны против нежелательных воспалительных реакций (аллергии, аутоиммунных заболеваний и т. д.).
Нежелательные эффекты. При кратковременном системном использовании у глюкокортикоидов практически отсутствуют нежелательные эффекты даже в максимальной дозе. Длительное использование, вероятно, вызывает изменения, аналогичные синдрому Кушинга (эндогенная гиперпродукция кортизола). В результате противовоспалительного действия снижается резистентность к инфекции и замедляется заживление ран. К последствиям избыточного действия глюкокортикоидов относятся:
а) повышенный глюконеогенез и высвобождение глюкозы, инсулинзависимое превращение глюкозы в триглицериды (ожирение в основном заметно на лице, шее и туловище) и «стероидный диабет» при недостаточном высвобождении инсулина;
б) повышенный катаболизм белков с атрофией скелетных мышц (худые конечности), остеопороз, задержка роста детей и атрофии кожи. К последствиям слабого, но все же заметного минералокортикоидного действия кортизола отнсосятся задержка солей и жидкости, гипертензия, отек и потеря KCI с риском гипокалиемии. При длительном применении глюкокортикоидов следует помнить о психических расстройствах, которые проявляются в основном в виде колебаний настроения от эйфории до мании.
Меры по ослаблению или профилактике ятрогенного синдрома Кушинга:
1. Использование производных кортизола с меньшей минералокортикоидной активностью (преднизолон) или без нее (триамцинолон, дексаметазон). Глюкокортикоидная активность этих синергистов увеличивается. Концентрация глюкокортикоидов, противовоспалительное и ингибирующее влияние на гипофиз по принципу обратной связи коррелируют. Синергиста с чисто противовоспалительным действием не существует. Связанных с глюкокортикоидами кушингоподобных симптомов избежать невозможно.
На рисунке ниже показана относительная активность в сравнении с кортизолом, минералокортикоидная и глюкокортикоидная активность которого соответствуют 1.0. Все перечисленные глюкокортикоиды эффективны при приеме внутрь.
2. Местное применение. При таком способе применения появляется возможность создать эффективные концентрации в месте введения без системного действия. Глюкокортикоиды, которые подвергаются быстрой биотрансформации и инактивации после диффузии из места действия, являются препаратами выбора. Следовательно, ингаляционным путем вводятся глюкокортикоиды, которые в большом количестве выводятся до попадания в общий кровоток (беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид или флутиказона пропионат).
Тем не менее встречаются также местные побочные эффекты: при ингаляции — кандидоз ротоглотки (свободный рост Candida в результате местной иммуносупрессии) и охриплость голоса (вероятно, из-за повреждения мышцы голосовой связки): при накожном использовании — атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии и стероидное акне; при закапывании в глаза — катаракта и повышенное внутриглазное давление (глаукома).
3. Минимальная возможная доза. При длительном лечении вводят только необходимую дозу.
Влияние вводимых глюкокортикоидов на продукцию кортизола в коре надпочечников. Как в гипофизе, так и гипоталамусе находятся рецепторы кортизола, через которые кортизол осуществляет по принципу обратной связи подавление высвобождения регулирующих гормонов (АКТГ и КРГ). С помощью этих рецепторов кортизола регулирующие центры контролируют соответствие фактического уровня в крови заданному значению. Если уровень в крови превышает заданное значение, то выход АКТГ и, следовательно, продукция кортизола снижаются. Таким способом поддерживается необходимая концентрация кортизола.
Управляющие центры реагируют на синтетические глюкокортикоиды, так же как и на кортизол. Введение экзогенного кортизола или любого другого глюкокортикоида снижает уровень эндогенного кортизола, который необходим для поддержания гомеостаза. Уменьшается высвобождение КРГ и АКТГ (подавление высших центров экзогенным глюкокортикоидом) и, соответственно, снижается секреция кортизола (супрессия коры надпочечников). При нефизиологически высоких дозах глюкокортикоидов в течение нескольких недель уменьшаются продуцирующие кортизол участки коркового вещества надпочечников (атрофия коры надпочечников).
Тем не менее способность к синтезу альдостерона не изменяется. Если неожиданно прекратить введение глюкокортикоидного препарата, то атрофированная кора не сможет продуцировать достаточное количество кортизола и разовьется угрожающий жизни дефицит кортизола. Поэтомулечение глюкокортикоидами следует всегда отменять постепенно.
Схемы для профилактики атрофии коры надпочечников. Уровень секреции кортизола высокий ранним утром и низкий поздним вечером (циркадианный ритм). Соответственно, чувствительность к подавлению по принципу обратной связи должна быть высокой поздним вечером. Если развилась атрофия коры надпочечников или способность к синтезу кортизола (повышение в 10 раз при стрессе в сравнении с уровнем в покое) не восстановилась после постепенной отмены, необходимо ввести глюкокортикоид, чтобы компенсировать тяжелый физический стресс (большая операция).
1. Системное применение глюкокортикоидов с учетом циркадианных ритмов. Суточная доза глюкокортикоида вводится утром. Продукция эндогенного кортизола уже началась, а центры регулирования относительно нечувствительны к подавлению. В ранние утренние часы следующего дня происходит высвобождение КРГ/АКТГ и стимуляция коры надпочечников.
2. Пульс-терапия. Двойная суточная доза вводится утром через день. В промежуточный день происходит продукция эндогенного кортизола.
Недостатком обеих схем является рецидив симптомов заболевания в интервале без введения глюкокортикоида.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Также рекомендуем «Лечение производными тестостерона — анаболиками и его ингибиторами»
К острым аллергическим заболеваниям относят анафилактический шок, обострение (приступ) бронхиальной астмы, острый стеноз гортани, отек Квинке, крапивницу, обострение аллергического конъюнктивита и/или аллергического ринита. Считается, что аллергическими заболеваниями страдает в среднем около 10% населения земного шара. Особую тревогу вызывают данные ННПО скорой медицинской помощи, согласно которым за последние 3 года число вызовов по поводу острых аллергических заболеваний в целом по РФ возросло на 18%.
Основные причины возникновения и патогенез
Патогенез аллергических реакций на сегодняшний день достаточно полно изучен и подробно описан во многих отечественных и зарубежных монографиях по аллергологии и клинической иммунологии. Центральная роль в реализации иммунопатологических реакций принадлежит иммуноглобулинам класса Е (IgE), связывание которых с антигеном приводит к выбросу из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамина, серотонина, цитокинов и др.).
Наиболее часто аллергические реакции развиваются при воздействии ингаляционных аллергенов жилищ, эпидермальных, пыльцевых, пищевых аллергенов, лекарственных средств, антигенов паразитов, а также при укусах насекомых. Лекарственная аллергия чаще всего развивается при применении анальгетиков, сульфаниламидов и антибиотиков из группы пенициллинов, реже цефалоспоринов (при этом следует учитывать риск перекрестной сенсибилизации к пенициллину и цефалоспоринам, составляющий от 2 до 25%). Кроме того, в настоящее время возросло число случаев развития латексной аллергии.
Клиническая картина, классификация и диагностические критерии
С точки зрения определения объема необходимой лекарственной терапии на догоспитальном этапе оказания помощи и оценки прогноза острые аллергические заболевания можно подразделить на легкие (аллергический ринит — круглогодичный или сезонный, аллергический конъюнктивит — круглогодичный или сезонный, крапивница), средней тяжести и тяжелые (генерализованная крапивница, отек Квинке, острый стеноз гортани, среднетяжелое обострение бронхиальной астмы, анафилактический шок). Классификация и клиническая картина острых аллергических заболеваний представлены в табл. 1.
При анализе клинической картины аллергической реакции врач СМП должен получить ответы на следующие вопросы (табл. 2).
При начальном осмотре на догоспитальном этапе следует оценить наличие стридора, диспноэ, свистящего дыхания, одышки или апноэ; гипотензии или синкопе; изменений на коже (высыпаний по типу крапивницы, отека Квинке, гиперемии, зуда); гастроинтестинальных проявлений (тошноты, болей в животе, диареи); изменений сознания. Если у больного отмечаются стридор, выраженная одышка, гипотензия, аритмия, судороги, потеря сознания или шок, то данное состояние рассматривается как угрожающее жизни.
Лечение острых аллергических заболеваний
При острых аллергических заболеваниях на догоспитальном этапе неотложная терапия строится по следующим направлениям:
Прекращение дальнейшего поступления в организм предполагаемого аллергена.
Например, в случае реакции на лекарственный препарат, введенный парентерально, или при укусах насекомых — наложение жгута выше места инъекции (или укуса) на 25 мин (каждые 10 мин необходимо ослаблять жгут на 1-2 мин); к месту инъекции или укуса прикладывается лед или грелка с холодной водой на 15 мин; обкалывание в 5-6 точках и инфильтрация места инъекции или укуса 0,3-0,5 мл 0,1%-ного раствора адреналина с 4,5 мл изотонического раствора хлорида натрия.
Противоаллергическая терапия (антигистаминными препаратами или глюкокортикостероидами).
Введение антигистаминных препаратов (блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов) показано при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, крапивнице. Выделяют классические антигистаминные препараты (например, супрастин, димедрол) и препараты нового поколения (семпрекс, телфаст, кларотадин и др.). Необходимо отметить, что для классических антигистаминных препаратов в отличие от препаратов нового поколения характерно короткое время воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта; многие из этих средств выпускаются в парентеральных формах. Антигистаминные препараты нового поколения лишены кардиотоксического действия, конкурентно влияют на гистамин, не метаболизируются печенью (например, фармакокинетика семпрекса не меняется даже у больных с нарушенными функциями печени и почек) и не вызывают тахифилаксии. Эти препараты обладают длительным воздействием и предназначаются для приема внутрь.
При анафилактическом шоке и при отеке Квинке (в последнем случае — препарат выбора) внутривенно вводится преднизолон (взрослым — 60-150 мг, детям — из расчета 2 мг на 1 кг массы тела). При генерализованной крапивнице или при сочетании крапивницы с отеком Квинке высокоэффективен бетаметазон (дипроспан в дозе 1-2 мл внутримышечно), состоящий из динатрия фосфата (обеспечивает быстрое достижение эффекта) и дипропионата бетаметазона (обусловливает пролонгированное действие). Для лечения бронхиальной астмы, аллергического ринита, аллергического конъюнктивита разработаны топические формы глюкокортикостероидов (флутиказон, будесонид). При отеке Квинке для предупреждения влияния на ткани гистамина необходимо комбинировать антигистаминные препараты нового поколения (семпрекс, кларитин, кларотадин) с глюкокортикостероидами (ГКС).
Побочные эффекты системных ГКС — артериальная гипертензия, повышенное возбуждение, аритмия, язвенные кровотечения. Побочные эффекты топических ГКС — осиплость голоса, нарушение микрофлоры с дальнейшим развитием кандидоза слизистых, при применении высоких доз — атрофия кожи, гинекомастия, прибавка массы тела и др. Противопоказания: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, тяжелая форма артериальной гипертензии, почечная недостаточность, повышенная чувствительность к глюкокортикоидам в анамнезе.
Симптоматическая терапия.
При развитии бронхоспазма показано ингаляционное введение b2-агонистов и других бронхолитических и противовоспалительных препаратов (беродуала, атровента, вентолина, пульмикорта) через небулайзер. Коррекцию артериальной гипотонии и восполнение объема циркулирующей крови проводят с помощью введения солевых и коллоидных растворов (изотонического раствора хлорида натрия — 500-1000 мл, стабизола — 500 мл, полиглюкина — 400 мл). Применение вазопрессорных аминов (допамина — 400 мг на 500 мл 5%-ной глюкозы, норадреналина — 0,2-2 мл на 500 мл 5%-ного раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня систолического давления 90 мм рт. ст.) возможно только после восполнения ОЦК. При брадикардии допускается введение атропина в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости инъекцию повторяют каждые 10 мин). При наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана также кислородотерапия.
Противошоковые мероприятия (см. рисунок).
При анафилактическом шоке больного следует уложить (голова ниже ног), повернуть голову в сторону (во избежание аспирации рвотных масс), выдвинуть нижнюю челюсть (при наличии съемных зубных протезов их нужно удалить).
Адреналин вводят подкожно в дозе 0,1-0,5 мл 0,1%-ного раствора (препарат выбора), при необходимости инъекции повторяют каждые 20 мин в течение часа под контролем уровня АД. При нестабильной гемодинамике с развитием непосредственной угрозы для жизни возможно внутривенное введение адреналина. При этом 1 мл 0,1%-ного раствора адреналина разводится в 100 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин (1 мл в минуту). При необходимости скорость может быть увеличена до 2-10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем частоты сердечных сокращений, дыхания, уровня артериального давления (систолическое артериальное давление необходимо поддерживать на уровне более 100 мм рт. ст. у взрослых и более 50 мм рт. ст. у детей).
Побочные эффекты адреналина — головокружение, тремор, слабость; сильное сердцебиение, тахикардия, различные аритмии (в том числе желудочковые), появление болей в области сердца; затруднение дыхания; увеличение потливости; чрезмерное повышение артериального давления; задержка мочи у мужчин, страдающих аденомой предстательной железы; повышение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом. Описаны также случаи развития некрозов тканей при повторном подкожном введении адреналина в одно и то же место вследствие местного сужения сосудов. Противопоказания — артериальная гипертензия; выраженный церебральный атеросклероз либо органическое поражение головного мозга; ишемическая болезнь сердца; гипертиреоз; закрытоугольная глаукома; сахарный диабет; гипертрофия предстательной железы; неанафилактический шок; беременность. Однако даже при этих заболеваниях возможно назначение адреналина при анафилактическом шоке по жизненным показаниям и под строгим врачебным контролем.
Типичные ошибки, допускаемые на догоспитальном этапе
Пациенты с тяжелыми аллергическими заболеваниями должны быть обязательно госпитализированы.
А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук
В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
Какие виды гормональной терапии используются?
В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.
В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.
В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).
Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:
В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:
Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.
Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.
Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.
Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:
В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.
Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).
Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.
Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.
С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.
В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук
Обратите внимание!
До настоящего времени не найдено универсального метода лечения, который навсегда избавил бы пациента от гнездной алопеции (ГА). В 1800-х годах Bateman впервые отметил, что аппликации щелочных веществ, приводящие к образованию пузырей и эритемы, вызывают изменение состава перифолликулярных тканей и оказывают положительное действие при ГА. Он же первым предложил использовать раздражающие местные средства на основе маисового масла, скипидара и черного перца. Несмотря на весь прогресс медицины за последующие века, вышеописанные методы лечения по-прежнему входят в некоторые современные схемы лечения ГА.
Действительно, о реальной эффективности применяемого метода или средства может свидетельствовать лишь стабильный успех при лечении тотальной и универсальной алопеции, традиционно резистентных к терапии форм ГА.
Волосы способны к восстановлению даже после многих лет заболевания. У многих пациентов, особенно у тех, у которых болезнь протекает в мягкой форме, возможно спонтанное восстановление волос. Существуют и неизлечимые случаи, и случаи, когда рост волос восстанавливается только при постоянном лечении, а при прекращении лечения волосы опять выпадают за несколько дней. У некоторых больных, несмотря на лечение, происходит рецидив заболевания. Зачастую торпидность к терапии и неблагоприятный прогноз зависят от ряда обстоятельств: семейный анамнез заболевания; сопутствующее атопическое состояние; сочетание с аутоиммунными заболеваниями; дебют заболевания до наступления половой зрелости; частые рецидивы; офиаз, тотальная и универсальная формы ГА; сочетание с тяжелым дистрофическим поражением ногтевых пластинок; выпадение вновь отрастающих пушковых волос.
В настоящее время существуют различные средства и методы лечения ГА, среди которых основными являются: неспецифические раздражающие средства (дитранол, Антралин (0,1–1,0%), кротоновое масло, 10% настойка красного перца, бодяга, репейное масло, 20% раствор скипидара в касторовом масле, свежий сок лука, чеснока, редьки и др.; контактные аллергены (динитрохлорбензол (ДНХБ), дифенилциклопропенол (ДФЦП), дибутиловый эфир скваровой кислоты (ДБЭСК); неспецифические иммунносупрессоры (глюкокортикостероиды (ГКС), ПУВА-терапия); специфические иммуносупрессоры (циклоспорин А); средства прямого воздействия на волосяные луковицы, стимулирующие рост волос (миноксидил); физиотерапевтические методы.
Системные ГКС часто эффективны при ГА, но их использование противоречиво. Они не используются в рутинной практике в связи с наличием большого количества побочных эффектов. Обычно системные ГКС показаны больным с прогрессирующей ГА как для остановки прогрессирования, так и для последующего восстановления роста волос.
Friedli A. с соавт. (1998) предложили пульс-терапию метилпреднизолоном внутривенно в дозе 250 мг 2 раза в день в течение трех дней при лечении быстро прогрессирующей многоочаговой ГА и получили хороший терапевтический эффект. У 12 из 20 пациентов удалось достичь восстановления роста волос в 50–100% в течение 12 месяцев. Однако такой метод оказался неэффективен при лечении офиаза и тотальной и универсальной ГА.
Циклоспорин А (Сандиммун) — иммуносупрессивный препарат, ингибирует ответ Тh1-клеток волосяного фолликула, избирательно действуя на уровне цитокинов и нарушая кооперацию иммунокомпетентных клеток. По мнению A. K. Gupta с соавт. (1990) и J. Shapiro с соавт. (1997), применение циклоспорина полезно при ГА, но требует длительного лечения. Циклоспорин возобновляет рост волос, но после отмены препарата может возникнуть рецидив ГА (Вулф К. и соавт., 2007). Кроме того, применение циклоспорина принципиально не влияет на прогноз заболевания и имеет ряд побочных эффектов (изменения сывороточных трансаминаз, креатинина и холестерина в крови и т. д.). Поэтому временный положительный эффект терапии ГА имеет скорее теоретическое значение, подтверждая иммунные механизмы развития ГА, и не рекомендован для широкого использования (Gilhar А. et al., 1989). Однако при тяжелых, рефрактерных формах ГА, при резистентности к другим методам лечения рекомендуют применение именно циклоспорина (Gebhart W. et al., 1986; Gupta A. et al., 1998).
К группе раздражающих средств относят 10% настойку красного перца, бодягу, свежий сок чеснока, хрен; настойки лимонника, эвкалипта, календулы; 20% р-р скипидара в касторовом масле, 30% прополисовую мазь и прочие. Раздражающие и гиперемизирующие средства оставались в числе общепринятых и основных назначений в середине прошлого века (Машкиллейсон Л. Н., 1956; Желтаков М. М., 1957; Залкинд Е. С., 1959; Картамышев А. И., Арнольд В. А., 1961). Эти средства применяют в стационарной стадии ГА после прекращения выпадения волос (Короткий Н. Г. с соавт., 2001).
В настоящее время чаще применяют синтетический гидроксиантрон — Антралин. Этот препарат обладает неспецифическим иммуномодулирующим действием, подавляя активность клеток Лангерганса (Morhenn V. B. et al., 1983). Schmoekel C. с соавт. (1979) отметили высокую эффективность при очаговых формах ГА. Контактная терапия Антралином короткой продолжительности является предпочтительным методом лечения ГА. Наибольшей эффективностью Антралин обладает при лечении небольших очагов ГА (Fiedler-Weiss V. C. et al., 1987; Schmoeckel C. et al., 1979). Считается, что при тотальной и универсальной ГА они не эффективны (Buchner U., 1979; Swanson N. A. et al., 1981). Из основных побочных эффектов выделяют местное воспаление, шелушение, фолликулиты и регионарную лимфаденопатию. Комбинированная терапия с миноксидилом может оказывать синергический эффект (Fiedler-Weiss V. C. et al., 1990).
Местная иммунотерапия ирритантами является наиболее эффективным и безопасным методом лечения хронической ГА. Основными препаратами выбора являются динитрохлорбензол (ДНХБ), дибутиловый эфир скваровой кислоты (ДБЭСК), дифенилциклопропанол (ДФЦП). Эти препараты (контактные аллергены или топические сенсибилизаторы) вызывают контактный аллергический дерматит и уже более 30 лет применяются при лечении ГА. Иммуномодулирующий эффект топических сенсибилизирующих препаратов сопровождается снижением отношения СД4+/СД8+-лимфоцитов в перибульбарной области (Happle R. et al., 1980), а также миграцией Т-лимфоцитов из перифолликулярной области в межфолликулярную зону и дерму (Freyschmidt-Paul P. et al., 1999).
Контактные аллергены применяются при очаговой и субтотальной алопеции, торпидной к другим методам лечения. Эффективность этого метода при тотальной ГА не отмечена.
Впервые о восстановлении роста волос у двух больных, получавших ДНХБ, сообщил Daman L. А. с соавт. в 1987 году. Средняя эффективность лечения ДНХБ при ГА варьирует в широких пределах (от 25% до 90%) (Hehir M. E., du Vivier A., 1979; Kratka J. et al., 1979). Препарат достаточно быстро всасывается после местного применения, экскреция преимущественно через почки, период полувыведения из плазмы составляет 4 часа. Данные о безопасности (мутагенности) препарата противоречивы. Summer К. и Goggelmann W. (1980) выяснили, что в условиях in vitro ДНХБ обладает мутагенным действием на Salmonella typhimurium, поэтому при использовании следует соблюдать большую осторожность. В то же время Weisburger Е. К. с соавт. показали, что ДНХБ не канцерогенен при пероральном применении у мышей и крыс в сроки до 4 месяцев лечения.
Среди побочных эффектов отмечают островоспалительную реакцию, развитие экземы, регионарную лимфаденопатию, развитие толерантности к препарату, которую можно избежать путем применения циметидина в дозе 300 мг три раза в течение 3–4 недель (Mitchell A. J., Krull E. A., 1984). Продолжительность лечения составляет 3–12 месяцев.
Одним из перспективных методов лечения упорно протекающей ГА признана иммунотерапия 2% раствором дифенципрона, который наносят 1 раз в неделю на кожу волосистой части головы до появления эритемы и не смывают в течение 48 часов, что позволяет добиться восстановления роста волос в 83,3% случаев в среднем после 3,5 месяцев применения (Avgerinou G. et al., 2007).
Средства прямого воздействия на волосяные луковицы, по существу, представлены одним миноксидилом (Регейн), который является дериватом пиперидинопиридамина. Препарат применяют как перорально, так и местно. При системном использовании препарат обладает мощным вазодилятирующим эффектом. Миноксидил стимулирует синтез ДНК в волосяных фолликулах, обладает прямым эффектом на пролиферацию и дифференцировку фолликулярных кератиноцитов в условиях in vitro, а также регулирует физиологические процессы, протекающие в волосах, независимо от особенностей кровотока в данной области (Buhl A. E., 1991).
Недавно было установлено, что миноксидил усиливает синтез фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в волосяных фолликулах, причем этот эффект имеет дозозависимый характер (чем выше концентрация миноксидила в среде, тем активнее идет синтез VEGF). In vivo VEGF увеличивает микрососудистую проницаемость и ангиогенез, способствует взаимной адгезии кератиноцитов волоса, повышает прочность, толщину и плотность волос. В дермальных сосочках волосяных фолликулов VEGF стимулирует пролиферацию клеток матрикса и эндотелиоцитов сосудистой сети, формирование вещества внеклеточного матрикса, поддерживая, таким образом, фолликулы в состоянии анагена. Нарушения васкуляризации волосяных фолликулов играют важную роль в патогенезе ГА (Goldman C. К. et al., 1995). При использовании миноксидила прекращается миниатюризация волосяного фолликула, нормализуется его цикл, что ведет к увеличению диаметра продуцируемых волос и увеличению длины фолликула (Lachgar S. еt al., 1998).
В настоящее время этому веществу уделяется очень большое внимание. Схема лечения алопеции с помощью миноксидила все еще находится в стадии совершенствования. У этого препарата имеется отчетливый дозозависимый эффект (Price V. H., 1987). Недавние исследования показали, что топическое применение 5% раствора миноксидила дает лучший эффект, чем более низкие концентрации (Fiedler-Weiss V. C., 1987). По данным клинических исследований, косметически приемлемое восстановление роста волос при наружном использовании 5-процентного раствора миноксидила достигается у 45% пациентов при вовлечении в патологический процесс (исходно) 20–99% поверхности скальпа в течение одного года. Вместе с тем Е. Б. Мареева (1996) получила хороший результат при лечении алопеции разной этиологии 2% раствором миноксидила.
При менее тяжелых формах поражения лечение обычно более успешно. Однако на больных с обширными участками облысения миноксидил не оказывает существенного действия (Fransway A. F., Muller S. A., 1988). Восстановление роста волос наблюдается примерно через 12–15 месяцев от начала лечения миноксидилом. Миноксидил следует применять до достижения полной ремиссии.
Миноксидил часто используют в сочетании с другими методами лечения, например, ГКС и веществами, вызывающими контактный дерматит. Такая комбинация гораздо эффективнее, нежели каждый из методов, применяемый отдельно. В комбинации с топическим миноксидилом Антралин наносят через 2 часа после второго применения миноксидила (Fiedler-Weiss V. C. et al., 1990). Топический ГКС (бетаметазон) наносят на очаги 2 раза в день, через 30 мин после каждого из применений миноксидила (Fiedler-Weiss V. C., 1991). Побочные эффекты встречаются редко. Среди них можно отметить местное воспаление, аллергический контактный дерматит и рост волос на лице, который исчезает после прекращения курса лечения. Системная адсорбция препарата практически отсутствует.
В комплексной терапии ГА широко применяются физиотерапевтические процедуры. Так как физиотерапия оказывает не только местное, но и общее действие на организм пациента, при выборе физиотерапевтических процедур необходима консультация врача-физиотерапевта. В стадии прогрессирования ГА применяются методы рефлекторного воздействия: д’арсонвализация и ультратон-терапия воротниковой зоны, диадинамотерапия, амплипульс, гальванический воротник по Щербакову, рефлексотерапия (электропунктура, воздействия электромагнитным излучением — лазерным, микроволновым). В стационарную стадию ГА используются методы местного воздействия: различные виды массажа (криомассаж, вакуумный и мануальный), парафиновые аппликации, УФО, терапия токами д’Арсонваля (Скрипкин Ю. К., 1995; Иванов О. Л., 1997; Короткий Н. Г. с соавт., 2001; Романенко Г. Ф. с соавт., 2009).
Одним из наиболее эффективных физиотерапевтических методов, патогенетически обоснованным и обладающим иммуносупрессивным действием, является фотохимиотерапия (ФТХ) (ПУВА-терапия) (Авербах Е. В., 1985; Владимиров В. В., 1995). ПУВА-терапия проводится с использованием ультрафиолета А (УФ-А) с длиной волны 320–400 нм и фотосенсибилизатора (препараты группы псораленов). При этом применяют пероральное или наружное применение фотосенсибилизатора, локальное облучение УФ-А или общее облучение УФ-А всего организма. В качестве фотосенсибилизаторов для перорального приема используют: 5-, 8-метоксипсорален (5-МОП, 8-МОП), Аммифурин, Фурален, Бероксан; для наружного применения — 1% масляную эмульсию 8-ОП, 1% метоксипсораленовую мазь или 3% раствор Аммифурина. Механизм действия этого метода реализуется путем воздействия на Т-лимфоциты и подавления местной иммунологической агрессии против клеток волосяных фолликулов, которая осуществляется клетками Лангерганса, обладающих в коже антиген-презентирующей функцией (Mitchell A. J., Douglass M. C., 1985).
При общей ПУВА-терапии облучение проводят 2–4 раза в неделю с постепенным повышением разовой дозы УФ-А, курс лечения составляет от 20 до 50 процедур. При появлении роста волос ПУВА-терапию обычно прекращают. При локальной ПУВА-терапии фотосенсибилизатор применяют наружно за 45–60 мин до облучения. Локальное облучение головы проводят по общепринятым методикам от 2 до 4 раз в неделю, при этом курс также составляет от 25 до 40 процедур. В зависимости от терапевтического ответа возможно повторение курса через 1–3 месяца.
Недостатком ПУВА-терапии является то, что начавшийся рост волос препятствует проникновению УФ-лучей к коже, а также возможные фототоксические реакции.
Лучшие результаты достигаются при применении общей ПУВА-терапии. Claudy A. L. и Gagnaire D. (1980) использовали системную ПУВА-терапию с тотальным облучением всей поверхности тела и получили хорошие результаты в 70% случаев. Mitchell A. J. и Douglass M. C. (1985) отметили восстановление роста волос у 8 из 22 больных при применении локальной ПУВА с местным 0,1% 8-метоксипсораленом. Среднее количество сеансов составило 47, а суммарная доза — 171,1 Дж/см2.
Основной проблемой ПУВА-терапии в лечении ГА является частое рецидивирование заболевания (у 50–90% больных), причем среднее время от окончания лечения до рецидива составляет в среднем 8–12 недель, а иногда и сразу после окончания лечения (Healy E., Rogers S., 1993; Taylor C. R., Hawk J. L., 1995).
В последние годы появился принципиально новый вид светотерапии — узкополосная фототерапия с использованием эксимерного XeCl-лазера с длиной волны 308 нм, который обеспечивает возможность воздействовать на патологически измененную пролиферацию кератиноцитов сфокусированно, исключая потенциально вредное облучение здоровой кожи. Gundogan C. с соавт. (2004) и Al-Mutairi (2007) сообщили об эффективном лечении ГА этим методом. Успех применения эксимерного света при данных заболеваниях, вероятно, связан с его иммуносупрессивным действием, способностью запускать апоптоз Т-клеток. Подтверждением этой точки зрения может служить работа Cappugi P. и соавт. (2001), в которой были проведены исследования по определению уровня цитокинов в коже больных псориазом до и после лечения 308 монохромным эксимерным светом. Оценивали уровень интерлейкинов 6, 8 (IL-6, IL-8), гамма-интерферона (INF-гамма), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-альфа), трансформирующего фактора роста (TGF-альфа), который был значительно выше нормы до лечения и по достижении клинического излечения приближался к уровню, близкому к нормальному. Однако более точный механизм действия эксимерного лазера еще должен быть изучен.
И. Я. Пинсон в своей диссертационной работе (2006) установил, что действие фототерапии эксимерным лазером не ограничивается угнетением продукции TNF-альфа, INF-гамма, IL-1 бета, IL-2, IL-4, IL-8, а также оказывает иммуномодулирующее влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, восстанавливая их баланс.
В нашей стране имеются лишь единичные сообщения о применении эксимерного лазера для лечения псориаза и витилиго (Василевская Е. А. с соавт., 2004; Олисова О. Ю., Пинсон И. Я., 2005; Пинсон И. Я., 2006; Василевская Е. А., 2007; Прошутинская Д. В., 2009).
Таким образом, анализируя литературные данные по проблеме ГА, можно сделать вывод о том, что исследования, проводимые по изучению возможностей терапии, носят очень противоречивый характер. В доступной нам литературе мы не обнаружили работ по применению эксимерного лазера в лечении ГА в России и его влиянию на патогенетические звенья при этом заболевании, хотя этот метод терапии представляется перспективным.
- Авербах Е. В. Фотохимиотерапия больных очаговой алопецией. Клинико-иммунологическое, иммуногенетическое исследование. Дис. канд. мед. наук. М. 1985.
- Гасанова Л. Т. Морфофункциональное состояние кожи и волосяных фолликул при алопеции и разработка комплексного метода лечения. Дисс. канд. мед. наук. Ташкент. 2002.
- Диденко И. В. Иммуноопосредованные аспекты патогенеза гнездной алопеции и методы их реабилитации. Дисс. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. 2006.
- Кулагин В. И. Современные особенности клиники, нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнездной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. 1992.
О. Ю. Олисова, доктор медицинских наук, профессор
И. В. Верхогляд, кандидат медицинских наук
И. Я. Пинсон, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва