Джакави мнн

Снижение числа форменных элементов крови

Джакави может вызвать гематологические нежелательные реакции, включая тромбоцитопению, анемию и нейтропению. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый общий анализ крови (указания о частоте проведения контрольных исследований представлены в разделе 4 Дозирование и способ применения).

Было отмечено, что у пациентов с низким числом тромбоцитов на момент начала терапии (<200 000/мм3) имеется большая вероятность развития тромбоцитопении в ходе самого лечения.

В большинстве случаев тромбоцитопения была обратимой и обычно купировалась путем снижения дозы или временной отмены Джакави. Тем не менее, по клиническим показаниям может возникнуть необходимость переливания тромбоцитарной массы (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

Пациентам, у которых развилась анемия, может потребоваться проведение переливания крови. Также, для пациентов, у которых развилась анемия, можно рассмотреть возможность изменения дозы препарата или перерыва в лечении.

Пациенты с уровнем гемоглобина ниже 100 г/л в начале лечения имеют более высокий риск снижения уровня гемоглобина ниже 80 г/л в ходе лечения по сравнению с пациентами с более высоким исходным уровнем гемоглобина (79,3% по сравнению с 30,1%). Для пациентов с исходным уровнем ниже 100 г/л рекомендуется более частый контроль гематологических параметров и клинических проявлений нежелательных реакций, связанных с применением препарата Джакави.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500/мм3) в целом имела обратимый характер и купировалась при временном прекращении применения Джакави (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

При наличии клинических показаний необходимо контролировать результаты развернутого анализа крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 7 Нежелательные реакции).

Серьезные бактериальные, микобактериальные, грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции имели место у пациентов, принимавших Джакави. У пациентов необходимо оценивать риск развития серьезных инфекций. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами, принимающими Джакави, и выявлять симптоматику инфекций, по поводу которых необходимо незамедлительно начинать соответствующее лечение. Имеются сообщения о туберкулезе у пациентов, принимавших Джакави по поводу миелофиброза. Перед началом лечения, пациенты должны быть обследованы на наличие активного или неактивного («латентного») туберкулеза в соответствии с местными рекомендациями.

У пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В (ВГВ), принимавших Джакави, сообщалось об увеличении вирусной нагрузки (титра ДНК ВГВ), что в ряде случаев сопровождалось увеличением АЛТ и ACT. Влияние Джакави на репликацию вируса у пациентов с хронической инфекцией ВГВ неизвестно. Таких пациентов следует лечить и наблюдать согласно клиническим рекомендациям.

Врачи должны рассказать пациентам о ранних симптомах развития опоясывающего герпеса, при котором необходимо как можно ранее обратиться за лечебной помощью.

Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Имеются сообщения о прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при лечении руксолитинибом. Необходима настороженность врачей в отношении нейропсихиатрических симптомов, которые могут указывать на ПМЛ. Если подозревается ПМЛ, дальнейшее дозирование должно быть прекращено до тех пор, пока ПМЛ не будет исключен.

Немеланомный рак кожи

Имеются сообщения о развитии немеланомного рака кожи (НМРК), включая базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак и карциному Меркеля, у пациентов, принимавших Джакави. У большинства этих пациентов в анамнезе было продолжительное лечение гидроксимочевиной и наличие предшествующего НМРК или предраковых поражений кожи. Не было установлено причинно-следственной связи с руксолитинибом. У пациентов в группе повышенного риска развития рака кожи рекомендуется периодическое обследование кожных покровов.

Липидные аномалии/ Элевации

Лечение Джакави было связано с увеличением параметров липидов, включая общий холестерин, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (LDL) холестерина и триглицеридов. Рекомендуется мониторинг липидов и лечение дислипидемии в соответствии с клиническими рекомендациями.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек начальная доза Джакави должна быть уменьшена. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, начальная доза при лечении МФ (миелофиброза) должна рассчитываться в зависимости от числа тромбоцитов, а при лечении ИП (истинной полицитемии) начальная доза составляет 10 мг в один прием. Последующие дозы следует принимать только в дни гемодиализа после каждого сеанса диализа. Дальнейшие корректировки доз должны основываться на данных о безопасности и эффективности препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 11 Клиническая фармакология, особые группы пациентов).

Нарушение функции печени

Для лечения пациентов с нарушением функции печени начальная доза Джакави должна быть уменьшена. Дальнейшие корректировки доз должны основываться на данных о безопасности и эффективности препарата (см. раздел 4 Дозирование и способ применения, и раздел 11 Клиническая фармакология, особые группы пациентов).

Если Джакави необходимо назначить совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 или с препаратами, ингибирующими одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4 (напр., флуконазол), дозу Джакави необходимо снизить примерно на 50% (информация о частоте контрольных исследований представлена в разделе 4 Дозирование и способ применения и разделе 8 Взаимодействия).

Эффекты отмены препарата

После перерыва в приеме Джакави или отмены препарата симптомы миелофиброза могут возобновиться в течение примерно одной недели. Среди пациентов, прервавших прием препарата Джакави, наблюдались случаи развития более тяжелых проявлений, особенно при наличии острых сопутствующих заболеваний. Не установлено, способствует ли резкое прекращение приема препарата Джакави развитию этих явлений. Кроме случаев, когда необходимо резкое прекращение применения препарата, следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы Джакави, хотя польза постепенного снижения дозы не доказана.

Джакави содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или мальабсорбция глюкозо-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности Джакави оценивался у 855 пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией в исследованиях 2 и 3 фазы.

В этих клинических исследованиях прекращение приема из-занежелательных реакций, независимо от наличия причинно-следственной связи, наблюдалось у 11,3% пациентов. Наиболее часто сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями были тромбоцитопения и анемия.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по классификации СТСАЕ) включали анемию (82,4%), тромбоцитопению (69,8%) и нейтропению (16,6 %).

Анемия, тромбоцитопения и нейтропении являются эффектами, зависящими от величины дозы.

Тремя наиболее частыми негематологическими нежелательными реакциями были образование кровоподтеков (21,6%), головокружение (15,3%) и головная боль (14,0%).

Тремя наиболее частыми негематологическими нарушениями в лабораторных анализах были повышение уровня АЛТ (27,2%), повышение ACT (18,6%) и гиперхолестеринемия (16,9%).

Безопасность при длительном применении

Долгосрочные данные по безопасности от двух ключевых исследований фазы 3, оценивающих 457 пациентов с миелофиброзом, принимающих руксолитиниб, включая данные пациентов, первоначально рандомизированы в ruxolitinib (n = 301; облучение от 0,3 до 68,1 месяцев, медиана воздействие 33,4 месяцев) и у пациентов, принимавших руксолитиниб, после пересечения сверх от процедур контроля (n = 156; экспозиции: от 0,5 до 59,8 месяцев, медиана воздействия 25,0 месяцев): совокупная частота нежелательных реакций увеличивается пропорционально увеличению последующего времени. С помощью этих обновленных данных, наблюдалась отмена терапии из-за неблагоприятных событий в 27,4% пациентов, принимавших руксолитиниб.

Безопасность Джакави оценивалась у 110 пациентов с ИП в открытом рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы RESPONSE. Приведенные ниже нежелательные реакции отражают начальный период исследования (до 32 недели) с эквивалентной экспозицией руксолитиниба и наилучшей доступной терапии, соответствующей медианной продолжительности экспозиции Джакави 7,8 мес. Средний возраст пациентов, принимавших Джакави, составил около 60 лет.

Из-за нежелательных явлений вне зависимости от причинно-следственной связи лечение прекратили 3,6% пациентов на Джакави и 1,8% пациентов на наилучшей доступной терапии.

Гематологические нежелательные реакции (любой степени по СТСАЕ) включали анемию (43,6%) и тромбоцитопению (24,5%). Анемия и тромбоцитопения 3 и 4 степени сообщалась у 1,8% и 5,4%. Три наиболее частые негематологические нежелательные реакции включали головокружение (15,5%), запор (8,2%) и опоясывающий герпес (6,4%).

Три наиболее частые негематологические нарушения лабораторных показателей (любой степени по СТСАЕ) включали гиперхолистеринемию (30,0%), увеличение АЛТ (22,7%) и увеличение ACT (20,9%). За исключением одного повышения АЛТ 3 степени, все они были 1-2 степени.

Медиана продолжительности экспозиции у пациентов составила 25,6 месяцев (0,3-43,5 месяцев). При более длительной экспозиции кумулятивная частота нежелательных явлений возрастала, однако новых данных по безопасности выявлено не было. С поправкой на экспозицию частота нежелательных явлений в целом была сопоставима с таковой в начальном периоде исследования.

Сводная таблица нежелательных лекарственных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), наблюдаемые в клинических исследованиях (Таблица 7-1), перечислены в соответствии с системно-органными классами MedDRA. В рамках каждого системно-органного класса НЛР распределены в зависимости от частоты их возникновения, начиная с самых частых. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой НЛР определяется следующим образом (CIOMS III): очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100, <1/10); нечастые (≥ 1/1 000, <1/100); редкие (≥ 1/10 000, <1/1 000); очень редкие (<1/10 000).

В программе клинических исследований тяжесть НЛР оценивали на основании Общих критериев терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, СТСАЕ), согласно которым 1 степень – легкая степень тяжести, 2 степень – умеренная степень тяжести, 3 степень – тяжелая реакция, 4 степень – угрожающая жизни или инвалидизирующая реакция.

Таблица 7-1 Частота нежелательных реакций в клинических исследованиях1

После отмены препарата у пациентов могли возобновляться симптомы миелофиброза, такие как утомляемость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела. В клинических исследованиях суммарный балл выраженности симптомов миелофиброза постепенно восстанавливался до исходных значений в течение 7 суток после отмены препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

В клинических исследованиях 3 фазы при МФ медиана времени до развития первых признаков анемии 2 степени тяжести по СТСАЕ и выше составляло 1,5 месяца. Один пациент (0,3%) прекратил терапию по причине возникшей анемии.

Среди пациентов, получающих Джакави, средние показатели снижения гемоглобина достигали минимальных значений, которые были на 15-20 г/л ниже исходного значения по прошествии 8-12 недель терапии, а затем постепенно восстанавливались, достигая новое равновесное значение, которое было примерно на 10 г/л меньшим, чем исходное значение. Такая динамика наблюдалась среди пациентов независимо от того, выполнялась им трансфузия во время терапии или нет.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (COMFORT-I) 59,4% пациентов, получавших Джакави, и 37,1% пациентов, получавшим плацебо, была выполнена трансфузия эритроцитов в периоде рандомизированного лечения. В исследовании COMFORT-II частота переливаний эритроцитарной массы составила 51,4% среди пациентов, получавших Джакави, и 38,4% среди пациентов, получавших наилучшую доступную терапию. На протяжении периода рандомизации в ключевых исследованиях анемия встречалась реже у пациентов с ИП (43,6%) по сравнению с пациентами с МФ (82.4%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени по СТСАЕ сообщались у 1,8% пациентов с ИП, а при МФ частота составила 42,5%.

На протяжении периода рандомизации в ключевых исследованиях тромбоцитопения встречалась реже у пациентов с ИП (24,5%) по сравнению с пациентами с МФ (69.8%). Тяжелые нежелательные реакции (3 и 4 степени по СТСАЕ) были реже у пациентов с ИП (5,5%) по сравнению с пациентами с МФ (11,6%).

В клинических исследованиях 3 фазы среди пациентов с МФ, у которых развилась нейтропения 3 или 4 степени тяжести, медиана времени до развития этого явления составила примерно 12 недель. В течение рандомизированного периода исследований временная отмена препарата или снижение его дозы по причине нейтропении наблюдалась у 1,3% пациентов, при этом 0,3% пациентов прекратили терапию по причине нейтропении.

На протяжении периода рандомизации в ключевом исследовании у пациентов с ИП нейтропения наблюдалась у 2 пациентов (1,8%), в т. ч. у одного – 4 степени по СТСАЕ.

В основных клинических испытаниях 3 фазы при МФ кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния и другие проявления кровоточивости) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 23,2% пациентов, получавших сравнительное лечение (плацебо либо наилучшую доступную терапию). Частота развития кровотечений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших Джакави и сравнительное лечение (соответственно 4,7% и 3,1%). У большинства пациентов с явлениями кровоточивости отмечены случаи развития подкожных гематом (65,3%). Появление гематом зарегистрировано чаще у пациентов, получавших Джакави, чем у получавших сравнительное лечение (21,3% и 11,6%). Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, получавших Джакави, и у 0,9% получавших сравнительное лечение. Желудочно-кишечные кровотечения встречались у 5,0% пациентов, получавших Джакави, в сравнении с 3,1% у получавших сравнительное лечение. Кровотечения вследствие других причин (в том числе носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение и гематурия) зарегистрированы у 13,3% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 10,3% пациентов, получавших сравнительную терапию.

В рандомизированный период основных клинических испытаний у пациентов с ИП случаи кровотечений (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния и другие проявления кровоточивости) были зарегистрированы у 20% пациентов, получавших препарат Джакави, и у 15,3% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию. Гематомы встречались в группах Джакави и сравнительной терапии с близкой частотой (10,9% и 8,1%). Не было зарегистрировано случаев внутричерепных кровоизлияний или желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получавших Джакави. Один пациент, получавший Джакави, перенес кровотечение 3 степени тяжести (послеоперационное кровотечение); кровотечений 4 степени не было. Другие случаи кровотечений (в том числе носовое кровотечение, послеоперационное кровотечение, кровоточивость десен) были зарегистрированы у 11,8% пациентов, получавших Джакави и у 6,3% пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Инфекции мочевыводящих путей

В клинических исследованиях 3 фазы при МФ инфекции мочевыводящих путей 3 или 4 степени тяжести наблюдались у 1,0% пациентов. Уросепсис наблюдался у 1,0% пациентов, а инфекция почек у 1 пациента.

На протяжении периода рандомизации в ключевом исследовании у 1 (0,9%) пациента с ИП наблюдалась инфекция мочевыводящих путей 3-4 степени.

Повышение систолического артериального давления (АД)

В основных клинических испытаниях 3 фазы при МФ увеличение систолического АД на 20 мм рт. ст. и более от исходного уровня наблюдалось у 31,5% пациентов по крайней мере при одном посещении по сравнению с 19,5% у пациентов, получавших контрольное лечение. В исследовании COMFORT-I (пациенты с МФ) среднее увеличение систолического АД от исходного уровня составило 0-2 мм рт.ст. в группе Джакави против уменьшения на 2-5 мм рт.ст. в группе плацебо. В исследовании COMFORT-П средние значения у пациентов с МФ, получавшими руксолитиниб и контрольное лечение, мало различались.

В рандомизированный период основных клинических испытаний у пациентов с ИП среднее систолическое артериальное давление увеличилась на 0,65 мм рт.ст. в группе Джакави против уменьшения на 2 мм рт.ст. в группе пациентов, получавших наилучшую доступную терапию.

Частота опоясывающего герпеса была несколько выше у пациентов с ИП (6,4%) по сравнению с пациентами с МФ (4,0%). Имелось 1 сообщение о герпетической невралгии 3-4 степени у пациента с ИП.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействий

Изучение взаимодействий проводилось только среди взрослых пациентов.

Руксолитиниб выводится посредством цепочки метаболических реакций, катализаторами в которых являются ферменты CYP3A4 и CYP2C9. Поэтому лекарственные средства, способные ингибировать эти ферменты, могут привести к усилению эффекта Руксолитиниба.

Взаимодействия, послужившие причиной уменьшения дозы препарата

Сильные ингибиторы CYP3A4: у здоровых лиц, принимавших кетоконазол (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг два раза в сутки на протяжении четырех дней, AUC руксолитиниба возрастал примерно на 91%, а период полувыведения возрастал примерно с 3,7 часов до 6,0 часов.

При применении Джакави в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4 суммарную суточную дозу Джакави необходимо снижать примерно на 50%.

Пациенты должны находится под тщательным наблюдением на предмет развития нейтропении, а дозы препарата повышать с учетом эффективности и безопасности (см. раздел 4 Дозирование и способ применения).

Другие взаимодействия, которые необходимо учитывать

Слабые или умеренные ингибиторы активности CYP3A4: у здоровых лиц, получающих эритромицин, который является умеренным ингибитором активности CYP3A4, в дозе 500 мг два раза в сутки на протяжении четырех дней, наблюдалось 27%- ное увеличение AUC руксолитиниба.

При одновременном применении Джакави с легкими и умеренными ингибиторами активности CYP3A4 (например, эритромицина) нет необходимости корректировать дозу Джакави. При начале терапии препаратами, являющимися умеренными ингибиторами активности CYP3A4, за пациентами необходимо осуществлять тщательный контроль на предмет развития цитопений.

Препараты, ингибирующие одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4 (напр., флуконазол): По данным компьютерного моделирования при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг и 400 мг можно ожидать увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза, соответственно. При применении препаратов, ингибирующих одновременно ферменты CYP2C9 и CYP3A4, следует рассмотреть 50% снижение дозы руксолитиниба. Следует избегать одновременного применения Джакави и флуконазола в дозе более 200 мг в сутки.

Индукторы CYP3A4: В начале применения индуктора CYP3A4 нет необходимости в корректировке доз Джакави. Если на фоне применения индуктора CYP3A4 наблюдается снижение эффективности терапии, можно постепенно повысить дозу Джакави.

У здоровых лиц, принимавших рифампин (сильный индуктор активности CYP3A4) в дозе 600 мг один раз в сутки на протяжении десяти дней, AUC руксолитиниба после его однократного приема снижался примерно на 71%, а период полувыведения уменьшался примерно с 3,3 часов до 1,7 часов. Относительное количество активных метаболитов по сравнению с исходным веществом возрастало.

Р-гликопротеин и другие переносчики: При одновременном применении Джакави с веществами, способными взаимодействовать с Р-гликопротеином и другими переносчиками, нет необходимости корректировать дозу Джакави.

Прочие изученные взаимодействия

Субстраты CYP3A4: Исследование фармакокинетики у здоровых добровольцев показало, что Джакави не проявляет клинически значимого взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4).

Пероральные контрапептивы: Исследование фармакокинетики у здоровых добровольцев показало, что Джакави не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Поэтому не ожидается, что эффективность контрацепции с помощью этой комбинации может быть снижена при совместном применении с руксолитинибом.

Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание и фертильность

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные способы контацепции во избежание наступления беременности в период терапии препаратом.

При наступлении беременности необходимо в индивидуальном порядке оценить соотношение риск/польза, ознакомившись с современными данными о потенциальном риске в отношении плода.

Достоверных и хорошо контролируемых исследований с применением Джакави у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях токсичности руксолитиниба в отношении развития эмбриона и плода на крысах и кроликах тератогенности препарата выявлено не было. Руксолитиниб у крыс оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое воздействие (увеличение постимплангационнных потерь и снижение массы плодов).

Потенциальный риск для человека не установлен. Применение Джакави во время беременности противопоказано.

При лечении препаратом Джакави женщинам нельзя осуществлять грудное вскармливание.

У крыс в период лактации руксолитиниб и/или его метаболиты проникали в грудное молоко в концентрациях, которые в 13 раз превышали соответствующие концентрации в плазме крови материнской особи. Неизвестно, экскретируется ли Джакави в грудное молоко у человека.

Данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека не получено. В исследованиях на животных, влияний препарата на фертильность или репродуктивную систему самцов и самок крыс не выявлено. В пре- и постнатальном исследовании на крысах руксолитиниб также не оказывал влияния на фертильность особей потомства первого поколения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами

Джакави может вызывать незначительный седативный эффект. Тем не менее, пациентам, испытывающим головокружение после приема Джакави, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Форма выпуска, состав и упаковка

таб. 5 мг: 56 шт.Рег. №: 10144/13/15/18/20 от 25.09.2018 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки от белого до почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с тиснением «NVR» c одной стороны и «L5» с другой стороны.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмала гликолат (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, лактозы моногидрат — 71.45 мг.

14 шт. — блистеры (4) — коробки картонные.

таб. 15 мг: 56 шт.Рег. №: 10144/13/15/18/20 от 25.09.2018 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с тиснением «NVR» c одной стороны и «L15» с другой стороны.

таб. 20 мг: 56 шт.Рег. №: 10144/13/15/18/20 от 25.09.2018 — Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки от белого до почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с тиснением «NVR» c одной стороны и «L20» с другой стороны.

Описание активных компонентов препарата ДЖАКАВИ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 24.10.2013 г.

Фармакологическое действие

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases — JAKs) — JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз — миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QTc интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Фармакокинетика

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения Cmax приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Cmax и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Cmax незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся Cssmax составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Показания к применению

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившимся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Режим дозирования

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза — 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, часто — инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны обмена веществ: очень часто — гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто — повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто — метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто — повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — подкожные кровоизлияния.

Противопоказания к применению

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Особые указания

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×109/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×109/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Лекарственное взаимодействие

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

ЛОРБРЕНА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)

СТИВАРГА® (BAYER, AG, Германия)

БОЗУЛИФ (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)

АЛУНБРИГтм (ARIAD PHARMACEUTICALS Inc, США)

МИТИКАЙД (NOVARTIS PHARMA SERVICES, AG, Швейцария)

АЛЕЦЕНЗА (F.Hoffmann-La Roche, Ltd., Швейцария)

ТАФИНЛАР (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

ПАЛБОЦИКЛИБ (METIGRINS, SIA, Латвия)

ИБРАНСА (PFIZER H.C.P. CORPORATION, США)

МЕКИНИСТ (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

Другие препараты этого производителя

АЗАРГА® (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

СИБРАВА (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

НАВОБАН (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

ДЕСФЕРАЛ (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

СИМУЛЕКТ (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

ТАФИНЛАР (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

КИСКАЛИ® (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

СИГНИФОР (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

КОЗЭНТИКС (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

ОПАТАНОЛ (NOVARTIS PHARMA, AG, Швейцария)

В справочнике Видаль собраны более 5000 описаний лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Беларусь, включая информацию из Справочников Видаль “Лекарственные препараты в Беларуси” за 2007 – 2023 годы.

Популярная медицинская информация доступна без регистрации.