Кафедра фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии
Мелатонин и болезнь Альцгеймера
Арушанян Э.Б. Мелатонин и болезнь Альцгеймера. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.
2010;110(1):100‑106.Arushanian ÉB. Melatonin and Alzheimer’s disease. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2010;110(1):100‑106. (In Russ.)
Неоднозначность влияния нейролептиков и антидепрессантов на цикл «сон — бодрствование»
Многие из фармакологических эффектов влияют на функцию сна и бодрствования. Эти эффекты могут включать в себя : улучшение сна, бодрствование, изменение количества или времени стадий сна в течение ночи и повышение вероятности синдрома беспокойных ног и / или периодических движений во время сна, которые могут нарушать сон.
Механизм влияния на сон нейролептиков и антидепрессантов
Усиление сна происходит с помощью антидепрессантов и антипсихотиков, которые блокируют рецепторы, опосредующие действие ряда нейротрансмиттеров, способствующих бодрствованию, включая рецептор серотонина 2 типа (5HT2), гистаминовые рецепторы (H1), мускариновые рецепторы ацетилхолина (Ach), рецепторы норэпинефрина (α 1). и дофаминовые рецепторы (DA). Эти эффекты могут потенциально улучшить сон ночью, но также могут вызывать дневную седацию. Усиление бодрствования может происходить с антидепрессантами, которые блокируют обратный захват или метаболизм нейромедиаторов, связывающихся с рецепторами, способствующими бодрствованию, включая рецепторы серотонина типа 1 и типа 2 (5HT2), рецепторы норэпинефрина (α 1 ) и рецепторы дофамина . Такое стимулирование бодрствования во многих случаях может быть терапевтическим, однако эти эффекты также могут привести к нарушению сна.
Система серотонина (5HT) и ее влияние на сон сложны. Тем не менее, есть некоторые доказательства для того , чтобы предположить , что психотропные препараты , которые селективно блокируют 5HT2 рецепторов , усиливают сонливость и пролонгируют сон. Эффекты этих препаратов на сон , включая антагонизм к 5HT2 может зависеть от соотношения влияния эффектов на подтипы рецепторов 5HT2A и 5HT2C, а также от других факторов.
Гистамин является одним из наиболее важных нейротрансмиттерных систем головного мозга, способствующих бодрствованию. Он опосредует свои эффекты путем связывания с рецептором гистамина H1. Препараты , которые увеличивают высвобождение гистамина и связывание с рецепторами H1, усиливают процесс бодрствования. Многие антидепрессанты и нейролептики блокируют эти рецепторы H1 и, таким образом, способствуют сну. Однако , понимание эффектов антагонизма H1 во сне и бодрствовании остается ограниченным. Известные исследования были проведены с доксепином дозированного в диапазоне 1-6 мг , для того , чтобы проявился антагонизм относительно селективного H1. Полученные данные свидетельствуют о том, что H1 антагонизм может имеют наибольший эффект улучшения сна в конце ночи. Предполагают, что усиление антагонизма H1 во сне не связано с уровнем в крови и может быть больше связано с временем суток. Дополнительным доказательством, подтверждающим этот вывод и предполагающим, что на эффекты улучшения сна также может влиять уровень активности, является то, что доксепин в дозе 1–6 мг не был связан с седативным действием при оценке после пробуждения; всего за один час после пика, наблюдался эффект повышения сна.
Стимулирующие бодрствование эффекты норадреналина в центральной нервной системе хорошо известны и, как полагают, опосредуются, по крайней мере частично, рецепторами α 1. Считается, что этот механизм отвечает за некоторые из возбуждений, достигаемых стимуляторами. такие как d-амфетамин и метилфенидат. Исходя из этого, антидепрессанты и антипсихотические препараты, которые блокируют рецепторы α 1, как полагают, обладают эффектом улучшения сна.
Ряд антидепрессантов блокируют обратный захват норадреналина, в том числе агенты, называемые ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС — флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам), ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина (SNRIs-дулоксетин, трифаксин, десвенлафаксин), : амитриптилин, дезипрамин, доксепин, тримипрамин, имипрамин) и бупропион (ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина). Хотя можно было ожидать, что SSRIs только блокируют обратный захват 5HT, но не NE, данные, относящиеся к этой проблеме, предполагают, что SSRIs и SNRIs представляют собой континуум в отношении способности блокировать NE. Некоторые из этих агентов, такие как эсциталопрам, обладают минимальным ингибированием обратного захвата NE в дозах, которые обычно используются для лечения депрессии, тогда как другие имеют относительно большее связанное ингибирование обратного захвата NE в дозах антидепрессантов (пароксетин, дулоксетин, венлафаксин). Обратный захват норэпинефрина может быть приводит к увеличению количества NE в синапсе, тем самым увеличивая связывание с α 1 адренорецепторами и способствуя бодрствованию
Как и норадреналин, дофамин также считается важным нейротрансмиттером, стимулирующим бодрствование. Имеются данные, что некоторые из стимулирующих бодрствование эффектов стимуляторов d-амфетамина и метилфенидата опосредуются повышением дофаминергической активности на подтипах рецепторов D1 и D2. Антипсихотические препараты блокируют эти рецепторы, и считается, что в результате они в некоторой степени способствуют сонливости.
Бупропион — единственный антидепрессант или нейролептик, который ингибирует обратный захват дофамина. Предполагается, что ингибирование обратного захвата дофамина будет иметь эффекты, способствующие пробуждению. Это мнение в определенной степени основано на том факте, что ряд стимуляторов также ингибируют обратный захват DA, однако подобный клинический профиль нельзя предполагать для бупропиона из-за различия в эффективности и потенциальной региональной специфичности обратного захвата дофамина.
Моноаминоксидаза — это фермент, расщепляющий биогенные амины, в том числе: NE, 5HT, адреналин, мелатонин, фенилэтиламин, следовые амины и дофамин.В результате лекарства, которые ингибируют этот фермент, ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), увеличивают доступное количество NE, 5HT, адреналина и DA, и, подобно агентам, которые ингибируют обратный захват этих нейротрансмиттеров, MAOI может иметь некоторую степень стимулирующих эффектов. Существует две формы MAOI, одна из которых в основном участвует в метаболизме 5HT, NE, адреналина, мелатонина и DA, называемая МАО типа A, а другая, MAO типа B, в основном метаболизирует DA, фенилэтиламин и следы амины, и то и другое было связано с нарушениями сна. Дневной седативный эффект иногда отмечается при приеме ИМАО, особенно ингибиторов МАОА, однако неясно, связано ли это с ингибированием МАО или другим из многих эффектов этих агентов. Неясно, есть ли эффекты сна / бодрствования из-за ингибирования метаболизма мелатонина ингибиторами МАОА..
Ацетилхолин является одним из наиболее важных нейротрансмиттеров, опосредующих возбуждение. Например, холинергические нейроны образуют ядро «ретикулярной активирующей системы» ствола мозга. Некоторые из эффектов возбуждения ацетилхолина, по-видимому, опосредуются мускариновыми холинергическими рецепторами. которые блокируются антидепрессантами и антипсихотическими препаратами, что приводит к снижению возбуждения и улучшению сна.
Подавление быстрого сна
Среди антидепрессантов и нейролептиков подавление быстрого сна, по-видимому, в первую очередь происходит из-за блокады рецепторов Ach (происходит в основном с трициклическими антидепрессантами и рядом антипсихотических средств) и увеличения связывания 5HT с рецепторами 5HT1A, что происходит со многими антидепрессантами. Значение подавления быстрого сна неясно. Учитывая наблюдение, что латентный период REM сокращается при большой депрессии и что у пациентов с депрессией наблюдается увеличение количества и интенсивности быстрого сна по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, тот факт, что подавление REM происходит практически со всеми антидепрессантами, привел к гипотезе о том, что подавление быстрого сна. это механизм, с помощью которого антидепрессанты оказывают терапевтическое действие на депрессию.
Время приема психотропного препарата
В зависимости от времени дня введения, фармакокинетики лекарственного средства, дозы лекарственного средства и контекста некоторые из этих эффектов могут быть терапевтическими, а некоторые — побочными. Например, при введении перед сном пациенту с нарушением сна, способствующие сну эффекты антипсихотического лекарства могут быть терапевтическими. Если психотропный препарат вводится утром или если комбинация дозировки и периода полувыведения приводит к эффектам на следующий день, улучшение сна, связанное с этим лекарством, может быть проблематичным. Некоторые из эффектов этих препаратов на функцию сна и бодрствования, например, изменение количества или времени стадий сна, имеют неопределенное клиническое значение, но уже давно представляют интерес с точки зрения исследований, связанных с тем, могут ли эти изменения быть связаны с терапевтическими эффектами, такими как как: антидепрессивный эффект, восстановление сна и уменьшение негативных симптомов при шизофрении.
Категория сообщения в блог:
Торговые названия в России
Золофт, Стимулотон, Серената, Алевал, Серлифт, Торин
Таблетки: 50 мг, 100 мг
Фармакологическая группа
F32 Депрессивный эпизод
F33 Рекуррентное депрессивное расстройство
F40.1 Социальные фобии
F41.0 Паническое расстройство (эпизодическая пароксизмальная тревожность)
F42.9 Обсессивно-компульсивное расстройство неуточненное
F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство
◊ Рекомендации FDA
Селективно блокирует (преимущественно через серотониновые 1А рецепторы) обратный захват серотонина пресинаптической мембраной нейронов головного мозга и тромбоцитами. При длительном применении снижает количество серотониновых 5-НТ1А и адренорецепторов в ЦНС. Сертралин также обладает некоторой способностью блокировать обратный захват дофамина, что может увеличить нейротрансмиссию дофамина. Сертралин также связывается с сигма 1 рецепторами, что может объяснять его противотревожное действие.
Схема лечения
Полезен при восстановлении депрессивных пациентов после инфаркта.
◊ Пожилые пациенты
Некоторым лучше подходят низкие дозы.
◊ Дети и подростки
1. Stephen Stahl “Prescriber’s Guide”, 6th edition, 2017
3. В России модафинил внесен в “Список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля” (Список II)
4. American Psychiatric Association. Guideline Watch: Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, Second Edition. American Psychiatric Association Practice Guidelines.
6. Hamid Noshad et al. (2018) Sertraline Prevents Hypotension During Hemodialysis: A Randomized Clinical Trial. Nephro-Urology Monthly. In Press. 10.5812/numonthly.66060.
7. Sertraline medscape.com
8. Основные моменты ежегодного собрания Американской психиатрической ассоциации (АПА) по психофармакологии 2018
9. Shen ZQ, Gao SY, Li SX, et al. Sertraline use in the first trimester and risk of congenital anomalies: a systemic review and meta-analysis of cohort studies. Br J Clin Pharmacol. 2016;83(4):909-922.
10. Davies S. J. C., Mulsant B. H., Flint A. J., Meyers B. S., Rothschild A. J. Whyte E. M. (2016). SSRI-antipsychotic combination in psychotic depression: sertraline pharmacokinetics in the presence of olanzapine, a brief report from the STOP-PD study. Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental, 31(3), 252–255.doi:10.1002/hup.2532
Примерно у 90% пациентов , обратившимся за медицинской помощью в нашу в клинику ( ООО «Психическое здоровье» ) при исследовании в слюне суточного мелатонина , мы находим в той или иной степени выраженности дефицит этого гормона шишковидной железы и почти у 40% наших пациентов с помощью магнитно — резонасной томографии (MRI) выявляем разных размеров кисты эпифиза (шишковидной железы ) , вырабатывающий мелатонин. Исследования больших по размеру популяций «здоровых людей» выявляет кисты эпифиза на уровне 13% от числа всех обследованных лиц. По моему опыту , чаще причиной кисты шишковидной железы являются перенесенные нейроинфекции , особенно, токсоплазмоза и цитомегаловируса. Для коррекции уровня мелатонина в нашей клинике назначается хронотерапия ( светотерапия , разной частоты и цвета в зависимости от времени наибольшего дефицита мелатонина в течение суток ) , мелаксен и агонисты мелатонинергических рецепторов ( наиболее часто агомелатин ). Мне всегда интересно следить за информацией , касающейся шишковидной железы и ее импульсного выделения мелатонина , а также методов коррекции дефицита последнего , так как последнее лечение заметно улучшает состояние пациентов , страдающих нейропсихиатрическими расстройствами , особенно, затяжной депрессии и шизофрении. Мелатонин (5-метокси-N-ацетилтриптамин) представляет собой нейрогормон, вырабатываемый шишковидной железой в ответ на сигналы, полученные от постганглионарных волокон.
Производство мелатонина в организме регулируется циркадным ритмом и действует как (1) антиапоптотическое за счет ингибирования апоптотического каскада; (2) антиоксидантное за счет удаления активных окислительных частиц, вредных для макромолекул и запускающих апоптоз; (3) активация митохондриального метаболизма; и (4) противовоспалительным путем либо ингибированием активации микроглии, либо блокированием ферментов, например, циклооксигеназы- 2 и индуцируемой синтазы оксида азота, которые синтезируют провоспалительные медиаторы и оксид азота соответственно.
Модель переключения сна для описания регуляции сон-бодрствование включает в себя реципрокное торможение «flip-flop» между связанной со сном активностью в вентролатеральном преоптическом ядре и активностью, связанной с бодрствованием, в голубом пятне, дорсальном шве и туберомаммилярных ядрах. Цикл бодрствования и сна контролируется супрахиазматическими ядрами (SCN) гипоталамуса и зависит от сложной нейронной сети и многих нейротрансмиттеров, таких как гамма-аминомасляная кислота, глутамат, соматостатин или аргинин-вазопрессин. Циркулирующий мелатонин ( N — ацетил-5-метокситриптамин), секретируемый шишковидной железой и контролируемый SCN, является основным хронобиологическим регулятором, участвующим в контроле цикла сна/бодрствования. Он индуцирует стимулирующее сон и регулирующее циркадный ритм действие посредством активации 2 основных рецепторов мелатонина, связанных с G-белком, мелатонина 1a (MT 1 ) и мелатонина 1b (MT 2 ), которых много в SCN.
Роль мелатонина в нарушениях сна
Уровень распространенности бессонницы среди взрослого населения в целом оценивается в диапазоне от 10% до 30% и аналогичен показателю среди взрослых различных стран. Последствиями нарушений сна являются раздражительность, дневная сонливость, низкая энергия и мотивация, физический дискомфорт и нарушение когнитивных функций.
За последние несколько десятилетий количество назначений снотворных увеличилось почти на 300% при амбулаторных посещениях врача в Соединенных Штатах. Это указывает на чрезвычайно высокий уровень использования бензодиазепинов второго поколения или Z-препаратов (зопиклон, золпидем или залеплон) — агонистов бензодиазепиновых рецепторов и многих других снотворных . Множество исследований этих препаратов показали значительные побочные эффекты, включая синдром отмены на следующий день, чрезмерную дневную сонливость, ухудшение когнитивных функций или памяти, автомобильные аварии или падения, злоупотребление и зависимость. Помимо этих побочных эффектов, эти препараты также могут вызывать аномальное поведение, депрессию, связанные со сном, например компульсивное переедание по вечерам.
Проблемные эффекты бензодиазепинов и Z-препаратов побудили клиницистов назначать лекарства не по прямому назначению, которые считаются менее склонными к привыканию или толерантности. Исследователи показали, что для лечения бессонницы обычно используются препараты, не указанные в показаниях, такие как тразодон, миртазапин , кветиапин и доксепин. . С точки зрения качества сна, как бензодиазепины, так и Z-препараты уменьшают латентный период засыпания; однако они не очень эффективны для увеличения общего времени сна или эффективности сна. Идеальный препарат для лечения нарушений сна должен не только уменьшать латентный период сна, но также увеличивать общее время сна и эффективность сна, не вызывая нежелательных побочных эффектов, таких как ухудшение когнитивных функций или памяти, дневной абстинетный синдром или психомоторная заторможенность и зависимость.
Система циркадных часов млекопитающих основана на клеточных осцилляторах во всех тканях тела, организованных иерархически. Главный водитель ритма, расположенный в супрахиазматическом ядре (SCN), синхронизирует часы периферических тканей и экстра-SCN-осцилляторы в головном мозге друг с другом и с внешним временем. Различные сигналы времени (так называемые Zeitgebers), такие как свет, прием пищи, активность и гормональные сигналы, сбрасывают систему циркадных часов через SCN или путем прямого действия на уровне тканевых часов. Несколько центральных осцилляторов вне SCN были охарактеризованы в отношении регуляции и выхода циркадных ритмов. Некоторые из них напрямую иннервируются кардиостимулятором SCN, в то время как другие получают косвенные данные от SCN через другие нейронные цепи или внемозговые структуры. В зависимости от вида степень значимости мелатонина в контроле циркадных явлений заключается в регуляции циркадной фазы и поддержании стабильности ритма нейронов SCN.
В центральной нервной системе (CNS) уже были описаны рецепторы МТ1 и МТ2 со значительными региональными различиями в уровнях экспрессии в гипоталамусе, таламусе, таких структурах , как кора головного мозга, скорлупа, хвостатое ядро, прилежащее ядро, миндалина, гиппокамп, область перегородки, полосатое тело, вентральная область покрышки. Экспрессия рецепторов мелатонина может быть ритмичной в некоторых из этих областей и представлять некоторую вариабельность у разных видов. Эта обширная экспрессия в СNS указывает на участие обоих рецепторов в механизмах, лежащих в основе различных функций мозга, будь то под действием эндогенного или экзогенного мелатонина и мелатонинергических агонистов .
Мелатонин и агонисты рецепторов мелатонина
Мелатонин является эндогенным хронобиологическим регулятором, секретируемым в основном шишковидной железой, который по показаниям используется в качестве пищевой добавки при лечении проблем со сном, включая бессонницу, парасомнию и нарушения сна, а также циркадных ритмов. Однако короткий период полувыведения и быстрый метаболизм мелатонина ограничивают его применение в качестве лекарственного средства. Недавно разработанные мелатонин и мелатонинергические препараты могут широко использоваться в различных клинических ситуациях и заменять старые бензодиазепины и их производные при лечении бессонницы.
Мелатонин — это пищевая добавка, используемая для улучшения качества сна у пациентов с бессонницей и у людей, страдающих от смены часовых поясов. Для мелатонина нет ограничений по дозировке, так как он не вызывает эффект отмены и не приводит к зависимости. Однако пригодность мелатонина для использования в качестве лекарственного средства ограничена, главным образом, из-за его плохой пероральной биодоступности и короткого периода полувыведения. з-за этих фармакокинетических свойств возникла потребность в разработке препаратов с контролируемым высвобождением и нескольких синтетических мелатонинергических агонистов, таких как рамелтеон, агомелатин и тазимелтеон.
Лекарственная форма мелатонина с контролируемым высвобождением (Circadin® 2 мг) была впервые одобрена Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в качестве монотерапии для кратковременного лечения первичной бессонницы у пожилых пациентов старше 55 лет. Министерство безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств одобрило его в качестве того же показания в 2014 году. Поскольку выработка эндогенного мелатонина снижается с возрастом, мелатонин пролонгированного действия был разработан для имитации фармакокинетических свойств эндогенного мелатонина у пожилых пациентов. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 791 субъекта показало, что латентность сна и другие параметры сна были значительно улучшены в возрастной группе 55–80 лет. Те же исследователи провели рандомизированное клиническое исследование и показали, что пролонгированный мелатонин неэффективен при лечении первичной бессонницы у молодых людей. то открытие подтвердило идею о том, что мелатонин пролонгированного действия обладает целенаправленной эффективностью у пожилых людей. Другое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с болезнью Альцгеймера с сопутствующей бессонницей и без нее показало, что дополнительный прием мелатонина пролонгированного действия оказывает положительное влияние на когнитивные функции и поддержание сна у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с плацебо, особенно у пациентов с сопутствующей патологией.
Рамелтеон ( Rozerem) был первым мелатонинергическим агонистом, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве снотворного средства для лечения бессонницы. Он проявляет более высокое селективное сродство к рецептору мелатонина 1a (MT 1 ), чем к рецептору мелатонина 1b (MT 2) рецептор. Эта селективность свидетельствует о том, что рамелтеон действует на начало сна более конкретно, чем мелатонин
Рамелтеон (Rozerem ® ), трициклический синтетический аналог мелатонина, разработанный Takeda Pharmaceutical Company (Осака, Япония) селективный агонист рецепторов МТ — 1 и МТ- 2 без значительного сродства к другим рецепторам, таким как бензодиазепиновые, дофаминовые, норадреналиновые, ацетилхолиновые и опиатные рецепторы. Исследования связывания in vitro показали, что его сродство к рецепторам МТ 1 и МТ 2 в 3–16 раз выше, чем у мелатонина. Таким образом, гипнотический эффект рамелтеона, по-видимому, опосредован главным образом его агонистическим сродством к мелатонинергическим рецепторам. Поскольку рамелтеон обладает более высокой липофильностью, чем мелатонин, он легко распределяется и удерживается в тканях. Рамелтеон обычно вводят перорально вечером в дозе 8 мг, он быстро всасывается с Tmax менее 1 часа. Его период полувыведения составляет 0,83–1,90 часа, что больше, чем у мелатонина. Рамелтеон в значительной степени метаболизируется путем окисления до гидроксильных и карбонильных групп, а затем конъюгируется с глюкуронидом в печени. Цитохром P450 (CYP) 1A2 является основным ферментом печени, участвующим в ее метаболизме. Были идентифицированы четыре метаболита (MI, M-II, M-III и M-IV). Среди этих метаболитов M-II показал в 20–100 раз более высокие системные уровни, чем сам рамелтеон, и проявил агонистическое действие на MT 1 /MT .2 рецептора. Хотя эффективность M-II составляет всего 10% от активности рамелтеона, его системные уровни выше (в 30 раз), а период полувыведения (2–5 часов) больше, чем у рамелтеона. Считается, что эти характеристики способствуют значительному расширению терапевтического эффекта рамелтеона. Применение рамелтеона при диете с высоким содержанием жиров изменяет его фармакокинетику. Площадь под кривой зависимости концентрации от времени для однократной дозы 16 мг была на 31% выше, тогда как максимальная концентрация была на 22% ниже, чем при приеме рамелтеона натощак . Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рамелтеона с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и флуконазол. Было показано, что совместное введение этих препаратов увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации в плазме или сыворотке от времени, максимальную концентрацию и период полувыведения рамелтеона . Одновременное применение флувоксамина вызывает повышенное воздействие рамелтеона из-за сильного ингибирования CYP1A2 .
Агомелатин — это препарат двойного действия является первым мелатонинергическим средством, используемым при депрессии. Нарушения сна и циркадных ритмов являются основными признаками депрессии. Следовательно, при лечении депрессивных расстройств первостепенное значение имеет устранение нарушений сна, что в последующем приведет к лучшим терапевтическим результатам. Агомелатин (Вальдоксан ® ; Сервье, Нейи-сюр-Сен, Франция), нафталиновое соединение, действует как мощный агонист мелатонинергических рецепторов МТ 1 и МТ 2 (со значениями p K i 10,21 и 9,75 соответственно) и действует как антагонист рецепторов 5HT 2c (p K i = 6,68). Он не имеет значительного сродства к подтипам мускариновых, гистаминергических, адренергических и дофаминергических рецепторов. Агомелатин быстро и хорошо всасывается после перорального приема, но подвергается экстенсивному метаболизму первого прохождения и, следовательно, имеет низкую биодоступность (менее 5%). Его период полувыведения составляет 2,3 часа, и он в значительной степени связывается с белками (95%). Он метаболизируется в значительной степени (90%) изоферментами CYP1A2 и CYP2C9 (10%) с начальным гидроксилированием (CYP1A2) и деметилированием (CYP2C9) с последующей конъюгацией с глюкуронидом и сульфированием. Поскольку он в основном метаболизируется в печени, следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с заболеваниями печени..
В многоцентровом клиническом исследовании агомелатина при депрессивных расстройствах в Европе агомелатин назначали в дозе 25 мг/сут пациентам с большим депрессивным расстройством в течение 8 недель, и его действие сравнивали с пароксетином (20 мг/сут) (селективный ингибитор обратного захвата серотонина). Как агомелатин, так и пароксетин показали значительно более высокие показатели ремиссии, чем плацебо. При анализе подгрупп пациентов с тяжелой депрессией агомелатин показал лучшие результаты, которые были статистически значимыми. Эффективность агомелатина у пациентов с тяжелой депрессией особенно важна, поскольку симптомы этих групп пациентов не улучшались при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина. Кроме того, агомелатин увеличивал продолжительность сна с небыстрым движением глаз, не влияя на сон с быстрым движением глаз. Это свойство приводило к улучшению качества сна у пациентов с депрессией и нарушениями сна. Лечение агомелатином показало благоприятное влияние на относительную амплитуду циркадного цикла отдых-активность/сон-бодрствование у пациентов с депрессией на 1-й неделе, что предполагало лучшее улучшение сна и дневного функционирования. Было отмечено, что агомелатин был более эффективен, чем сертралин, в лечении симптомов депрессии и тревоги в течение 6-недельного периода. Было высказано предположение, что лучшая эффективность агомелатина по сравнению с другими антидепрессантами связана с его уникальным хронобиологическим действием. Агомелатин может способствовать и поддерживать сон ночью и поддерживать бдительность в течение дня. Ночью мелатонинергические эффекты, способствующие засыпанию, преобладают над его потенциально антигипнотическим антагонизмом 5-HT 2c . Напротив, в течение дня антагонизм агомелатина к рецептору 5-HT 2c будет более сильным, чем мелатонинергическое действие, оказывая, таким образом, предупреждающий эффект .
Другой мелатонинергический агонист — тазимелтеон, обладает высоким сродством к MT1 / MT2 .рецепторы у человека. Он был одобрен для лечения нарушений ритма сна-бодрствования, не проходящих 24 часа. Тазимелтеон представляет собой агонист рецептора мелатонина, который был первоначально разработан компанией Bristol Myers Squibb Co. (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США) и лицензирован Vanda Pharmaceuticals (Вашингтон, округ Колумбия, США) в 2004 году. Как отмечалось выше, он проявляет высокое сродство к MT 1 и MT 2 . мелатонинергических рецепторов человека. Это сродство к обоим мелатонинергическим рецепторам сходно с таковым у мелатонина. После нескольких клинических испытаний Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило тазимелтеону статус орфанного препарата, который в 2010 году был показан для слепых людей с нарушением светоощущения супрахиазматических ядер до 24 часов из-за отсутствия светоощущения. Рандомизированное контролируемое исследование показало, что 90% пациентов, продолжавших лечение тазимелтеоном, сохраняли циркадные ритмы, а его длительное введение было безопасным и хорошо переносимым
Важно понимать, что мелатонин и мелатонинергические эффекты лекарств на структуру сна отличаются от эффектов бензодиазепинов и их производных. Они оказывают стимулирующее действие на сон, модулируя циркадные ритмы и проявляя умеренные вызывающие сон свойства, которые довольно слабы по сравнению со свойствами бензодиазепинов и их производных.
Мелатонин и мелатонинергические препараты показали положительный эффект не только при лечении бессонницы, но и при различных сопутствующих состояниях, таких как парасомния, нарушения циркадного ритма, ночные расстройства пищевого поведения и депрессия. Недавно разработанные мелатонин и мелатонинергические препараты могут широко использоваться в различных клинических ситуациях
