Общая терапевтическая фармакология
Клиническая фармакокинетика изучает процессы, связанные с биотрансформацией фармакологических средств, в том числе, лекарственных препаратов в организме здорового и больного человека. Предметом ее исследования являются их всасывание, распределение, связывание с биохимическими структурами организма, биотрансформация и выведение.
На основе фармакокинетики определяются дозы, оптимальные пути и режимы введения лекарственных препаратов, а также продолжительность лечения.
Знание фармакокинетики лекарственных препаратов исключительно важно в выяснении причин неэффективности лечения, их плохой переносимости пациентом, при метаболических нарушениях, почечной и печеночной недостаточности, в случаях комбинированной терапии и решении ряда других важных клинических задач.
Клиническая фармакокинетика является одним из наиболее строгих разделов клинической фармакологии, и оперирует четкими количественными критериями.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость их поступления в организм.
Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их биотрансформации в организме.
Константа скорости экскреции (Кex), характеризующая скорость их выведения из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).
Период полуабсорбции (Т, a) как время, необходимое для всасывания их половинной дозы из места введения в кровь (Т, a = 0,693/Ка).
Период полураспределения (Т, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.
Период полувыведения (Т) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т= 0,693/Кel).
Кажущаяся начальная концентрация (С), которая была бы достигнута в плазме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в органах и тканях.
Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до-
Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
зах выделяют максимальную (Сss) и минимальную (Сss) равновесные концентрации).
Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необходимо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концентрации, равная кажущейся начальной (С0).
Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризующие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фармакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.
Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (%).
Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма почечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его равновесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны друг другу.
В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.
Существует много математических методов и моделей, от простейших одномерных до разного уровня сложности многомерных.
Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведением характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).
ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Клиническое значение имеют скорость и полнота поступления лекарственных препаратов в организм. Скорость важна при острых состояниях. Полнота определяет соотношение между потребленной дозой лекарственного препарата и его концентрацией в крови. Скорость и полнота зависят от пути введения и всасывания лекарственного препарата.
Лекарственные препараты вводятся в организм разными путями: через кожу, пищеварительный канал (рот, прямая кишка), внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, через лимфатические сосуды, ингаляционно, другими путями, их комбинациями.
От пути введения лекарственного препарата во многом зависит возможность доставки его организмом в необходимое место (целевой орган, опухолевое образование, воспалительный очаг, др.), а значит, и эффективность лечения.
При внутрисосудистом (внутривенном и внутриартериальном) введении о всасывании лекарственного препарата не говорят.
Естественным для попадания лекарственных препаратов в организм является путь через слизистую оболочку пищеварительного тракта, когда в кровь он поступает через печень.
Всасывание лекарственных препаратов определяется многими физиологическими факторами и их качеством. Существенное влияние на всасывание оказывают как их свойства (растворимость в воде и жирах), так и свойства слизи (например, рН, содержание и активность ферментов, желчных кислот, местных гормонов, др.), пищи
функция соответствующего сегмента пищеварительного канала. По этим обстоятельствам их кислотные формы легче всасываются в желудке
щелочные – в тонкой и толстой кишке. Для многих лекарственных препаратов основным путем всасывания является активный транспорт.
Некоторые из них в печени подвергаются существенным изменениям (пресистемный метаболизм) и для достижения достаточного фармакотерапевтического эффекта их дозы при приеме их внутрь значительно выше, чем при парэнтеральном введении.
Лекарственные препараты чаще всего поступают в организм человека через пищеварительный канал (через рот или прямую кишку) – так называемый энтеральный путь введения. Этот путь является естественным, удобным (не требуется помощь медицинского персонала) и относительно безопасным. Лекарственные препараты, вводимые через пищеварительный канал, могут оказывать как местное, так и системное действие.
Через рот (перорально) для достижения местных эффектов назначают плохо всасываемые, и системных эффектов – хорошо всасываемые слизистой желудка и/или кишечника лекарственные препараты.
При пероральном пути введения лекарственных препаратов системные эффекты развиваются со временем и определяются в значительной мере скоростью и полнотой их всасывания, приемом влияющих на всасывание пищи и других лекарственных препаратов, функциональным состоянием печени, системного кровообращения и комплексом других факторов.
Этот путь введения не используется для лекарственных препаратов, плохо абсорбирующихся слизистой и/или разрушающихся в желудке, кишечнике, печени, оказывающих сильное раздражающее действие на пищеварительный канал, при рвоте и бессознательном состоянии больного.
Внутрь лекарственные препараты могут вводиться в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль. Для предотвращения раздражающего действие на слизистую оболочку желудка таблетки покрываются устойчивыми к действию желудочного сока пленками, но распадающимися в щелочной среде кишечника.
Получили распространение таблетки с многослойными оболочками, обеспечивающие длительное высвобождение активного вещества с пролонгированым терапевтическим эффектом.
Для профилактики задержки лекарственных препаратов в пищеводе, особенно у постельных пациентов, их следует запивать большим количеством жидкости.
При пероральном пути введения лекарственных препаратов они неизбежно проходят через печень. Миновать печень возможно при их сублингвальном (под язык), суббуккальном (под щеку) и ректальном (в прямую кишку) введении. Сублингвально и суббукально принимаются нитроглицерин, нифедипин, клофелин, некоторые другие препараты. При этом считается, что лекарственный препарат не подвергается воздействию пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (в 2–3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при этом либо отсутствует, либо очень мала. Ректально обычно вводят свечи (суппозитории), мази, гели и жидкости. Этот путь введения позволяет избежать раздражения желудка. Его можно использовать тех случаях, когда затруднено или неосуществимо пероральное введение лекарственного препарата (тошнота, рвота, спазм, непроходимость пищевода). В прямой кишке нет пищеварительных ферментов. Кроме того, лекарственный препарат при всасывании попадает в системный кровоток, минуя печень. Этот способ отличают неудобство использования, небольшая площадь всасывающей поверхности, а также непродолжительное время контакта лекарственного препарата со слизистой и его возможное раздражающее действие на нее.
Всасывание лекарственного препарата в пищеварительном канале может изменяться под влиянием других принимаемых лекарственных препаратов, как в силу возможного химического взаимодействия друг с другом, так и из-за изменения кислотность содержимого желудка и кишечника, времени прохождения содержимого по пищеварительному каналу, др.
Наиболее сильно всасывание нарушается, когда лекарственный препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого. Например, тетрациклины во взаимодействии с ионами кальция, железа, магния, др. образуют невсасываемые комплексы, а всасывание метациклина и доксициклина почти полностью
подавляется сульфатом железа. Ионообменные соли, абсорбируя, также снижает всасывание многих препаратов.
Всасывание может нарушаться из-за изменений перистальтики пищеварительного канала под действием холинолитиков, антихолинэстеразных и слабительные средств.
Противомикробные препараты могут подавлять синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем потенцировать действие оральных антикоагулянтов.
К парентеральному пути введения лекарственных препаратов относят множество способов, при которых минуется энтеральный путь. Он объединяет инъекции (внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, в лимфатическую систему, в полости мозга, др.), ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение на кожу и слизистые оболочки.
Разные виды чрезкожного (внутрикожного, внутрикожного, подкожного) введения лекарственных препаратов позволяют их депонировать со стабильным на протяжении определенного времени поступлением в организм пациента. Объем вводимого препарата не превышает 2 мл.
Внутримышечное введение, в отличие от этого, обеспечивается относительно быстрое поступление лекарственного препарата в организм пациента (от 10 до 30 мин. в зависимости от состояния местного кровообращения). Объем вводимого препарата не превышает 10 мл. К осложнениям относятся возможные местная болезненность, а также в редких случаях абсцессы. Не рекомендуется осуществлять инъекции вблизи нервных стволов, и кровеносных сосудов.
Одним из распространенных путей парентерального введения лекарственных препаратов является внутривенный путь. При нем обеспечивается быстрое наступление активного вещества и точное дозирование с управлением этого процесса, возможность мгновенного прекращения поступления последнего в кровяное русло при возникновении побочных реакций, возможность введения в организм веществ, которые не всасываются из пищеварительного канала или раздражают его слизистую. При реализации пути необходимо убедиться, что игла в вене, так как при попадании лекарственного препарата в околовенозное пространство в зависимости от его свойств могут возникать разные осложнения, вплоть до некроза тканей. Ряд препаратов требуют очень медленного введения. Нельзя забывать о возможности таких осложнений, как венозный тромбоз, тромбофлебит, инфицирование вирусами гепатита В и иммунодефицита человека. Во избежание венозного тромбоза при частом введении лекарственного препарата используют катетеры.
Факторы, которые необходимо учитывать при иньекционном введении лекарственных препаратов:
– большая опасность передозировки;
повреждение сосудистой стенки, нарушение гистогематических барьеров, опасность тромбозов и гиперволемии (при внутривенном введении);
возможность кумуляции при нарушениях локального и системного кровотока;
Не рекомендуется вводить лекарственные препараты в вены головы, так как может нарушиться мозговой кровоток.
При введении лекарственных препаратов новорожденным в вену пуповины (Аранциев проток) в последующие после рождения несколько минут – двое суток они попадают в системный кровоток через печень, где подвергаются пресистемной элиминации. Кроме осложнений внутривенного введения здесь существует также опасность некроза печени.
Внутривенное введение лекарственных препаратов должно быть болюсным медленным, но лучше капельным (инфузионным). Для высокоактивных лекарственных препаратов, равно как и в низких дозах, необходим точный расчет дозы и учет величины «мертвого» объема шприца и инфузионной системы.
Внутриартериальное введение позволяет создавать локально высокие концентрации лекарственного препарата без значительного системного действия. Серьезным осложнением является артериальный тромбоз.
Ингаляции являются одним из удобных и часто используемых способов введения лекарственных препаратов, как в целях получения местного, так и системного действия. При ингаляции газообразных веществ ее и прекращение ведет к быстрому прекращению их действия. Не ингалируют раздражающие лекарственные препараты. Необходимо помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных препаратов на окружающих лиц. Ввиду их быстрого поступления в сердце следует помнить о возможном кардиотоксическом действии.
Всасывание одних лекарственных препаратов может изменяться при одновременном парентеральном введении других. В анестезиологической практике комбинация местных анестетиков и сосудосуживающих препаратов позволяет продлевать время.
Для непосредственного действия на центральную нервную системну лекарственный препарат вводят в субарахноидальное пространство.
Нанесение на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта, хотя в ряде случаев может наступать и действие. Получили распространение лекарственные формы, которые фиксируются на коже клейким веществом, что обеспечивает их медленное и длительное всасываниес обеспечением длительного действия. Для обеспечения переноса лекарственного препарата с поверхности кожи глубоко в ткани используют электрофорез.
Ингаляционно вводят лекарственные препараты в виде газообразных веществ, жидкостей и аэрозолей. В ингаляциях важен размер твердых частиц. Частицы разме-
Соседние файлы в предмете Фармакология
ЧАСТЬ 1. О БЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Цель
фармакотерапии — достижение желаемого лечебного действия при
минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение
лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и
определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении
принципов фармакодинамики и фар-
макокинетики, и если
фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то
фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.
«Стандартная»
доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, — некоторая средняя
величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с
физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание
фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для
индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.
Клиническая
фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути
поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и
выведение.
Одним из основных факторов, определяющих
эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой
концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания
процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения
концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято
изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой
зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от
времени после введения ЛС (рис. 1-1).
Рис. 1-1. Фармакокинетическая
кривая: 1 — для лекарственной формы со всасыванием; 2 — для
лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения
С
целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме
используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет
представить организм в виде одной или нескольких изолированных
проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и
переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» — условно, так как
за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое
моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают
плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы
(сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую —
плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих
камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и
медленнее в периферической. Самая простая — однокамерная модель. В этом
случае предполагают, что после введения препарата его концентрация
убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами
линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере
пропорциональна его количеству в этой камере.
Основные клинически значимые фармакокинетические параметры
Наиболее
важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования —
клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём
распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного
вместить ЛС).
Объём распределения Vd (л, л/кг) —
гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации,
аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:
где С0 — начальная концентрация препарата в крови.
Высокие
значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат
активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат
активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови
может практически мгновенно стать очень
низкой, а
объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный
объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся
объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов:
физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень
ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические
факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у
пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём
распределения изменяется при некоторых патологических состояниях,
особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и
т.д.
Объём распределения используют при подборе режима
дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения
необходимой концентрации препарата в крови:
где С — эффективная концентрация ЛС в крови.
Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) — объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:
В
связи с тем, что основные пути выведения — почки и печень, общий
клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под
печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и
выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина
составляет около 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин и желчный — 10
мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути
выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного
практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание
обычно не принимают.
Основные физиологические факторы,
определяющие клиренс, — функциональное состояние основных
физиологических систем организма, объём притока крови и скорость
кровотока в органе. Для пече-
ни клиренс определяют по
скорости печёночного кровотока или функциональной способности
метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который
интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от
скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови,
скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в
результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина
уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от
функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при
поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их
концентрация в крови значительно возрастает.
Константа скорости элиминации kel (ч-1)
— процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает
долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).
Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:
Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75%, за три периода — около 87% и т.д.
Зависимость
между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна
для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка
времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно
5-7 Tl/2) при многократном введении ЛС.
Если
ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени,
меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови
возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между
приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно
количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-
нутая при этом, — «стационарная» (реже — «равновесная»), — Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.
Именно
при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме
клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения
соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем
выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период
полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется
большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому
для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной
концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с
замедленным высвобождением.
На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:
где τ — интервал времени между дозами.
При
расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в
крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:
При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.
Биодоступность F (%) — часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.
Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC).
Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными
того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную
биодоступность:
Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).
Необходимо
отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать
значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в
Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по
ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим
дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и
безопасности фармакотерапии (табл. 1).
Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров
Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.
Например,
врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также
дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме
препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс
теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная)
концентрация — 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.
Используя приведённые выше формулы, получаем:
Таким
образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг,
может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют
восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при
24-часовом интервале — 700 мг.
Бертрам Т. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т., т. 1: Пер. с англ. — М.: СПб.: Бином; Невский Диалект, 1998. — 612 с.
Грэхам-Смит Д. Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии: Пер. с англ. — М.:
Медицина, 2000. — 744 с.
Клиническая фармакология // Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — С. 17-69.
Соловьёв В. Н., Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинетика. — М.:
Медицина, 1980. — 423 с.
Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая Фармакокинетика. — М.: Медицина, 1985. — 540 с.
Фармакокинетика
(«человек
– лекарство») —
изучает
влияние организма на лекарственное
вещество, пути
его поступления, распределения,
биотрансформации и выведения лекарств
из организма.
Физиологические
системы организма
в зависимости от их врожденных и
приобретенных свойств,
а также способов и путей введения
лекарственных препаратов
будут в разной степени изменять судьбу
лекарственного
вещества. Фармакокинетика
лекарственного вещества зависит от
пола, возраста и характера заболевания.
Основным
интегральным показателем для суждения
о судьбе
лекарственных веществ в организме
является определение
концентрации
этих веществ
и их метаболитов в жидкостях, тканях,
клетках
и клеточных органеллах.
Длительность
действия препаратов зависит от его
фармакокинетических свойств. Период
полувыведения
— время, необходимое для очищения плазмы
крови от лекарственного вещества на
50%.
Этапы
(фазы) фармакокинетики. Движение
лекарственного вещества и изменение
его молекулы в организме представляет
собой ряд последовательных процессов
всасывания,
распределения,
метаболизма и экскреции (выведения)
лекарственных
средств. Для
всех этих процессов необходимым условием
служит их проникновение
через клеточные оболочки.
Прохождение
лекарственных веществ через
клеточные оболочки.
Проникновение
лекарственных веществ через оболочки
клеток регулируется
естественными процессами диффузии,
фильтрации и
активного транспорта.
Диффузия
основана
на естественном стремлении любого
вещества двигаться
из области высокой концентрации в
направлении к области
более низкой концентрации.
Фильтрация.
Водные каналы в местах тесного соединения
прилегающих
эпителиальных клеток пропускают через
поры
только
некоторые водорастворимые вещества.
Нейтральные или незаряженные
(т. е. неполярные) молекулы проникают
быстрее, так как поры обладают электрическим
зарядом.
Активный
транспорт — этот
механизм регулирует движение некоторых
лекарственных веществ в клетки или из
них против концентрационного
градиента. Для реализации этого процесса
требуется
энергия, и он происходит быстрее, чем
перенос веществ путем
диффузии. Молекулы со сходным строением
конкурируют за молекулы-переносчики.
Механизм активного транспорта
высокоспецифичен
для определенных веществ.
Некоторые
органные особенности клеточных мембран.
Мозг
и спинномозговая жидкость.
Капилляры в мозге отличаются
от большинства капилляров других
участков организма тем, что
их эндотелиальные клетки не имеют
пространств, через которые
вещества проникают во внеклеточную
жидкость. Тесно
примыкающие друг к другу эндотелиальные
клетки капилляров, соединенные с
базальной мембраной, а также тонкий
слой отростков астроцитов препятствуют
контакту крови с
мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический
барьер
предотвращает проникновение некоторых
веществ из крови в мозг и спинномозговую
жидкость (СМЖ).
Жиронерастворимые
вещества через этот барьер не
проникают. Напротив,
жирорастворимые
вещества легко проникают через
гематоэнцефалический барьер.
Плацента.
Хорионические ворсины, состоящие из
слоя трофобластов,
т.е. клеток, окружающих капилляры плода,
погружены
в материнскую кровь. Кровоток беременной
и плода разделены барьером, особенности
которого те же, что у всех липидных
мембран организма, т.е.
он проницаем только для жирорастворимых
веществ и непроницаем
для веществ, растворимых в воде (особенно
если их относительная молекулярная
масса (ОММ) превышает 600). Кроме того,
плацента содержит моноаминоксидазу,
холинэстеразу и систему микросомальных
ферментов
(сходную с таковой в печени) способную
метаболизировать
лекарственные вещества и реагирующую
на препараты, которые
принимает беременная.
Всасывание
— процесс поступления лекарства
из места введения в кровеносное русло.
Независимо
от пути введения скорость
всасывания
препарата определяется
тремя факторами: а) лекарственной формой
(таблетки,
свечи, аэрозоли); б) растворимостью в
тканях; в) кровотоком
в месте введения.
Существует
ряд последовательных этапов
всасывания
лекарственных
средств через биологические барьеры:
1)
Пассивная
диффузия.
Таким путем проникают хорошо растворимые
в липоидах лекарственные вещества.
Скорость всасывания определяется
разностью его концентрации с внешней
и внутренней стороны
мембраны;
2)
Активный
транспорт.
В этом случае перемещение веществ через
мембраны происходит с помощью транспортных
систем, содержащихся
в самих мембранах;
Распределение.
После
введения в кровеносное русло лекарственное
вещество распределяется по всем тканям
организма. Распределение
лекарственного вещества
определяется его растворимостью в
липидах, качеством связи
с белками плазмы крови, интенсивностью
регионарного кровотока
и другими факторами.
Значительная
часть лекарства в первое время
после всасывания попадает в те органы
и ткани, которые наиболее
активно кровоснабжаются
(сердце, печень, легкие, почки).
Многие
естественные вещества
циркулируют в плазме частично в свободном
виде, а частично
в
связанном состоянии с белками плазмы.
Лекарственные
средства также циркулируют как в
связанном, так и
в свободном состоянии. Важно, что
фармакологически активна только
свободная, несвязанная фракция препарата,
а связанная с
протеином представляет собой биологически
неактивное соединение.
Соединение и распад комплекса препарата
с белком плазмы происходят как правило
быстро.
Метаболизм
(биотрансформация)
— это комплекс
физико-химических и биохимических
превращений,
которым подвергаются лекарственные
вещества в организме.
В результате образуются
метаболиты
(водорастворимые вещества), которые
легко
выводятся из организма.
В
результате
биотрансформации вещества приобретают
большой заряд (становятся
более полярными) и как следствие большую
гидрофильность,
т. е. растворимость в воде. Подобное
изменение химической структуры
влечет за собой изменение фармакологических
свойств (как
правило, уменьшение активности), скорости
выделения из организма.
Это
происходит по
двум основным направлениям:
а) снижение растворимости препаратов
в жирах и б) снижение
их биологической активности.
Этапы метаболизма:
Гидроксилирование.
Диметилирование. Окисление. Образование
сульфоксидов.
Выделяют
два
типа метаболизма
лекарственных
препаратов в организме:
Несинтетические
реакции метаболизма
лекарств, осуществляемые ферментами.
К
несинтетическим реакциям относится
окисление, восстановление
и гидролиз. Они
разделяют на катализируемые ферментами
лизосом клеток (микросомальные) и
катализируемые ферментами
другой локализации (немикросомальные).
Синтетические
реакции,
которые реализуются с помощью эндогенных
субстратов. В
основе этих реакций лежит конъюгация
лекарственных препаратов с эндогенными
субстратами (глюкуроновая
кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).
Биотрансформация
препаратов происходит
главным образом в
печени,
однако она осуществляется также в
плазме крови
и в
других тканях.
Интенсивные и многочисленные
реакции метаболизма протекают уже в
стенке кишечника.
На
биотрансформацию
влияют заболевания печени, характер
питания, половые
особенности, возраст и ряд других
факторов. При поражении
печени усиливается токсическое
действие многих лекарственных веществ
на центральную нервную систему и
резко возрастает частота развития
энцефалопатии. В зависимости от
тяжести заболевания печени, некоторые
лекарственные
препараты применяются с осторожностью
или они вовсе
противопоказаны (барбитураты, наркотические
анальгетики, фенотиазины,
андрогенные стероиды и др.).
Клинические
наблюдения показали, что эффективность
и переносимость
одних и тех же лекарственных веществ у
различных больных
неодинакова. Эти отличия определяются
генетическими
факторами,
детерминирующими процессы метаболизма,
рецепции, иммунного
ответа и др. Изучение генетических основ
чувствительности
организма человека к лекарственным
веществам составляет предмет
фармакогенетики.
Проявляется это чаще всего недостаточностью
ферментов, катализирующих биотрансформацию
препаратов.
Атипичные реакции могут проявляться и
при наследственных нарушениях обмена
веществ.
Синтез
ферментов находится под строгим
генетическим контролем. При
мутации соответствующих генов возникают
наследственные нарушения
структуры и свойств ферментов —
ферментопатии.
В зависимости
от характера мутации гена изменяется
скорость синтеза фермента
или синтезируется атипичный фермент.
Среди
наследственных дефектов ферментных
систем часто встречается
недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенезы
(Г-6-ФДГ). Она
проявляется массивным разрушением
эритроцитов (гемолитические
кризы) при применении сульфаниламидов,
фуразолидона и других
препаратов. Кроме того, люди с
недостаточностью Г-6-ФДР-чувствительны
к пищевым продуктам, содержащим конские
бобы, крыжовник,
красную смородину. Существуют больные
с недостаточностью
ацетилтрансферазы,
каталазы и других ферментов
в организме.
Атипичные реакции на лекарственные
средства при наследственных
нарушениях обмена веществ встречаются
при врожденной
метгемоглобинемии,
порфирии, наследственных негемолитических
желтухах.
Элиминация.
Различают
несколько путей
выведения (экскреции)
лекарственных
веществ и их метаболитов из организма:
с
калом, мочой, выдыхаемым воздухом,
слюнными, потовыми,
слезными и молочными железами.
Элиминация
почками.
Экскреция лекарственных веществ и их
метаболитов почками происходит с
участием нескольких физиологических
процессов:
Клубочковая
фильтрация.
Скорость, с которой вещество
переходит в клубочковый фильтрат,
зависит от его концентрации
в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ
более 50
000 не попадают в клубочковый фильтрат,
а с ОММ менее 10
000 (т. е. практически большинство
лекарственных веществ) фильтруются
в почечных клубочках.
Экскреция
в почечных канальцах.
К важным механизмам
экскреторной функции почек относится
способность клеток
проксимальных почечных канальцев
активно переносить заряженные
(катионы и анионы) молекулы из плазмы
в канальцевую жидкость.
Почечная
канальцевая реабсорбция.
В клубочковом
фильтрате концентрация лекарственных
веществ та же, что
и в плазме, но по мере продвижения по
нефрону он концентрируется
с увеличением концентрационного
градиента, поэтому
концентрация препарата в фильтрате
превышает его концентрацию
в крови, проходящей через нефрон.
После
приема препарата внутрь для
системного действия часть его, не
абсорбируясь,
может экскретироваться
с каловыми массами. Иногда внутрь
принимают лекарственные средства,
специально не предназначенные для
абсорбции в кишечнике (например,
неомицин). Под
влиянием ферментов и бактериальной
микрофлоры желудочно-кишечного тракта
лекарственные препараты могут
превращаться в другие соединения,
которые вновь
могут доставляться в печень, где и
проходит новый цикл.
К
важнейшим механизмам, способствующим
активному
транспорту
препарата в кишечник, относится билиарная
экскреция
(печенью). Из
печени с помощью активных транспортных
систем лекарственные
вещества в виде метаболитов или, не
изменяясь, поступают в желчь,
затем в кишечник, где и выводятся с
калом.
Степень
выведения лекарственных веществ печенью
следует учитывать при лечении больных,
страдающих болезнями печени и
воспалительными
заболеваниями желчных путей.
Элиминация
через легкие.
Легкие служат основным путем введения
и элиминации летучих анестезирующих
средств. В других
случаях медикаментозной терапии их
роль в элиминации невелика.
Элиминация
лекарственных веществ
грудным
молоком.
Лекарственные
вещества, содержащиеся в плазме кормящих
женщин,
экскретируются с молоком; их количества
в нем слишком малы
для того, чтобы существенным образом
влиять на их элиминацию. Однако иногда
лекарственные средства, попадающие в
организм
грудного ребенка, могут оказывать на
него существенное воздействие (снотворные,
анальгетики и др.).
Клиренс
позволяет определить выведение
лекарственного вещества из организма.
Термином «почечный
клиренс креатинина»
определяют выведение эндогенного
креатинина из плазмы.
Большинство
лекарственных веществ элиминируется
либо через
почки, либо через печень. В связи с этим
общий клиренс в
организме представляет собой сумму
печеночного и почечного
клиренса, причем печеночный
клиренс
рассчитывают
путем вычитания
значения почечного клиренса из общего
клиренса организма
(снотворные, анальгетики и др.).
Значение фармакокинетики для лекарственной терапии.
В настоящее время ни одно информационное
сообщение о лекарственных средств (ЛС)
в справочниках, проспектах или упаковочных
листах-вкладышах не обходится без
подробного описания их фармакодинамики
и фармакокинетики. Если вопросы
фармакодинамики ЛС и ранее находили
свое отражение через призму их показаний
и противопоказаний к назначению, то
фармакокинетике препаратов уделялось
весьма скромное внимание, а для многих
ЛС данные по фармакокинетике и вовсе
отсутствовали.
Положение резко
изменилось после «талидомидовой»
трагедии, послужившей своеобразным
импульсом бурного развития в 60-х годах
нашего столетия клинической фармакологии
(КФ) — науки, занимающейся изучением ЛС
в применении к человеку. Пристальный
интерес врачей во всем мире к КФ и ее
составной части — клинической
фармакокинетике — был вызван надеждой
клиницистов на то, что с помощью этого
направления можно будет создать глубоко
научные и объективные основы эффективного
и безопасного применения ЛС.
Термин
«фармакокинетика» впервые был предложен
в 1953 году Ф. Достом, а в 1974 году во введении
к сборнику материалов первого симпозиума
по клинической фармакокинетике было
дано простое и ясное с точки зрения КФ
и практической медицины определение
этой дисциплине: «Клиническая
фармакокинетика — это отрасль науки о
здоровье, которая использует
фармакокинетические подходы для
безопасного и эффективного терапевтического
применения лекарств у конкретных
больных».
Как раздел
общей фармакологиии, фармакокинетика
представляет собой науку, изучающую
поведение ЛС в живом организме на этапах
всасывания, распределения, метаболизма
и экскреции. Еще точнее определили эту
дисциплину болгарский фармаколог В.
Петков, который сказал, что «фармакокинетика
изучает все то, что делает организм с
лекарственным веществом». Это тем более
верно, что организм при попадании в него
чужеродных соединений, к которым
относятся и ЛС, стремится создать условия
для их скорейшей элиминации. Именно эти
условия, как звенья гомеостатической
реакции очень часто и лежат в основе
поведения ЛС в организме, что может
сопровождаться или снижением клинической
эффективности применяемых лекарств
или появлением весьма нежелательных
последствий в виде побочных и токсических
реакций.
Современная
клиническая фармакокинетика, опираясь
на данное мировозрение, внесла и
продолжает вносить большой вклад в
создание науки о том, как лечить
лекарствами с учетом особенностей самих
ЛС и ответной реакции организма на их
введение. Общепринято, что создание
новых ЛС предполагает обязательное
проведение фармакокинетических
исследований, а каждое лекарство должно
иметь свой «фармакокинетический
паспорт». Все это подчинено главной
задаче — использованию параметров
фармакокинетики для оптимизации и
индивидуализации применения ЛС, что и
составляет основу рациональной
фармакотерапии (ФТ).
Уровень и
объем знаний по фармакокинетике ЛС за
последние десятилетия значительно
возросли. Это привело к появлению в
фармакотерапевтическом обиходе большого
количество параметров и показателей,
характеризующих фармакокинетику
лекарственных препаратов. К сожалению,
в реальных клинических условиях не все
они и, тем более в полной мере, востребованы
и используются. Это связано, во-первых,
с недостатками по аппаратному обеспечению
их повседневного и повсеместного
анализа, а, во-вторых, с наличием
затруднений у практических врачей по
клинической интерпретации справочных
параметров фармакокинетики ЛС для
построения рациональных схем и режимов
фармакологической коррекции.
В современной
ФТ идет процесс устранения указанных
недостатков, но, поскольку недостатки
первого типа в наших условиях в силу
проблем экономического характера
устранить пока трудно, то большее
внимание следует уделять недостатками
второго типа, что имеет не меньшее
значение для оптимизации фармакологического
лечения.
