ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СЕЛЕКТИВНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Ресурсы по теме

Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что ЛС займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.

Фармакологический эффект определяется также длительностью сохранения комплекса «препарат-рецептор» (время удержания). На продолжительность существования комплекса «препарат-рецептор» влияют динамические процессы (изменения конформации), которые контролируют скорость ассоциации и диссоциации лекарственных веществ от своей мишени. Большее время удержания служит объяснением продолжительному фармакологическому действию. К препаратам с длительным временем удержания относятся финастерид и дарунавир. Длительное время удержания может быть потенциальным недостатком, если за этот счет продлевается и токсический эффект препарата. Для некоторых рецепторов транзиторное связывание производит нужный фармакологический эффект, в то время как длительное связывание провоцирует токсичность.

Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине один и тот же желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.

Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими участками, например, связывание с белками сыворотки крови, препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.

Агонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны, нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, ) и лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин, бензодиазепины, барбитураты) действуют как агонисты рецепторов.

Антагонисты препятствуют активации рецептора. Предотвращение активации оказывает множество эффектов. Антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная закомерность: антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.

Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые – образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.

При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста.

При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию.

При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.

Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.

ПРИМЕЧАНИЕ:

Просмотреть пользовательскую версию

Преферанская Нина ГермановнаДоцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Например, сердечные гликозиды избирательно влияют на сердечную мышцу; Окситоцин – на гладкую мускулатуру матки; Сальбутамол (Вентолин) избирательно стимулирует b2-адренорецепторы бронхов и матки; Метопролол (Беталок ЗОК) селективно блокирует b1-адренорецепторы сердца. Антидиарейное средство Лоперамид (Имодиум) – селективный агонист опиоидных рецепторов кишечника. Он на длительный период замедляет перистальтику ЖКТ, устраняет понос и нормализует нормальный стул пациента. Препарат не оказывает влияния на подтипы опиоидных рецепторов ЦНС, поэтому при повторном применении не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.

Неизбирательным (неселективным) действием обладают ЛС, воздействующие на многие рецепторы одновременно. Например, такое действие оказывает гормон мозгового слоя надпочечников – адреналин, как ЛС является адреномиметиком, связывается с α, β-адренергическими рецепторами. Антихолинергические средства (атропин, платифиллин) блокируют неизбирательно все мускариночувствительные М1, М2, М3-холинорецепторы.

Преимущественное действие – когда один и тот же препарат, действуя на различные рецепторы, обладает более выраженным фармакологическим эффектом на один из рецепторов. Например, орципреналина сульфат (Алупент, Астмопент), воздействуя на β1β2 адренорецепторы, вызывает более выраженный эффект на β2-адренорецепторы бронхов, поэтому в клинической практике его используют как бронхорасширяющее средство.

Иногда трудно определить, на какой конкретно орган действует то или иное лекарственное средство, тогда говорят об общем действии на организм или о неспецифическом действии. Такие препараты вызывают широкий спектр фармакологических эффектов и влияют на различные биохимические процессы в организме. При воздействии ЛС на конкретные отделы головного, спинного мозга, обеспечивающим адекватную ответную реакцию организма, говорят о центральном действии. Влияние ЛС на функции внутренних органов рассматривают как периферическое действие.

Общее действие развивается при применении лекарств, оказывающих фармакологический эффект одновременно на весь организм (в целом). Общим действием обладают общетонизирующие ЛС, адаптогены, такие как женьшень, элеутерококк, заманиха. Действующие вещества этих растений приспосабливают организм к изменившейся внешней или внутренней среде. При применении этих препаратов в осенне-весенний период повышается общий тонус, работоспособность, снимается умственная и физическая усталость, переутомление, общая слабость организма. Таким же общим действием обладают поливитаминные препараты, содержащие комплекс витаминов, макро- и микроэлементов. Наркозные средства или общие анестетики – Ксенон, Кетамин – обладают общим обратимым угнетающим действием на большинство клеток в ЦНС и этот эффект распространяется и на периферические органы.

Центральное действие оказывают лекарственные средства, действие которых направлено на различные отделы центральной нервной системы (ЦНС). Действие на ЦНС развивается только после прохождения лекарств через гематоэнцефалический барьер. Это сложный липидный барьер между кровью, нейроглиальными клетками, эндотелиальными клетками капилляров сосудов мозга, оболочками базальной мембраны, интерстициальной жидкостью мозга. К ЛС, воздействующим на ЦНС, относятся следующие группы – «Противопаркинсонические ЛС», «Противосудорожные (противоэпилептические) ЛС», «Наркотические анальгетики», «Снотворные средства». Центральным действием обладают психотропные средства, оказывающие влияние на психическую деятельность человека, – «Антипсихотические», «Анксиолитические», «Психостимуляторы», «Антидепрессанты» и др.

Периферическое действие развивается при действии лекарств непосредственно на периферические органы и ткани: печень, почки, сердце, сосуды, органы дыхания или при влиянии на эфферентные нервные окончания, иннервирующие внутренние органы и скелетную мускулатуру. Периферическим действием обладают диуретики, маточные, кардиотонические, гепатопротекторы, холинергические, адренергические средства и др.

Наряду с основными фармакологическими эффектами ЛС, применяемых в терапевтических дозах, проявляются побочные эффекты действия. Они могут быть как положительными, так и отрицательными (нежелательными). Побочные эффекты возникают при применении любой терапевтической дозы препарата, но сила проявления побочных эффектов оказывается разной: минимальной – при пороговой дозе и максимальной – при применении наивысшей терапевтической дозы. Побочными отрицательными эффектами действия у Морфина являются: угнетение дыхания, сонливость, запоры, лекарственная зависимость и др.; у Клофелина – повышенная утомляемость, замедление скорости психических и двигательных реакций, депрессия, импотенция, кожная сыпь и др.

Местное нежелательное действие проявляется при прямом контакте ЛС с кожей, подкожной жировой клетчаткой, слизистыми оболочками. Такое действие могут оказать препараты, обладающие раздражающим действием. Так, многие противогистаминные средства (например, Диазолин) оказывают раздражающее действие при введении внутрь, для устранения которого их выпускают в драже или таблетках, покрытых оболочкой.

Ульцерогенное действие проявляется раздражением и эрозивными поражениями слизистой оболочки, уменьшением выработки защитного слоя (муцина, слизи), защитных факторов (бикарбонатов, ПГЕ1) и повышением проницаемости эпителиальных клеток для Н+-ионов. Эрозивно-язвенные поражения ЖКТ и кровотечения возникают при приеме лекарств из групп «Глюкокортикостероиды» (ГКС) и «Нестероидные противовоспалительные средства» (НПВС). Например, при длительном применении больших доз ацетилсалициловой кислоты, основным проявлением побочного действия является ульцерогенное, включающее раздражение, изъязвление ЖКТ, возможно с кровотечением, – это отрицательный нежелательный эффект. Другие виды его фармакологического действия – анальгезирующий, жаропонижающий – являются побочными положительными, проявляющимися на фоне его основного противовоспалительного эффекта действия.

Рефлекторное нежелательное действие является следствием выраженного местного эффекта (раздражающего влияния) и сводится к торможению функций органа или системы органов, на которые оказывается основное действие. Например, рефлекторная остановка сердца и дыхания возможна при вдыхании больших концентраций эфира для наркоза.

Дисбактериоз – нарушение подвижного равновесия состава естественной микрофлоры, в норме заселяющей слизистые оболочки ЖКТ или влагалища. Это клинико-лабораторный синдром, сопутствующий острым и хроническим заболеваниям органов пищеварения, возникающий на фоне длительной антибактериальной терапии, хронического употребления алкоголя, нарушения питания, проживания в неблагоприятных условиях. Наблюдаются качественные и количественные изменения состава микробных ассоциаций, нарушается антагонистическая активность микрофлоры, начинают активно развиваться условно-патогенные и патогенные микроорганизмы.

Преферанская Нина ГермановнаДоцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Рецидивирующая боль приводит к нетрудоспособности до 80% пациентов. У пациентов старше 50 лет в 17% случаев болевой синдром обусловлен хроническими заболеваниями в области поясницы, включая дегенеративные поражения межпозвоночных хрящевых дисков, в 57% случаев выявляются дегенеративно–дистрофические изменения позвоночника, 28% страдают остеоартрозом, 6% спондилолистезом (смещение позвонков относительно друг друга), 1% — ревматоидным артритом.

Селективные НПВС обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным и анальгезирующим (болеутоляющим) действием.

Основными показаниями к применению селективных НПВС являются: остеоартроз, ревматоидный артрит, острый артрит при неревматических заболеваниях, анкилозирующий спондилоартрит, острые и хронические боли в нижней части спины, обострение хронических заболеваний суставов, а также заболевания внесуставных и мягких тканей.

Они незаменимы при различных растяжениях, ушибах, артрозах, эффективно действуют при хронической боли на фоне воспаления, болях в послеоперационном периоде, схваткообразных болях и связанных с дисменореей.

В условиях развития воспалительного процесса происходит индукция синтеза и ферментативной активности циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). С помощью этого фермента в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления (гистамина, кининов), которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Основной механизм действия селективных НПВС заключается в избирательном ингибировании фермента ЦОГ–2, который относится к индуцибельным (адаптивным, регулируемым) ферментам.

В терапевтических дозах селективные ингибиторы циклооксигеназы преимущественно ингибируют индуцируемую воспалением изоформу ЦОГ-2 и практически не оказывают влияния на другую изоформу ЦОГ–1. Ц ОГ–2 начинает функционировать только при воспалении под влиянием иммунных медиаторов (цитокинов). При его ингибировании подавляется синтез простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Простагландины и родственные им биологически активные соединения (эйкозаноиды) и др. медиаторы воспаления влияют на гемодинамику почек, водно–солевой и жировой обмен, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и фагоцитоз чужеродных соединений и др. Рецепторы нервных клеток получают меньше раздражающих сигналов и боль отступает, уменьшается.

Основными нежелательными побочными эффектами при применении селективных НПВС являются: головокружение, сонливость, головная боль, утомляемость, учащение сердцебиения (тахикардия), небольшая одышка, сухой кашель, нарушение пищеварения, появление белка в моче, повышенная активность печеночных ферментов и кожная сыпь (точечная).

Стоит отметить, что эти лекарственные средства в меньшей степени проявляют нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ (рвота, отрыжка, понос, кровотечения, изъязвление слизистой, ульцерогенный эффект): действующее вещество находится в специальной оболочке — капсулы или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изготовляются из таких веществ, которые в кислой среде желудка не растворяются. Эти покрытия являются кишечнорастворимыми и начинают разрушаться только при попадании в кишечник, что позволяет значительно снизить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка.

Вследствие снижения активности гистамина, брадикинина уменьшаются проявления аллергических реакций. Препараты в меньшей степени понижают функцию мочевыделительной системы, что в свою очередь снижает возникновение отеков и повышение артериального давления.

Препараты нового поколения — высокоселективные НПВС — не оказывают разрушительного влияния на хрящевые ткани и являются хондронейтральными. При их применении удалось минимизировать влияние на свертывающую систему крови и функции тромбоцитов.

Вследствие вышесказанного улучшается переносимость применения селективных НПВС и при их длительном применении гораздо реже возникают нежелательные побочные эффекты. Все это повышает приверженность пациентов к применению селективных НПВС, создает высокую комплаентность и готовность пациента четко следовать рекомендациям врача.

Классификация нестероидных селективных средств обратимого действия НПВС:

1. Высокоселективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Коксибы»

2. Преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Оксикамы»

3. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2

Целекоксиб (Celecoxib, субстанция) — ТН «Целебрекс» (капс. 100 мг, 200 мг), ТН «Дилакса» (капс. 200 мг), ТН «Роукоксисиб–Роутек» (капс. 200 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ–2,фторированное производное бензолсульфонамида — эффективно снимает болевой синдром при дегенеративных патологиях суставов. Механизм анальгетического действия основан на угнетении синтеза и выработки простагландинов Е1 и Е2, играющих важную роль в развитии воспалительного процесса, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и повышает чувствительность болевых рецепторов. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ–1. В результате подавления синтеза ПГЕ2 возможна задержка жидкости, т.к. повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генли, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ2 может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона. Препарат не угнетает выделительную способность почек, причем даже у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность. Целекоксиб (до выведения его из организма) временно снижает скорость выведения натрия. При длительном применении в высоких дозах снижается его селективность. Равновесная концентрация в плазме крови достигается к пятому дню приема препарата.

Важно! Препарат противопоказан к применению детям и подросткам до 18 лет.

Особую осторожность необходимо соблюдать людям, у которых диагностируется сердечная недостаточность, поскольку средство увеличивает предрасположенность к задержке жидкости.

С осторожностью назначают при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения следует воздержаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации.

Эторикоксиб (Etoricoxib) — ТН «Аркоксиа» (табл. 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг), ТН «Костарокс» (табл. 60 мг, 90 мг, 120 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ2, хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона. Н ПВС угнетает активность ЦОГ–2 по избирательному механизму, препятствуя биосинтезу простагландинов и др. медиаторов воспаления. Происходит уменьшение выраженности симптомов воспалительного процесса, при этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения ЦОГ–2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ–1, если суточная дозировка не превышает 150 мг.

Пациенты с недугами опорно–двигательного аппарата при помощи препарата избавляются от утренней скованности, наблюдается улучшение подвижности суставов, уменьшается интенсивность воспаления, отлично купируется болевой синдром. Терапевтический эффект после приема наступает в течение получаса. Активное вещество лекарства прекрасно абсорбируется с кровотоком и отличается высокой биодоступностью, показатель которого составляет 100%.

Препарат обладает способностью снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге и оказывать жаропонижающее действие.

После перорального приема вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. После приема Эторикоксиба, 120 мг, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 мин. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 ч.

Важно! Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты. Препарат преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер, что необходимо учитывать при назначении женщинам во время кормления грудью. Его не назначают пациентам с болезнями сердечно–сосудистой системы и мочевыводящей, беременным женщинам и детям младше 12 лет.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: