Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Клиническая фармакодинамика изучает механизмы и клинические эффекты действия лекарственных препаратов в их взаимодействии.
Фармакодинамика
изучает биологические и терапевтические
эффекты ЛС на организм, механизм их
действия. Фармакодинамические свойства
определяют группу, к которой относится
ЛС и являются определяющими при выборе
его для лечения или купирования симптомов
определенного заболевания.
Фармакокинетика
— это раздел фармакологии о всасывании,
распределении в организме, депонировании,
метаболизме и выведении веществ.
I.
Пути
введения лекарственных веществ
–
энтеральные (пероральный, сублингвальный,
ректальный), парентеральные без нарушения
целостности кожных покровов (ингаляционный,
вагинальный) и все виды инъекций
(подкожные, внутримышечные, внутривенные,
внутриартериальные, внутриполостные,
с введением в спинно-мозговой канал и
др.).
II.
Всасывание
лекарственных
средств
при
разных путях введения в основном
происходит за счет пассивной диффузии
через мембраны клеток, путем фильтрации
через поры мембран и пиноцитоза). Факторы,
влияющие на всасывание: растворимость
вещества в воде и липидах, полярность
молекулы, величина молекулы, рН среды,
лекарственная форма; биодоступность
(количество неизмененного вещества в
плазме крови относительно исходной
дозы препарата), учитывающая потери
вещества при всасывании из желудочно-кишечного
тракта и при первом прохождении через
печеночный барьер (биодоступность при
внутривенном введении принимают за
100 %).
Распределение
лекарственных веществ
в
организме в большинстве случаев
оказывается неравномерным и зависит
от состояния биологических барьеров –
стенки капилляров, клеточных мембран,
плацентарного и гематоэнцефалического
барьеров. Трудности преодоления
последнего обусловлены его структурными
особенностями: эндотелий капилляров
мозга не имеет пор, в них отсутствует
пиноцитоз, они покрыты глиальными
элементами, выполняющими функцию
дополнительной липидной мембраны (в
ткань мозга легко проникают липофильные
молекулы).
Распределение
лекарственных веществ зависит также
от сродства последних к разным тканям
и от интенсивности тканевого кровоснабжения;
обратимое связывание лекарственных
веществ с плазменными (преимущественно
альбумином) и тканевыми белками,
нуклеопротеидами и фосфолипидами
способствует их депонированию.
III. Биотрансформация
(превращение)
лекарственных веществ в организме
(метаболическая трансформация, конъюгация
или метаболическая трансформация) –
превращение лекарственных веществ
путем окисления (с помощью микросомальных
ферментов печени при участии НАДФ, О 2
и
цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение
к лекарственному веществу или его
метаболиту химических группировок и
молекул эндогенных соединений
(глюкуроновой и серной кислот, аминокислот,
глютатиона, ацетильных и метильных
групп); результат биотрансформации –
образование более полярных и водорастворимых
соединений, легко удаляющихся из
организма. В процессе биотрансформации
активность вещества обычно утрачивается,
что лимитирует время его действия, а
при заболеваниях печени или блокаде
метаболизирующих ферментов продолжительность
действия увеличивается (понятие об
индукторах и ингибиторах микросомальных
ферментов).
IV .
Выведение
лекарственных веществ
из
организма в основном осуществляется с
мочой и желчью: с мочой выводятся вещества
путем фильтрации и активной кальциевой
секреции; скорость их выведения зависит
от скорости реабсорбции в канальцах за
счет простой диффузии. Для процессов
реабсорбции важное значение имеет рН
мочи (в щелочной среде быстрее выводятся
слабые кислоты, в кислой – слабые
основания); скорость выведения почками
характеризует почечный клиренс
(показатель очищения определенного
объема плазмы крови в единицу времени).
При выделении с желчью лекарственные
вещества покидают организм с экскрементами
и могут подвергаться в кишечнике
повторному всасыванию (кишечнопеченочная
циркуляция). В удалении лекарственных
веществ принимают участие и другие
железы, включая молочные в период
лактации (возможность попадания в
организм грудного ребенка лекарств);
одним из принятых фармакокинетических
параметров является период полувыведения
вещества (период полужизни Т1/2), отражающий
время, в течение которого содержание
вещества в плазме снижается на 50 %.
– Константа
скорости абсорбции(Ка), характеризующая
скорость их поступления в организм.
– Константа
скорости элиминации (Кel),
характеризующая скорость их
биотрансформации в организме.
–
Константа скорости
экскреции(Кex), характеризующая
скорость их выведения из организма
(через легкие, кожу, пищеварительный и
мочевой тракт).
– Период
полуабсорбции (Т 1/2
, a)
как время, необходимое для всасывания
их половинной дозы из места введения
в кровь (Т 1/2
, a = 0,693/Ка).
– Период
полураспределения (Т 1/2
, a)
как время, за которое их концентрация
в крови достигает 50 % от равновесной
между кровью и тканями.
– Период
полувыведения(Т 1/2
)
как время, за которое их концентрация
в крови уменьшается наполовину
(Т 1/2
= 0,693/Кel).
– Кажущаяся
начальная концентрация (С 0
),
которая была бы достигнута в плазме
крови при их внутривенном введении и
мгновенном распределении в органах
и тканях.
– Равновесная
концентрация (Сss), устанавливаемая в
плазме (сыворотке) крови при их поступлении
в организм с постоянной скоростью (при
прерывистом введении (приеме) через
одинаковые промежутки времени в
одинаковых дозах выделяют максимальную
(Сss max
)
и минимальную (Сss min
)
равновесные концентрации).
– Объем
распределения (Vd) как условный объем
жидкости, в котором необходимо
растворить поступившую в организм их
дозу (D) для получения концентрации,
равная кажущейся начальной (С0).
– Общий
(Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler)
клиренсы, характеризующие скорость
освобождения от них организма и,
соответственно, выведение их с мочой и
другими путями (прежде всего с желчью)
(Clt = Clr + Cler).
– Площадь
под кривой «концентрация-время» (AUC),
связанная с их другими фармакокинетическими
характеристиками (объемом распределения,
общим клиренсом), при их линейной кинетике
в организме величина AUC пропорциональна
дозе, попавшей в системный кровоток.
– Абсолютная
биодоступность (f) как часть дозы,
достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения (%).
Показателем
элиминации лекарственного препарата
является клиренс (мл/мин). Выделяют
общий, почечный и печеночный клиренс.
Общий клиренс есть сумма почечного
и печеночного клиренсов и определяется
как объем плазмы крови, который очищается
от лекарственного препарата за единицу
времени. Клиренс используется для
расчета дозы лекарственного препарата,
необходимой для поддержания его
равновесной концентрации (поддерживающей
дозы) в крови. Равновесная концентрация
устанавливается, когда количество
абсорбирующегося и количество вводимого
препарата равны друг другу.
В изучении
фармакокинетики лекарственных препаратов
важное место занимает математическое
моделирование.
Существует много
математических методов и моделей, от
простейших одномерных до разного
уровня сложности многомерных.
Использование
математического моделирования позволяет
в деталях с выведением характерных
констант исследовать фармакокинетику
лекарственных препаратов, как по
времени, так и пространству (по органам
и тканям).
Фармакодинамика
— раздел, изучающий биологические эффекты
веществ, их локализацию и механизм
действия.
I. Виды
фармакологического действия
лекарств
(местное,
резорбтивное, прямое и косвенное,
рефлекторное, обратимое, необратимое,
преимущественное, избирательное,
специфическое действие). Во всех случаях
лекарственное вещество взаимодействует
с определенными биохимическими
субстратами; активные группировки
макромолекулярных субстратов,
взаимодействующих с веществами, получили
название рецепторов, а рецепторы,
взаимодействие с которыми обеспечивает
основное действие вещества, называются
специфическими. Сродство вещества к
рецептору, приводящее к образованию с
ним комплекса, обозначается термином
«аффинитет»; способность вещества при
взаимодействии с рецептором вызывать
тот или иной эффект называется внутренней
активностью; вещество, при взаимодействии
с рецептором вызывающее биологический
эффект, называется агонистом (они и есть
внутренне активные); агонизм может быть
полным (вещество вызывает максимальный
эффект) и частичным (парциальным).
Вещества, при взаимодействии с рецептором
не вызывающие эффекта, но устраняющие
эффект агониста, называются
антагонистами.
II.
Типовые
механизмы действия лекарственных
веществ
(миметическое,
литическое, аллостерическое, изменение
проницаемости мембран, освобождение
метаболита от связи с белками и др.).
III.
Фармакологические
эффекты
–
прямые и косвенные.
IV.
Виды
фармакотерапевтического действия
(этиотропное,
патогенетическое, симптоматическое,
главное и побочное).
Механизмы
действия лекарственных средств.
Подавляющее
большинство лекарственных средств
оказывает лечебное действие путем
изменения деятельности физиологических
систем клеток, которые вырабатывались
у организма в процессе эволюции. Под
влиянием лекарственного вещества в
организме, как правило, не возникает
новый тип деятельности клеток, лишь
изменяется скорость протекания различных
естественных процессов. Торможение или
возбуждение физиологических процессов
приводит к снижению или усилению
соответствующих функций тканей организма.
Лекарственные
средства могут действовать на специфические
рецепторы, ферменты, мембраны клеток
или прямо взаимодействовать с веществами
клеток. Подробно механизмы действия
лекарственных веществ изучаются в курсе
общей или экспериментальной фармакологии.
Ниже мы приводим лишь некоторые примеры
основных механизмов действия лекарственных
средств.
Действие на
специфические рецепторы
.
Рецепторы — макромолекулярные структуры,
избирательно чувствительные к определенным
химическим соединениям. Взаимодействие
химических веществ с рецептором приводит
к возникновению биохимических и
физиологических изменений в организме,
которые выражаются в том или ином
клиническом эффекте.
Препараты, прямо
возбуждающие или повышающие функциональную
активность рецепторов, называют
агонистами, а вещества, препятствующие
действию специфических агонистов, —
антагонистами. Антагонизм может быть
конкурентным и неконкурентным. В первом
случае лекарственное вещество конкурирует
с естественным регулятором (медиатором)
за места связывания в специфических
рецепторах. Блокада рецептора, вызванная
конкурентным антагонистом, может быть
устранена большими дозами вещества-агониста
или естественного медиатора.
Разнообразные
рецепторы разделяют по чувствительности
к естественным медиаторам и их
антагонистам. Например, чувствительные
к ацетилхолину рецепторы называют
холинэргическими, чувствительные к
адреналину — адренергическими. По
чувствительности к мускарину и никотину
холинергические рецепторы подразделяются
на мускариночувствительные
(м-холинорецепторы) и никотиночувствительные
(н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы
неоднородны. Установлено, что их отличие
заключается в чувствительности к
различным веществам. Выделяют
н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях
автономной нервной системы, и
н-холинорецепторы поперечнополосатой
мускулатуры. Известны различные подтипы
адренергических рецепторов, обозначаемые
греческими буквами α 1
,α 2
,
β 1,
β 2
.
Выделяют также
H 1
—
и Н 2
-гистаминовые,
допаминовые, серотониновые, опиоидные
и другие рецепторы.
Влияние на
активность ферментов.
Некоторые
лекарственные средства повышают или
угнетают активность специфических
ферментов. Например, физостигмин и
неостигмин снижают активность
холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин,
и дают эффекты, характерные для возбуждения
парасимпатической нервной системы.
Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид,
ниаламид), препятствующие разрушению
адреналина, усиливают активность
симпатической нервной системы.
Фенобарбитал и зиксорин, повышая
активность глюкуронилтрансферазы
печени, снижают уровень билирубина в
крови.
Физико-химическое
действие на мембраны клеток
.
Деятельность клеток нервной и мышечной
систем зависит от потоков ионов,
определяющих трансмембранный электрический
потенциал. Некоторые лекарственные
средства изменяют транспорт ионов.
Так действуют
антиаритмические, противосудорожные
препараты, средства для общего наркоза.
Прямое химическое
взаимодействие.
Лекарственные
средства могут непосредственно
взаимодействовать с небольшими молекулами
или ионами внутри клеток. Например,
этилендиаминтетрауксусная кислота
(ЭДТА) прочно связывает ионы свинца.
Принцип прямого химического взаимодействия
лежит в основе применения многих
антидотов при отравлениях химическими
веществами. Другим примером может
служить нейтрализация соляной кислоты
антацидными средствами.
Является важным
фармакодинамическим показателем. Обычно
этот показатель представляет собой не
простое арифметическое отношение и
может графически выражаться по-разному:
линейно, изогнутой вверх либо вниз
кривой, сигмоидальной линией.
Каждое лекарство
обладает рядом желательных и нежелательных
свойств. Чаще всего при увеличении дозы
лекарства до определенного предела
желаемый эффект возрастает, но при этом
могут возникать нежелательные эффекты.
Лекарство может иметь не одну, а несколько
кривых отношения «доза-эффект» для
его различных сторон действия. Отношение
доз лекарства, при которых вызывается
нежелательный или желаемый эффект,
используют для характеристики границы
безопасности или терапевтического
индекса препарата. Терапевтический
индекс препарата можно рассчитывать
по соотношению его концентраций в плазме
крови, вызывающих нежелательные
(побочные) эффекты, и концентраций,
оказывающих терапевтическое действие,
что более точно может характеризовать
соотношение эффективности и риска
применения данного лекарства.
Методы
для изучения фармакодинамики должны
обладать рядом важных свойств:
а) высокой
чувствительностью
—
способностью выявлять большую часть
тех отклонений от исходного состояния,
на которое пытаются воздействовать, а
также оценивать положительные изменения
в организме.
б) высокой
специфичностью
—
способностью относительно редко давать
«ложноположительные» результаты.
в) высокой
воспроизводимостью
—
способностью данным методом стабильно
отображать характеристики состояния
больных при повторных исследованиях в
одинаковых условиях у одних и тех же
больных при отсутствии какой-либо
динамики в состоянии этих больных по
другим клиническим данным.
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Клиническая оценка действия лекарственных препаратов является естественным атрибутом лечебно-диагностического процесса, и фактически осуществляется или должна осуществляться у каждого пациента. Нею определяется и контролируется весь лечебный процесс, а потому она выполняется в соответствии с общими принципами терапии.
Главные детерминанты клинической оценки действия лекарственных препаратов:
качество и продолжительность жизни пациента;
эффективность контроля функций, в которые осуществляется вмешательство;
изменения в развитии и исходы патологического процесса или клинических синдромов, по поводу которых осуществляется вмешательство;
побочные реакции и их степень.
В клинической оценке действия лекарственного препарата используется все возможное множество показателей, в совокупности характеризующих не только особенности течения патологического процесса у пациента и изменения его уровня здоровья в целом, но и отражающие его фармакодинамику. При этом в их число в обязательном порядке включаются объективные показатели, прямо связанные с фармакодинамикой лекарственного препарата.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА В КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОГЕНЕТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Индивидуальность реакций на один и тот же лекарственный препарат определяется генетическими факторами, детерминирующими конституцию, метаболические пути, иммунитет, физиологические и, даже, психические особенности человека.
Осознание генетической природы чувствительности организма к лекарственным препаратам послужило становлению и развитию целого направления клинической фармакологии – клинической фармакогенетики. Термин этот предложен Фогелем еще
Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
1959 г. Именно на клиническую фармакогенетику положены задачи разработки методов диагностики, лечения и профилактики неадекватных реакций организма на действие лекарственных препаратов, в том числе, что касается лекарственной безопасности.
Ключевая роль ферментов и ферментных систем в метаболических путях, генный контроль синтеза ферментов и метаболических путей, и, как следствие, детерминированные мутациями генов нарушения структуры и свойств ферментов и метаболических путей, объединяемых понятиями ферментопатий и нарушений обмена веществ, объясняют генетическую природу неадекватных реакций человека и на лекарственных препаратов.
соответствии с генетически детерминированными особенностями ферментов, ферментных систем и метаболических путей в целом выделяют быстрый, промежуточный и медленный типы метаболизма лекарственных средств. Так, метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) определяется вариабельностью гена CYP2C19 – одного из основных окислителей изоформа цитохрома Р450. Большинство европейцев – «быстрые метаболизаторы» (мутация в гене CYP2C19 отсутствует) и «промежуточные метаболизаторы» (мутация в одном аллелей гена CYP2C19). Меньшинство метаболизаторов – «медленные метаболизаторы» (мутация в обоих аллелях гена CYP2C19).
Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двухкратно более высокими концентрацией и периодом полувыведения ИПП в крови. Отсюда вытекает более высокая вероятность неблагоприятных реакций лекарственных препаратов у медленных метаболизаторов, и этому фактору необходимо уделять первостепенное внимание.
Выделяемые ферментопатии и нарушения обмена веществ, частично представляемые ниже, в своем большинстве и представлены генетически детерминированными «медленными метаболизаторами».
– наследуемое по рецессивному признаку детерминированное мутациями одного или нескольких генов изменение аминокислотного состава фермента со снижением его активности. У лиц с атипичной псевдохолинэстеразой на введение миорелаксанта сукцинилхолина может развиваться длительное апноэ, которое удается купировать лишь вунтривенным введением свежей донорской крови с нормальной активностью фермента, либо же внутривенным введением растворов псевдохолинэстеразы псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проявляется массивным разрушением эритроцитов с гемолитическими кризами после приема некоторых лекарственных препаратов, как противомалярийного препарата примахина, а также
Общая терапевтическая фармакология
употребления в пищу некоторых продуктов (конские бобы, крыжовник, красна смородина).
Недостаточность ацетилтрансферазы, как один из генетических вариантов медленных метаболизаторов, проявляется плохой переносимостью препаратов гидразида изоникотиновой кислоты, используемых в лечении туберкулеза, а также, возможно, сульфадимезина, гидралазина и празозина.
передается по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в наиболее тяжелом случае (акаталазии) развитием рецидивирующих изъязвлений десен, альвеолярной гангреной, атрофией десен, выпадением зубов. В особо редких случаях гангрена распространяется на мягкие ткани и кости челюстей. Один из признаков недостаточности каталазы, не считая лабораторных данных, – отсутствие образования пузырьков кислорода при обработке раны раствором перекиси водорода с изменением цвета крови в коричнево-черный цвет. Лица с недостаточностбю каталазы отличаются высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Специфическое лечение отсутствует, в лечении воспалительных очагов используются противомикробные средства.
развивается при наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы и проявляется повышенной чувствительностью к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При развитии метгемоглобинемии внутривенно вводится метиленовый синий в дозе 1–2 мг/кг и назначаются препараты аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 г.
развиваются вследствие генетически детерминированного повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты. Проявляются как увелением активности последней в крови, так и усиленным выделением порфобилиногена с мочой. Провоцируются барбитуратами, сульфаниламидами, эстрогенами, гризеофульвином, некоторыми транквилизирующими и противосудорожными препаратами.
Наследственные негемолитические желтухи имеют следствием нарушения биотрансформации ряда лекарственных препаратов (кортизон, хлормицетин), не превращающихся в глюкурониды и кумулирующихся в организме, что на практике требует использования их в низких дозах. Фенобарбитал, зиксорин, др. через повышение активности глюкуронилтрансферазы используются в их лечении.
Беременность и лактация
трети случаев плод реагирует на прием лекарственных препаратов беременной, то же касается новорожденных в период грудного вскармливания.
период беременности результатом приема лекарственного препарата может быть токсическое действие, результат которого – выкидыши, смерть плода и новорожденного, недо- и переношенность, внутриутробная гипотрофия, пороки развития, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, нарушения дыхания и
Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
кровообращения, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, нарушение функций щитовидной железы, надпочечников, опухолевые процессы, др.
Токсическое действие лекарственных препаратов четко связано с возрастом плода. На первой неделе беременности наиболее часто наблюдается гибель зародыша и
беременность прерывается. Конец первой недели, когда чувствительность зародыша к лекарственным препаратам особенно высока, получил название первого критического периода.
На протяжении трех-четырех месяцев после имплантации зародыша основным в эмбриогенезе является органогенез. В нем наиболее чувствительными являются третья-восьмая недели, названные вторым критическим периодом,
когда лекарственные препараты могут оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, соответственно, с формированием пороков развития и/или гибелью плода. Поражаются органы, которые находятся на этапе дифференциации. Разные препараты показывают разное (специфическое) тератогенное действие.
оставшийся промежуток времени, вплоть до рождения плода, начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. В нем обычно не наблюдается эмбриотоксического и тератогенного действия, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия.
Восемнаядцатая-вадцатая недели, когда происходит интенсивное разитие мозга, гемопоэза и эндокриногенеза, получила название
третьего критического периода.
Необходимо учитывать, что при определенных условиях любой лекарственный препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и поэтому принятие решения на его назначение у беременной должны быть четко обосновано.
Категории лекарственных препаратов по степени тератогенности (США)
с невыявленным тератогенным действием в клинике и эксперименте (риск тератогенного действия никогда ни для какого лекарственного препарата не исключается),
с отсутствовавшей тератогенностью в эксперименте, клинические данные в отношении тератогенности отсутствуют,
оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, адекватные клинические данные отсутствуют,
оказывающие тератогенное действие, но необходимость назначения превышает потенциальный риск поражения плода, используются по жизненным показаниям, женщина информируется о возможных последствиях для плода,
с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике, при беременности противопоказаны.
Пожилой и старческий возраст
Соседние файлы в предмете Фармакология
1 Механизмы действия лекарственных средств.
Действия ЛС
определяются их способностью влиять
на общие реакции организма и на отдельные
звенья биологически важных процессов.
Это влияние реализуется через
контролирующие системы: рецепторы,
ферменты, транспортные системы,
специализированные макромолекулы
такие, например, как ДНК. Некоторые из
ЛС взаимодействуют с рядом контролирующих
систем, вызывая много фармакологических
эффектов, другие связываются только со
специализированными компонентами
клетки, изменяя их функцию и функцию
той системы, которую они контролируют.
Биологически они более селективны,
отличаются специфической структурой,
внося небольшие изменения в которую,
можно существенно изменить характер
их действия.
Можно выделить
несколько типов
механизмов действия ЛС
.
1. Действие на
специфические рецепторы
. Большинство
рецепторов представляют собой белковые
макромолекулы, избирательно чувствительные
к определенным химическим соединениям.
ЛС, прямо возбуждающие или повышающие
функциональную активность рецептора
называются агонистами (стимуляторами)
,
а ЛС, препятствующие взаимодействию с
рецепторами эндогенных и экзогенных
агонистов, называются антагонистами
(блокаторами)
. Некоторые ЛС, которые
блокируют рецептор, могут частично и
стимулировать его, т.е. обладают
свойствами, как агониста, так и антагониста.
Их называют частичными агонистами
.
Их эффекты зависят от дозы. Например,
налорфин в обычных дозах выступает как
антагонист опиоидов по отношению к их
угнетающему действию на дыхательный
центр, но в больших дозах может усиливать
угнетение дыхания.
К рецепторному
типу взаимодействия относят также
действие ЛС при их связи с геномом клетки
(стероидные гормоны, витамины А и Д).
Быстроту и
прочность связи ЛС с рецепторами
обозначают термином » аффинитет
«.
При высоком аффинитете к рецепторам
нужный эффект достигается при небольшой
концентрации препарата. При увеличении
дозы, а, следовательно, и концентрации
лекарства, оно вступает в связь с
рецепторами, к которым у него меньший
аффинитет, что ведет к увеличению числа
фармакологических эффектов, снижению
селективности действия препарата.
Количество
рецепторов в организме меняется в
зависимости от индивидуальных различий,
возраста, при различных заболеваниях.
ЛС, действующие на одни и те же рецепторы,
могут обладать по отношению к ним
различным аффинитетом и более активные
вытесняют из связи с рецепторами менее
активные, что может вести к появлению
нежелательных действий ЛС, например,
развитие геморрагического синдрома
при одновременном применении непрямых
антикоагулянтов и нестероидных
противовоспалительных препаратов. При
однократном применении ЛС эффект зависит
от соотношения числа занятых рецепторов
к их общему количеству и времени удержания
ЛС на рецепторе.
Сила действия
ЛС зависит так же от быстроты и характера
изменений рецептора: если они произошли,
то увеличение дозы не ведет к дальнейшему
возрастанию фармакологического эффекта.
Некоторые антагонисты необратимо
связывают рецепторы (например, некоторые
токсины). Нормализация реакции в этих
случаях может произойти только после
выведения препарата из организма и
синтеза новых рецепторов. Поэтому
действие подобных препаратов продолжается
и после прекращения их введения. Характер
и сила взаимодействия ЛС и рецептора
проявляются фармакологическим ответом
,
который обусловлен прямым действием
препарата, реже — изменениями сопряженной
системы и только в единичных случаях
может быть рефлекторным.
В зависимости
от чувствительности к природным
медиаторам и антагонистам рецепторы
подразделяются на холинергические
(чувствительные к ацетилхолину),
адренергические, гистаминовые,
допаминовые, опиоидные и т.д.
2 . Взаимодействие
с ферментами
. Л С могут иметь структуру
сходную с естественным субстратом и
конкурировать с ним за фермент, тем
самым, ингибируя его и блокируя образование
биологически активных веществ. Так,
например, ковалентное связывание
ацетилсалициловой кислоты с циклооксигеназой
необратимо ингибирует фермент тромбоцитов,
так они лишены системы, синтезирующей
новый протеин. В связи с этим небольшие
дозы этого ЛС оказывают стойкий и
выраженный антиагрегационный эффект.
3. Физико-химическое
действие на мембраны клеток
. Некоторые
ЛС, например, средства для общего наркоза
и местного обезболивания, изменяют
транспорт ионов через клеточные мембраны,
меняя трансмембранный электрический
потенциал, влияя, тем самым, на деятельность
клеток нервной и мышечной системы.
4. Прямое
химическое взаимодействие
. Л С могут
вступать в прямое взаимодействие с
молекулами и ионами. Например,
взаимодействие антацидов и соляной
кислоты, действие многих антидотов при
отравлениях химическими веществами.
ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Фармакологическое действие лекарственных препаратов и его клинические эффекты являются функций многих переменных, наиболее важной среди которых выступает их разовая доза. В конечном счете, дозой лекарственного препарата определяются, одинаково, эффективность лечения и его безопасность для пациента.
Передозировка лекарственного препарата чревата побочными реакциями, но у многих пациентов средние терапевтические дозы оказываются недостаточными для
Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
достижения необходимого клинического эффекта.
Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату определяется возрастом и полом пациента, массой его тела, скоростью метаболизма; состоянием кровообращения, особенностями и фазовым развитием патологического процесса, его осложнениями; пищеварительного тракта, печени, почек; лекарственной формой, составом и путем введения лекарственного препарата; другими используемыми пациентом лекарственными препаратами и их взаимодействием, др.
Клинический и, естественно, побочные эффекты связаны с накоплением (кумуляцией) лекарственного препарата в организме. В особенности это касается лекарственных препаратов с пролонгированным действием.
С повторными введениями лекарственного препарата его клинические и иные эффекты могут ослабевать и могут усиливаться, как в связи с особенностями фармакокинетики и реакциями организменных систем на него, изменениями чувствительности организма пациента к препарату, так в связи и с изменением его клинического состояния в целом. Наиболее типичиным является ослабление со временем действия лекарственного препарата, получившее образное название «привыкания». Оно может быть обусловлено разными причинами, но наиболее частыми являются снижение всасывания, ускорение биотрансформации и выведения, равно как и снижение чувствительности рецепторов. Что касается противомикробных препаратов, привыкание является результатом развития устойчивости микроорганизмов. Во всех таких случаях доза лекарственного препарата увеличивается, но лучше его заменить другим препаратом.
При почечной недостаточности доза лекарственного препарата корригируется через расчет клиренса эндогенного креатинина, как гипотетического объема плазмы крови, полностью очищаемого от лекарственного препарата за единицу времени. В норме он составляет 80–120 мл/мин.
При введении постоянной поддерживающей дозы лекарственного препарата с одним интервалом дозирования его равновесная концентрация в плазме крови достигается примерно через 4–5 t. Это означает, что после начала лечения пациента при продолжающихся жалобах на них следует реагировать через данное время либо увеличением дозы, либо присоединением другого лекарственного препарата, либо заменой другим лекарственным препаратом. Это же время требуется на исчезновение большинства побочных реакций.
Изложенное свидетельствует в пользу стратегии, когда доза лекарственного препарата в ведении пациента не является «застывшей», но изменяется в соответствии с изменениями уровня его здоровья.
Нельзя забывать о психофизическом и социальном портрете пациента, сложившейся общественной «ауре» вокруг лекарственного препарата. Формула Вотчала «спешите воспользоваться, пока не перестал действовать», как никакая другая, четко
Общая терапевтическая фармакология
отражает роль социального в клинической эффективности нового лекарственного препарата.
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Действие большинства лекарственных препаратов реализуется на клеточном уровне. Оно состоит не в придании клеткам новых функций, что невозможно, но изменение скорости протекания связанных с их функциями метаболических путей и порождаемых ими физиологических реакций. Угнетение и активация функций клеток реализуется на тканевом, органном и организменном уровнях. Действие осуществляется через специфические рецепторы, ферменты, изменение свойств мембран и вещество клеток.
представляют собой макромолекулы, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие лекарственного препарата с рецептором обусловливает биохимические и физиологические
Общая терапевтическая фармакология
изменения организма, которые и представляют собой суть его фармакодинамики. Лекарственные препараты, активирующие рецепторы или повышающие их
функциональную активность, называются агонистами, а подавляющие и понижающие – антагонистами. Различают конкурентный и неконкурентный антагонизм. В первом случае лекарственный препарат конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах.
Рецепторы классифицируют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам: холинэргические, адренергические, допаминэргические, серотониновые, опиоидные, др. Холинергические, в свою очередь, классифицируют на М- и Н-холинэргические, Н-хинэргические – на H- и Н-гистаминовые. Одни и те же рецепторы на разных уровнях иерархической организации нервной системы при взаимодействии с лекарственным препаратом оказывают разное действие, поэтому, например, выделяются ганглионарные Н-холинорецепторы и Н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Адренергические рецепторы, в свою очередь, классифицируют на α1-,α2-, β1-, β2-адренорецепторы.
под действием одних лекарственных препаратов повышается и других – угнетается. Так, физостигмин и неостигмин подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, чем показывают эффекты, характерные возбуждению парасимпатического звена нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы, подавляющие разрушение адреналина, повышают активность симпатической нервной системы.
Изменение физико-химических свойств мембран клеток приводит к измене-
нию потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал, что проявляется изменениями их функционального состояния. Подобным образом действуют некоторые антиаритмические и противосудорожные лекарственные препараты, др.
Прямое действие на вещество клеток возможно на уровне их молекул или ионов. Примерами являются нейтрализация соляной кислоты антацидными лекарственными препаратами и связывание ионов свинца в клетках этилендиаминтетрауксусной кислотой.
ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Притом, что конкретные лекарственные препараты предназначаются для лечения ограниченного числа состояний (заболеваний или синдромов), ниодин из них не обладает абсолютной избирательностью и может помимо ожидаемого положительного действия оказывать нежелательные побочные реакции.
Чем выше избирательность действия лекарственного препарата, тем он лучше, и наоборот. Избирательность зависит от дозы лекарственного препарата и, начиная с некоторой величины, с ее повышением падает.
В избирательности и, значит, безопасности применения лекарственного препарата ориентируются на широту его терапевтического действия.
За меру широты терапевтического действия лекарственного препарата используется терапевтический индекс, который определяется как соотношение его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты и оказывающих терапевтическое действие. На практике за терапевтический индекс принимается отношение доз лекарственного препарата, при которых, соответственно, вызываются нежелательное и терапевтическое действие.
Один лекарственный препарат может иметь несколько терапевтических индексов соответственно оцениваемым и используемым его терапевтическим эффектам (клиническим назначениям).
Принимая во внимание существование в полуляции лиц с повышенной чувствительностью к лекарственному препарату, для предупреждения его токсического действия необходимо не только учитывать особенности организма пациента, но и когда лекарственный препарат нельзя заменить другим, назначать его в возможно низких терапевтических дозах.