Левилимаб цена инструкция

Инструкция

Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.

Фармакологические свойства

Левилимаб – рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р).

Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов.

ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гипсидина, лептина.

На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Кроме того ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов («цитокинового шторма») у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Противопоказания

Применение препарата ИЛСИРА® должно осуществляться под наблюдением врачей.

Рекомендуемая доза препарат ИЛСИРА® составляет 324 мг однократно в виде двух подкожных инъекций по 162 мг каждая.

Подготовка к проведению подкожной инъекции

Тщательно вымойте руки.

Извлеките упаковку со шприцем из холодильника. Затем извлеките шприц с лекарственным препаратом из картонной пачки. Осмотрите шприц, а также лекарственный препарат, находящийся в нем. Нельзя использовать шприц в случае:

Оставьте шприц при комнатной температуре приблизительно на 25-30 минут. Не следует согревать шприц с препаратом каким-либо другим способом.

Подготовьте спиртовую салфетку/ватный тампон.

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца

Техника выполнения подкожной инъекции препарата ИЛСИРА® в преднаполненном шприце

Места инъекций и стороны следует менять с каждой последующей процедурой инъекции.

Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции.

Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

Шприц не встряхивать.

Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям;

Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1,5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

После введения иглы отпустите складку кожи.

Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 секунд.

После инъекции шприц повторно не использовать.

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат — 0.392 мг, глицин — 6.8 мг, маннитол — 20.7 мг, кислота уксусная ледяная — до pH 5.0, вода д/и — до 0.9 мл.

Всасывание и распределение

Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Показания к применению

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Способ применения и дозы

Для п/к введения.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Применение левилимаба должно осуществляться под контролем врача. В случае длительного применения препарата, в частности для терапии ревматоидного артрита, если врач считает это возможным, после соответствующего обучения технике п/к инъекций пациенты могут самостоятельно вводить себе препарат.

Препарат вводят п/к с помощью преднаполненного шприца в область передней брюшной стенки (отступая не менее 5 см от пупка), передней и боковой поверхности бедра или средней трети наружной части плеча.

Не следует вводить препарат в места с поврежденной или измененной кожей (с наличием уплотнений, покраснений, новообразований, гиперпигментаций или повышенной чувствительности).

С целью патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (CОVID-19) рекомендуемая доза препарата Илсира® составляет 324 мг однократно в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. В случае недостаточного эффекта первой дозы левилимаба возможно повторное введение препарата через 48–96 ч в дозе 324 мг в виде двух п/к инъекций по 162 мг каждая. Решение о необходимости повторного введения принимается исключительно врачом.

Для терапии ревматоидного артрита рекомендуемая доза препарата Илсира® составляет 162 мг 1 раз в неделю.

При развитии нежелательных явлений в ходе терапии ревматоидного артрита, связанных с изменением лабораторных показателей, следует провести коррекцию дозы и режима введения в соответствии с рекомендациями в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при повышении активности печеночных ферментов АЛТ или АСТ

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при снижении количества тромбоцитов

Пропуск дозы при терапии ревматоидного артрита

При пропуске очередного введения по любой причине инъекция препарата Илсира® должна быть произведена как можно быстрее. Новый отсчет для даты следующего введения начинают с момента фактически проведенной инъекции препарата Илсира®.

Указания по применению

Подготовка к проведению п/к инъекции

На данном этапе не следует снимать колпачок шприца.

Техника выполнения п/к инъекции препарата Илсира® в преднаполненном шприце

1. Выберите место инъекции (передняя брюшная стенка (отступая не менее 5 см от пупка), передняя и боковая поверхность бедра или средняя треть наружной части плеча (возможные места для инъекций закрашены на рисунке ниже)).

2. Нельзя вводить препарат в место на коже, где имеется болезненность, покраснение, уплотнение или кровоподтек. Эти признаки могут указывать на наличие инфекции. Также не следует вводить препарат в места родинок, гиперпигментаций и шрамов.

3. Место укола необходимо обработать спиртовой салфеткой круговыми движениями.

4. Шприц не встряхивать.

5. Снимите колпачок с иглы, не дотрагиваясь до иглы и избегая прикосновения к другим поверхностям.

6. Одной рукой возьмите в складку обработанную кожу.

7. В другую руку возьмите шприц, держа его градуированной поверхностью вверх. Введение препарата необходимо осуществлять под углом 45 или 90 градусов к поверхности кожи в зависимости от толщины кожи и выраженности подкожно-жирового слоя (у худощавых пациентов введение препарата осуществляется под углом 45 градусов, у пациентов с толщиной кожной складки более 1.5 см допустимо введение под углом 90 градусов).

8. Одним быстрым движением полностью введите иглу в кожную складку.

9. После введения иглы отпустите складку кожи.

10. Введите весь раствор медленным постоянным надавливанием на поршень шприца в течение 2-5 сек.

11. Когда шприц будет пустым, выньте иглу из кожи под тем же углом.

12. Кусочком марли слегка прижмите область инъекции в течение 10 сек, но ни в коем случае не трите поверхность. Из места инъекции может выделиться небольшое количество крови. При желании можно воспользоваться пластырем.

13. После инъекции шприц повторно не использовать.

14. Вторую инъекцию препарата Илсира® для достижения общей дозы 324 мг выполнить аналогичным образом.

15. При последующих инъекциях следует менять место введения.

Утилизация расходного материала

Неиспользованный раствор препарата, использованные шприцы, салфетки/ватные тампоны и другие расходные материалы подлежат утилизации с применением закрывающегося контейнера, устойчивого к проколам для острых предметов из пластика или стекла.

Не допускать хранения использованных шприцев в местах, доступных для детей.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.

2 года. Не применять по истечении срока годности.

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций как ВИЧ, активный гепатит В, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В или развитии серьезных инфекций терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую этиотропную терапию.

Соблюдение осторожности требуется в отношении пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также лиц, имеющих факторы риска развития инфекций в виде сопутствующих заболеваний или сопутствующей терапии.

С учетом подавления левилимабом реакций острой фазы воспаления симптомы инфекционного заболевания могут быть стерты, что следует учитывать при раннем выявлении серьезных инфекций у пациентов, получающих препарат Илсира®. При появлении любых симптомов, свидетельствующих о развитии инфекционного заболевания на фоне применения левилимаба, пациенту следует немедленно обратиться к врачу для своевременной диагностики и назначения терапии.

Пациентам с активным туберкулезом терапия препаратом Илсира® противопоказана. Перед назначением препарата Илсира® и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии препаратом Илсира®.

Нейтропения. В клинических исследованиях препарата Илсира® отмечалось снижение числа нейтрофилов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение АЧН не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Илсира® пациентов с АЧН <2×109/л. При снижении АЧН <0.5×109/л терапию препаратом Илсира® следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях препарата Илсира® отмечалось снижение числа тромбоцитов. При длительной терапии пациентов с ревматоидным артритом снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира® при числе тромбоцитов ниже 100×103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях препарата Илсира® отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом, антибактериальными препаратами и другими). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии препаратом Илсира® у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Следует оценивать показатели активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ) через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях препарата Илсира® отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин общий и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии левилимабом, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует учитывать национальные рекомендации.

При применении левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований препарата Илсира® анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Илсира® следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

В ходе клинических исследований препарата Илсира®, в т.ч. при долгосрочном (в течение года) лечении ревматоидного артрита, выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Использование в педиатрии

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не проводилось.

Не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами в ходе лечения препаратом Илсира®, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами до начала терапии препаратом Илсира®, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

С учетом данных по профилю безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов, указывающих на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС, несмотря на то, что способность левилимаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС в настоящее время не установлена.

Иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкинов.

Левилимаб – рекомбинантное моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) подкласса IgG1. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов (синдрома «цитокинового шторма», гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм») наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обусловливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гепсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного п/к введения препарата в дозе 1.6 мг/кг и более.

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID-19) препарат Илсира® показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности АЛТ и АСТ, нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира®, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира®, в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (≤10000).

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение концентрации глюкозы в крови, отклонение от нормы процедуры визуализации легких, снижение активности АСТ.

С учетом известного профиля безопасности препаратов класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6 в качестве нарушений со стороны иммунной системы возможны реакции гиперчувствительности, несмотря на то, что во время клинических исследований препарата левилимаб реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат Илсира® противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат Илсира® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Сведений о наличии неблагоприятного лекарственного взаимодействия левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Клинические данные о передозировке препарата Илсира® отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двукратно с интервалом 48-96 ч новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует; проводят симптоматическую терапию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Илсира® на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении препарата Илсира®, не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Левилимаб – это новый ингибитор интерлейкина (ИЛ)-6, разработанный фармацевтической компанией ЗАО “БИОКАД” и недавно зарегистрированный для патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении COVID-19. Препарат представляет собой моноклональное антитело, блокирующее как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Эффективность и безопасность левилимаба были установлены в рандомизированном, двойном слепом исследовании CORONA, в которое были включены 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией, у которых имелся по крайней мере один критерий тяжести заболевания, такой как увеличение частоты дыханий более 30 в минуту, снижение SpO2≤93% или PaO2/FiO2≤300 мм рт. ст., увеличение распространенности поражения легких более чем на 50% в течение 24-48 ч и др. Первичным критерием эффективности в этом исследовании была доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось по шкале ВОЗ (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом) на 14-й день после введения исследуемого препарата. По этому показателю левилимаб достоверно превосходил плацебо (63,1% и 42,7%,
соответственно; р=0,0017), а разница между группами сохранялась до конца 30-дневного наблюдения. Эффективность левилимаба подтверждалась и результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности, таких как потребность в дополнительном введении ингибитора ИЛ-6 открытым методом и частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии. Увеличения риска развития оппортунистических инфекций при введении левилимаба отмечено не было. В статье на основании случая успешного применения левилимаба у пациента с COVID-19 разбираются практические аспекты использования ингибиторов ИЛ-6 при этом заболевании.

С апреля по август 2020 г. были рандомизированы 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией. Группы левилимаба и плацебо были сопоставимы по среднему возрасту (58,5 и 58,2 года, соответственно), хотя доля пациентов в возрасте ≥75 лет была достоверно выше в группе левилимаба (11,7% и 3,9%). Доля мужчин в двух группах составляла 56,3% и 49,5%, соответственно. В обеих группах практически все пациенты относились к категории 4 (58,3% и 61,2%, соответственно) или 3 (38,8% и 37,9%), т.е. получали увлажненный кислород или не нуждались в какой-либо респираторной поддержке. Доля пациентов, принимавших глюкокортикостероиды в обеих группах была очень низкой (4,9% и 8,7%, соответственно), так как исследование проводилось в начале пандемии, когда польза назначения препаратов этой группы вызывала сомнение. Увеличение содержания С-реактивного белка (СРБ), которое в настоящее время является одним из основных показаний к назначению ингибиторов ИЛ-6, не учитывалось при отборе пациентов в исследование CORONA, однако медиана этого показателя была высокой как в группе левилимаба, так и плацебо (39,8 и 46,0 мг/л, соответственно). При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать тот факт, что 13 (12,6%) и 42 (40,8%) больным двух групп, соответственно, вводился левилимаб открытым методом в связи с ухудшением состояния в качестве “терапии спасения». Пациентов, получивших повторное введение левилимаба, считали не ответившими на терапию, а для оценки эффективности проводили анализ “non-responder imputation». Таким образом, значительная часть пациентов группы плацебо также получили инъекцию ингибитора ИЛ-6, что могло способствовать улучшению результатов терапии в контрольной группе и несколько нивелировать эффективность исследуемого препарата.

Рис. 1. Доля пациентов (%), состояние которых стабильно улучшилось по клинической шкале (без дополнительного введения левилимаба), в исследовании CORONA.
*p=0,0017, ** p<0,0001

На 14-й день доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом), в группе левилимаба достоверно превосходила таковую в группе плацебо (63,1% и 42,7%, соответственно; р=0,0017). Таким образом, исследование CORONA подтвердило преимущество ингибитора ИЛ-6 перед контролем по первичному критерию эффективности. Выявленные различия между группами сохранялись на 21-й и 28-й дни наблюдения (рис. 1). Эффективность левилимаба подтверждалась и трехкратным снижением потребности в дополнительном введении исследуемого препарата открытым методом, а также результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности. Например, на 5-й день доля пациентов, не нуждавшихся в оксигенотерапии, в основной группе была значительно выше, чем в группе плацебо (41,8% и 26,2%, соответственно; р=0,0186), а на 30-й день в группе левилимаба было выявлено значительное увеличение доли выписанных пациентов (84,5% и 55,3%, p<0,0001). При этом частота перевода пациентов в ОРИТ в основной группе была достоверно ниже, чем в группе плацебо (2,9% и 9,7%, соответственно; р=0,0449). Летальность в обеих группах была низкой и достоверно не отличалась между ними (1,9% и 1,0%, соответственно). Лабораторные признаки воспаления, в частности СОЭ и уровень СРБ, постепенно уменьшились в обеих группах, однако после введения левилимаба их динамика была более быстрой (рис. 2). Лечение ингибитором ИЛ-6 было относительно безопасным, в частности системные/оппортунистические инфекции в обеих группах встречались в единичных случаях, а тяжелая нейтропения или реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Рис. 2. Динамика содержания СРБ после введения левилимаба и плацебо в исследовании CORONA.
*** достоверные различия

Таким образом, клиническое исследование CORONA подтвердило, что введение левилимаба в дополнение к стандартной терапии по эффективности превосходит плацебо и вызывает улучшение клинического состояния у части больных COVID-19 ассоциированной пневмонией. Благоприятный эффект препарата проявлялся в течение первой недели после его введения и сохранялся до конца 30-дневного периода наблюдения. Примером успешного применения левилимуба у пациента с тяжелым течением COVID-19 может служить следующее наблюдение.

Пациентка С., 56 лет, страдающая сахарным диабетом 2 типа, госпитализирована в отделение для лечения больных коронавирусной инфекцией клиники им. Е.М. Тареева 2 июля 2021 г. на седьмой день болезни с подтвержденной SARS-CoV-2 инфекцией (в мазке из носа и ротоглотки выявлена РНК вируса методом полимеразной цепной реакции). Заболела остро: повышение температуры тела до 39,1оС, резкая слабость, аносмия, малопродуктивный кашель. Амбу латорно получала фавипиравир, апиксабан (в дозе 2,5 мг два раза в сутки) и парацетамол, однако лихорадка и другие симптомы заболевания сохранялись. На 6-й день болезни появилась нарастающая одышка, в связи с чем пациентка была доставлена в клинику машиной скорой помощи.

При поступлении состояние средней тяжести. Тем пе ратура тела 38,8оС. SpO2 в покое 91%. После незначительной физической нагрузки SpO2 снижалась до 86-88%. При компьютерной томографии в обоих легких определялись множественные участки уплотнения легочной ткани от степени “матового стекла» до консолидации, ретикулярные изменения, утолщение междолькового интерстиция по типу “булыжной мостовой» (высокая вероятность COVID-19; КТ-3 степени). В отделении проводилось введение увлажненного кислорода через носовые канюли (10-12 л/мин). Начата терапия дексаметазоном в дозе 20 мг/сут внутривенно капельно, продолжен прием апиксабана. На второй день госпитализации температура тела 38,5оС. В общем анализе крови лейкоцитоз (12100 в мл), снижение количества лимфоцитов (450 в мл) и повышение СОЭ (37 мм/ч). Кроме того, выявлено увеличение содержания СРБ (337 мг/л) и ферритина (949 мкг/л) и активности ЛДГ (707 ед/л).

Учитывая нарастание дыхательной недостаточности, наличие высокой воспалительной активности и неэффективность глюкокортикостероидов в высокой дозе, пациентке однократно введен левилимаб в дозе 324 мг подкожно. В течение суток температура тела нормализовалась, а содержание СРБ снизилось до 260 мг/л, ферритина до 846 мкг/л. В течение последующих 3-5 дней отмечено нарастание SpO2 до 96% на воздухе, увеличение толерантности к физическим нагрузкам, а также нормализация содержания СРБ (1,6 мг/л), снижение активности ЛДГ (365 ед/л), концентрации ферритина (336 мкг/л), числа лейкоцитов (9600 в мл) и увеличение количества лимфоцитов (1400 в мл). Через неделю выявлена положительная динамика при компьютерной томографии органов грудной клетки в виде уменьшения зон “матового стекла» (до КТ-2 степени) (рис. 3). Пациентка выписана через 10 дней.

Рис. 3. КТ органов грудной клетки исходно и после лечения. Отмечено уменьшение распространенности интерстициального поражения легких

У пациентов, включенных в исследование CORONA, летальность в группах сравнения оказалась низкой. Это не позволило изучить эффективность препарата в профилактике смерти пациентов с COVID-19 от прогрессирующего поражения легких. Что известно о влиянии других ингибиторов ИЛ-6 на риск неблагоприятных исходов SARS-CoV-2 инфекции?

Рис. 4. Летальность в группах больных, получавших тоцилизумаб или только стандартную терапию, в исследовании RECOVERY

Рис. 5. Отношение рисков смерти (95% ДИ) при введении тоцилизумаба или только стандартной терапии в различных выборках пациентов в исследовании RECOVERY

Применение ингибиторов ИЛ-6, включая левилимаб, предусмотрено во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронаровирусной инфекции, которые постоянно обновляются Минздравом Российской Федерации на протяжении пандемии. В июне 2021 г. назначение тоцилизумаба для лечения COVID-19 было одобрено Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) у взрослых пациентов и детей, получающих системные глюкокортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии, НИВЛ, ИВЛ или ЭКМО. В каких случаях и когда следует применять левилимаб или другие ингибиторы ИЛ-6 у пациентов с COVID-19?

Показания к введению ингибиторов ИЛ-6 иллюстрирует приведенное выше наблюдение. У 56-летней пациентки в конце первой недели болезни выявлена COVID-19 ассоциированная пневмония (КТ3), сопровождавшаяся гипоксией (снижением SpO2 до 91% на воздухе), выраженной лимфопенией и высокой воспалительной активностью, в частности содержание СРБ увеличилось до 337 мг/л. Сохранение лихорадки после введения дексаметазона в дозе 20 мг/сут указывало на недостаточную эффективность глюкокортикостероида. На повышенный риск дальнейшего прогрессирования поражения легких при COVID-19 указывало наличие сахарного диабета 2 типа. Однократное подкожное введение левилимаба в дозе 324 мг уже в течение суток привело к нормализации температуры тела и улучшению состояния пациентки, а в течение последующих нескольких дней увеличилось SpO2, восстановилось количество лимфоцитов в крови и снизились лабораторные признаки воспаления. Умеренный лейкоцитоз мы расценивали как признак не бактериальной инфекции, а воспаления, поэтому лечение антибиотиками не проводилось. Снижение количества лейкоцитов на фоне противовоспалительной терапии подтверждало правильность выбранной тактики лечения.

. В настоящее время во всем мире для лечения COVID-19 широко применяют глюкокортикостероиды. Какова должна быть тактика назначения препаратов этой группы и ингибиторов ИЛ-6? С чего лучше начинать лечение?

Если исходить из концепции “цитокинового шторма» как основы прогрессирования COVID19, то блокада действия различных цитокинов выглядит оправданной, хотя эффективность такого подхода в контролируемых исследованиях не изучалась и, соответственно, не доказана. При ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, опыта комбинированной терапии различными генно-инженерными биологическими препаратами и/или ингибиторами янус-киназ также нет. Речь, конечно, не идет о глюкокортикостероидах, которые, как указано выше, сегодня являются компонентом терапии у большинства госпитализированных пациентов со средне-тяжелым и тяжелым течением COVID-19. Иногда комбинированная терапия является вынужденной мерой, например, в случае ухудшения состояния пациента, не ответившего на пероральный прием ингибитора янус-киназ, необходимо вводить ингибитор ИЛ-6. Различия механизмов действия ингибиторов ИЛ-6, по-видимому, не имеют большого значения, поэтому комбинированное применение разных препаратов этой группы, вряд ли, приведет к усилению эффекта по сравнению с таковым при введении одного и того же препарата. В исследовании CORONA, как и в других исследованиях ингибиторов ИЛ-6, допускалось повторное введение левилимаба открытым методом в случае отсутствия ответа на первую инъекцию исследуемого препарата двойным слепым методом. Как указано выше, доля пациентов, которым потребовалось повторное введение левилимаба, в основной группе составила около 12% и была в 3 раза меньше, чем в группе плацебо. Таким образом, почти в 90% случаев исследователи были удовлетворены результатами однократного введения ингибитора ИЛ-6. Конечно, этот показатель в достаточной мере условный и может существенно отличаться в разных выборках, так как результаты лечения любыми противовоспалительными препаратами в значительной степени зависят от тяжести течения COVID-19.

Необходимо ли измерять содержание ИЛ-6 при оценке показаний к введению ингибиторов этого цитокина?

Тоцилизумаб выпускается в виде двух лекарственных форм – для внутривенного и подкожного введения, в то время как все остальные ингибиторы ИЛ-6 предназначены только для подкожного применения. Имеет ли значение путь введения этих препаратов при COVID-19?

Тактика медикаментозного лечения средне-тяжелых и тяжелых форм COVID-19 по-прежнему вызывает много вопросов, однако все же в этом направлении удалось достичь существенного прогресса, который прежде всего связан с применением глюкокортикостероидов и ингибиторов ИЛ-6. Потребность в последних в российских лечебных учреждениях остается высокой, поэтому расширение арсенала ингибиторов ИЛ-6 благодаря появлению левилимаба, разработанного российской фармацевтической компанией, имеет очень важное значение. Необходимо подчеркнуть, что эффективность левилимаба в лечении COVID-19 была установлена в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, в то время как многие лекарственные средства, которые в свое время использовали или пытались использовать при SARS-CoV-2 инфекции (гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и др.), не выдержали этого испытания.

Версия на английском языке

Действующее вещество

— левилимаб (levilimab)

Состав и форма выпуска препарата

Раствор для п/к введения прозрачный, желто-коричневого цвета; возможно наличие легкой опалесценции.

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат — 0.392 мг, глицин — 6.8 мг, маннитол — 20.7 мг, уксусная кислота ледяная — до pH 5.0, вода д/и — до 0.9 мл.

0.9 мл — шприцы* трехкомпонентные (1) — упаковки ячейковые контурные (2) в комплекте с салфетками спиртовыми (2 шт.) — пачки картонные.0.9 мл — шприцы* трехкомпонентные (1) — упаковки ячейковые контурные (4) в комплекте с салфетками спиртовыми (4 шт.) — пачки картонные.

* На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

Фармакологическое действие

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ-6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в т.ч. препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 — единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А — SАА, гипсидина, лептина.

На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 недель) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов («цитокинового шторма») у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика

При повторных введениях отмечается накопление левилимаба, с ростом Cв 6.5-14.2 раза при еженедельном введении и в 1.9-4.2 раза при введении 1 раз в 2 недели. Таким образом, п/к введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Значения показателей, характеризующих период элиминации, зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2.2 мг/кг составлял 35.288 мл/ч.

Повышенная чувствительность к левилимабу; клинически значимые бактериальные инфекции в острой фазе, включая туберкулез; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность, грудное вскармливание; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью; почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ<30 мл/мин).

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с указаниями в анамнезе на них; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; после недавно проведенной вакцинации живыми вакцинами; при назначении пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30 мл/мин). В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целю раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

Дозировка

Применяется под наблюдением врача.

Вводят п/к. Рекомендуемя доза — 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая.

Побочные действия

Инфекции и инвазии: нечасто — вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — повышение АД.

Общие реакции: часто — реакции в месте введения.

Лабораторные данные: часто — повышение активностит АЛТ, АСТ, повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis, положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.

Лекарственное взаимодействие

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Особые указания

Применение препарата, содержащего левилимаб, возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

До начала приема препарата, содержащего левилимаб, необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности левилимаба и рисках, связанных с его применением (в т.ч. о риске влияния на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на применение препарата.

Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. При реактивации гепатита В терапию левилимабом следует прекратить и назначить соответствующую противовируснуютерапию.

Перед применением левилимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.

С осторожностью применять левилимаб у пациентов с АЧН <2×10/л. При снижении АЧН <0.5×10/л терапию левелимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией.

С осторожностью применять левилимаб при числе тромбоцитов ниже 100×10/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.