Минздрав регистрация лекарственных средств

Часть II. специальные требования к модулям регистрационного досье, сопровождающим заявление на регистрацию лекарственных средств

6. Требования к документам регистрационного досье воспроизведенных лекарственных средств

Регистрационное досье воспроизведенного лекарственного средства предоставляется в соответствии с требованиями данного раздела с учетом Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.

Выбор референтного препарата в исследованиях биоэквивалентности осуществляется в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.

Для воспроизведенного лекарственного средства биоэквивалентность оригинальному лекарственному препарату должна быть продемонстрирована соответствующими исследованиями биодоступности в соответствии с Правилами проведения исследований воспроизведенных лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.
ОХЛП и ИМП воспроизведенного лекарственного препарата должны соответствовать ОХЛП и ИМП оригинального лекарственного препарата. В случае отличия показаний к применению в сторону расширения, или режима дозирования или пути введения в инструкции по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата от оригинального лекарственного препарата следует предоставить результаты соответствующих клинических исследований.

6.1. Модуль 1

В разделе 1.8.2. заявитель должен представить краткую информацию (до 5 страниц), в которой резюмируются обоснования и факты, использующиеся для того, чтобы показать, что регистрируемое лекарственное средство, для регистрации которого подается заявление, является:

воспроизведенным лекарственным препаратом соответствующего оригинального лекарственного средства; данное резюме должно содержать информацию о препарате, его качественном составе и количественном содержании активного вещества, его лекарственной форме и профиле безопасности и (или) эффективности его активного вещества по сравнению с активным веществом оригинального препарата, а также, при необходимости, сведения о биологической доступности и биоэквивалентности данного препарата;

в определенных случаях, может потребоваться план управления рисками.

В случае отсутствия определенных элементов следует представить обоснование их отсутствия в соответствующем разделе.

6.2. Модуль 2

В обзоре доклинических и клинических данных необходимо уделить особое внимание следующим элементам:

резюме профиля примесей активного вещества (и в соответствующих случаях, возможных продуктов разложения, образующихся при хранении) в сериях препарата, который подлежит реализации на фармацевтическом рынке;
оценке исследований биоэквивалентности или объяснение, почему подобные исследования не проводились;
обновление литературных публикаций по активному веществу в рамках настоящего заявления на регистрацию; данное требование может выполняться путем ссылок на статьи в рецензируемых журналах;
каждый пункт в общей характеристике лекарственного препарата, ранее не известный или вытекающий из характеристик препарата и/или его терапевтической группы, следует проанализировать в доклинических и клинических обзорах (резюме) и подкрепить доказательствами из опубликованной литературы и/или из результатов дополнительных исследований;
при различии химических форм активного вещества: солей, эфиров, изомеров, смеси изомеров, комплексов или производных от активного вещества оригинального препарата, следует представить дополнительную информацию, доказывающую, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у оригинального препарата.

6.3. Модуль 3

Следует представить Модуль 3 полностью.

6.4. Модули 4 и 5

Результаты исследований биоэквивалентности, проведенных в случаях, когда это необходимо, следует включить в раздел 5.3.1. Результаты доказательства эквивалентности по процедуре биовейвер должны быть представлены в разделе 5.3.1.2. Также необходимо представить отчет о валидации биоаналитического метода. Также необходимо предоставить данные по концентрации, фармакокинетике и по статистическому анализу.

В отчете необходимо указать сведения об исследователе(ях) и организации, где они работают, место (организации) и периода проведения исследования. К отчету необходимо приложить сертификаты аудитов, при наличии.

В отчете исследования или отдельном официальном письме должны быть подтверждение выбора референтного лекарственного препарата в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе, а также указаны следующие сведения об референтном препарате — торговое наименование, дозировка, лекарственная форма, держатель регистрационного удостоверения, дата регистрации, номер регистрационного удостоверения, государство(-а) — член(-ы) ЕАЭС, где зарегистрирован референтный препарат, номер серии, наименование производителя, срок годности и страна приобретения. При наличии необходимо предоставить рекомендацию Экспертного комитета по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии по выбору референтного препарата.
Необходимо указать название и состав тестируемого препарата(- ов), размер серии, дату производства, и, если возможно, дату окончания срока годности.

В приложении к отчету об исследовании необходимо добавить сертификаты анализа серии референтного и тестируемого препаратов, использованных в исследовании.
Следует предоставить документ (официальное письмо), подписанный уполномоченным лицом по качеству производителя и подтверждающий, что количественный состав и производство исследуемого препарата идентично количественному составу и производству лекарственного препарата, заявленного на регистрацию.

При различии химических форм активного вещества: солей, эфиров, изомеров, смеси изомеров, комплексов или производных от активного вещества референтного препарата, следует представить дополнительную информацию (в соответствии со структурой общего технического документа), доказывающую, что профили безопасности и (или) эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата.

Результаты доклинических, клинических исследований воспроизведенного лекарственного препарата, проведенных в случаях, когда это необходимо, следует включать в соответствующие разделы Модулей 4 и 5.

Исследования биодоступности не будут требоваться в случае наличия данных о соответствии воспроизведенного лекарственного препарата критериям, определенным в Правилах проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.

Для воспроизведенного лекарственного препарата, активное вещество которого представлено другой солью, эфиром или производным активного вещества зарегистрированного препарата, представляются отчеты соответствующих доклинических и (или) клинических исследований/исследований сравнительной биодоступности, доказывающие отсутствие изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и (или) токсичности воспроизведенного лекарственного препарата. В случае непредставления таких доказательств, данное вещество рассматривается как новое активное вещество.

7. Требования к документам регистрационного досье гибридного лекарственного препарата

Регистрационное досье гибридного лекарственного препарата должно содержать дополнительные данные доклинических и клинических исследований в соответствии с требованиями данного раздела.

7.1. Модуль 1

В разделе 1.8.2 заявитель должен представить краткую информацию (до 5 страниц), в которой обобщаются обоснования и факты, использующиеся для того, чтобы показать, что регистрируемое лекарственное средство препарат, для регистрации которого подается заявление, является гибридным препаратом по отношению к соответствующему оригинальному препарату; такое обобщение должно содержать информацию о препарате, активной фармацевтической субстанции, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению, способе применения по сравнению с оригинальным препаратом, а также, при необходимости, сведения о биодоступности и биоэквивалентности данного препарата.

В определенных случаях, может потребоваться план управления рисками.

7.2. Модуль 2

В обзоре доклинических и клинических данных необходимо уделить особое внимание следующим элементам:

резюме профиля примесей активного вещества (и в соответствующих случаях, возможных продуктов разложения, образующихся при хранении) в сериях препарата, который подлежит реализации на фармацевтическом рынке;
обновление литературных публикаций по активному веществу в рамках настоящего заявления на регистрацию; данное требование может выполняться путем ссылок на статьи в рецензируемых журналах;
каждый пункт в общей характеристике лекарственного препарата, ранее не известный или вытекающий из характеристик препарата и/или его терапевтической группы, следует проанализировать в доклинических и клинических обзорах/резюме и подкрепить доказательствами из опубликованной литературы и/или из результатов дополнительных исследований;
следует представить дополнительную информацию, доказывающую, что профили безопасности и/или эффективности заявленного препарата не отличаются от таковых у референтного препарата (резюме собственных доклинических и (или) клинических исследований).

7.3. Модуль 3

Следует представить Модуль 3 полностью.

7.4. Модули 4 и 5

Результаты доклинических и (или) клинических исследований гибридного лекарственного препарата следует включать в соответствующие разделы Модулей 4 и 5.

Порядок проведения дополнительных исследований, необходимых для воспроизведенных и гибридных лекарственных препаратов или для заявлений на регистрацию с расширенными требованиями

8. Требования к документам регистрационного досье лекарственных препаратов с хорошо изученным медицинским применением

Для лекарственных препаратов, активное вещество которых хорошо изучено в медицинском применении, с подтвержденной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности (к которым относятся лекарственные препараты из сырья природного происхождения (деготь березовый, змеиный яд, продукты пчеловодства, медицинские пиявки, желчь, минералы и др.), витамины и витаминно¬минеральные комплексы, а также лекарственные препараты, фармакологическую активность которых определяет комплекс биологически активных веществ природного происхождения, растворы антисептиков (перекись водорода, йод, бриллиантовый зеленый и др.), вода для инъекций, адсорбенты (уголь активированный и т.д.)), должны применяться следующие специальные правила.

Заявитель должен подавать Модули 1, 2 и 3, как описано в части I настоящего приложения.

В Модулях 4 и 5 в подробной научной библиографии необходимо указывать доклинические и клинические характеристики.

Для подтверждения хорошо изученного медицинского применения должны быть представлены все следующие данные:

1) факторы, которые необходимо учитывать при определении хорошо изученного медицинского применения компонентов лекарственных препаратов:

время, в течение которого используется активное вещество в медицинской практике;
количественные аспекты использования активного вещества;
частота научных публикаций и актуальности использования активного вещества в течение последних 5 лет перед подачей заявления (со ссылкой на публикации в научных источниках);
согласованность научных оценок.

Для определения хорошо изученного применения различных активных веществ может понадобиться оценка за различные периоды времени. Период времени, необходимый для определения хорошо изученного медицинского применения активного вещества, должен быть не менее 10 лет на рынках всех государств — членов ЕАЭС. Биологические лекарственные препараты и лекарственные препараты, для которых требуется проведение исследований биоэквивалентности и (или) клинических исследований, не относятся к категории лекарственных препаратов с хорошо изученным применением;

2) материалы регистрационного досье, представленные заявителем, должны включать все аспекты оценки безопасности и эффективности, содержать или давать ссылку на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и пострегистрационных исследований и опубликованной научной литературы относительно результатов эпидемиологических исследований и особенно сравнительных эпидемиологических исследований, всю документацию, как положительную, так и отрицательную.

Библиографическая ссылка на другие источники доказательств (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования и т.п.), кроме данных, касающихся методов контроля и испытаний, может быть доказательством безопасности и эффективности лекарственного препарата при условии, что в регистрационном досье четко объяснено и обосновано использование этих источников информации;

3) необходимо обосновать, почему может считаться доказанным приемлемый уровень безопасности и (или) эффективности, несмотря на отсутствие некоторых исследований;

4) в доклинических и/или клинических обзорах необходимо объяснить значимость любых представленных данных, касающихся уже зарегистрированного лекарственного препарата, отличного от того, который предлагается к регистрации. Необходимо представить обоснование по поводу того, можно ли заявленный лекарственный препарат считать подобным уже зарегистрированному лекарственному препарату, несмотря на существующие различия;

5) пострегистрационный опыт использования может содержать информацию об использовании других лекарственных препаратов, содержащих те же активные вещества.

6) в случае если лекарственный препарат имеет опыт применения на рынках третьих стран представляется периодический обновляемый отчет по безопасности лекарственного препарата за последние 5 лет до подачи заявления на регистрацию.

9. Требования к регистрационному досье комбинированных лекарственных препаратов

Для новых лекарственных препаратов, представляющих собой комбинацию двух или более ранее известных активных веществ в одной лекарственной форме, представляется полное регистрационное досье (Модули 1-5), в соответствии с частью 1 данного приложения. Модуль 3 включает сведения о производстве, контроле качества, производителе каждого активного вещества, входящего в состав комбинированных лекарственных препаратов . В Модулях 4 и 5 представляются результаты доклинических и клинических исследований заявляемых комбинаций активных веществ.

10. Требования к регистрационному досье биоаналогов (биоподобных лекарственных препаратов)

Для регистрации биоаналога (биоподобного лекарственного препарата) предоставляются данные сравнительных исследований его с рефрентным биологическим лекарственным препаратом. Качество, безопасность, эффективность и иммуногенность биоаналога (биоподобного лекарственного препарата) на производственной, доклинической и клинической фазе его разработки должны сравниваться с одним и тем же референтным биологическим лекарственным препаратом в соответствии с Правилами исследования биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе. Регистрационное досье биоаналога (биоподобного лекарственного препарата) предоставляется в соответствии с требованиями данного раздела.

10.1. Модуль 1

10.1.1.   В разделе 1.5.2. заявитель должен представить краткую информацию, в которой обобщаются обоснования и факты, использующиеся для того, чтобы показать, что препарат, для регистрации которого подается заявление, является биосимиляром оригинального лекарственного препарата. Такое обобщение должно содержать информацию о препарате, активном веществе, лекарственной форме, дозировках, показаниях к применению, способе применения по сравнению с оригинальным препаратом.
10.1.2.   В разделе 1.7. вместе с краткой информацией о системе фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения представляется план управления рисками на заявляемый биосимиляр.
10.1.3.   В случае отсутствия определенных элементов, следует представить обоснование их отсутствия в соответствующем разделе.

10.2. Модуль 2

В обзоре данных по качеству, доклинических и клинических данных необходимо дополнительно представить сравнительную информацию с референтным лекарственным препаратом, критерии выбора референтного препарата.

В отчете исследования или отдельном официальном письме должны быть подтверждение выбора референтного лекарственного препарата в соответствии с Правилами проведения исследований биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе, а также указаны следующие сведения об референтном препарате — торговое наименование, дозировка, лекарственная форма, держатель регистрационного удостоверения, дата регистрации, номер регистрационного удостоверения, государство(-а) — член(-ы) ЕАЭС, где зарегистрирован референтный препарат, номер серии, наименование производителя, срок годности и страна приобретения. При наличии необходимо предоставить рекомендацию Экспертного комитета по лекарственным средствам при Евразийской экономической комиссии по выбору референтного препарата.

Необходимо указать название и состав тестируемого препарата(- ов), размер серии, дату производства, и, если возможно, дату окончания срока годности.

Необходимо представить обоснование объема проведенных сравнительных доклинических и (или) клинических исследований с учетом требований Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе. В приложении к отчету об исследовании необходимо добавить сертификаты анализа серии референтного и тестируемого препаратов, использованных в исследовании.

10.3. Модуль 3

В Модуле 3 необходимо дополнительно представить следующие данные с учетом требований Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе:

1) подтверждение сходства молекулярных и биологических характеристик активных веществ биосимиляра и референтного биологического лекарственного препарата (данные по первичной структуре и структурам более высокого порядка; посттрансляционным модификациям, включая, в частности, гликоформы; биологической активности; чистоте; примесям);

2) подтверждение сходства характеристик лекарственного препарата (лекарственная форма, количественный и качественный состав, дозировка, способ применения, условия хранения, срок хранения, стабильность, профиль примесей) биосимиляра и референтного биологического лекарственного препарата;

3) при наличии различий в примесях и вспомогательных веществах должно быть оценено их потенциальное влияние на профиль клинической безопасности и эффективности биосимиляра, и представлено обоснование приемлемости этих различий (по результатам собственного исследования или данных научной литературы); при наличии различий с неизвестной клинической значимостью, особенно в плане безопасности, требуется проведение дополнительных исследований в пред- и пострегистрационный период;

4) полное описание и данные по производственному процессу, начиная с разработки экспрессирующих конструкций (систем), исходного штамма-продуцента и банков клеток, культуры/культивирования клеток, сбора, очистки, дополнительные производственные процессы после выделения и очистки продукта, наполнения контейнеров для нерасфасованного продукта и готовой лекарственной формы, хранения;

5) исследования, проводимые в ходе фармацевтической разработки для определения и обоснования лекарственной формы, состава и системы упаковки/укупорки (включая их целостность для предотвращения микробного загрязнения);

6) спецификация биосимляра, которая должна отражать и регламентировать важные качественные показатели лекарственного препарата, известные для референтного биологического лекарственного препарата (такие как идентификация; чистота; активность; молекулярная гетерогенность в плане размеров, заряда и гидрофобности, где возможно их определение; степень сиалирования; количество отдельных полипептидных цепей; гликозилирование функциональной области; степень агрегации; примеси, такие как белок и ДНК клетки-хозяина и др.);

7) исследования стабильности.

10.4. Модуль 4

В Модуле 4 следует представить результаты доклинических (неклинических) исследований биосимиляра в сравнении с референтным биологическим лекарственным препаратом в соответствии с требованиями Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе.

10.5. Модуль 5

В Модуле 5 представляются в соответствии с требованиями Правил проведения исследований биологических лекарственных средств в Евразийском экономическом союзе:

1) результаты клинических исследований биосимиляра в сравнении с референтным лекарственным препаратом:

фармакокинетические исследования (фармакокинетические исследования при однократном введении; фармакокинетические исследования при многократном введении при наличии зависимости фармакокинетики от дозы и времени; фармакокинетическое сравнение биосимиляра и референтного препарата должно включать изучение абсорбции, биодоступности, характеристик выведения, т.е. клиренса и/или периода полувыведения); фармакодинамические исследования (фармакодинамические эффекты должны оцениваться на подходящей популяции и с применением доз из крутой части кривой зависимости доза-эффект в доклинических исследованиях; фармакодинамические маркеры должны выбираться в зависимости от их клинической значимости);
сравнительные клинические исследования, включая оценку вида, частоты и тяжести нежелательных явлений/реакций; исследования иммуногенности на целевой группе (сравнение частоты образования и типа образующихся антител, потенциальные клинические последствия иммунного ответа для биосимиляра и референтного препарата); иммуногенность должна быть исследована на популяции пациентов с самым высоким риском иммунного ответа и иммунных нежелательных реакций;
должно быть обоснование стратегии определения антител, включая выбор, оценку и характеристику методов, установление времени отбора проб, в том числе до применения препарата, объемы, обработку и хранение проб, а также статистические методы анализа данных; аналитические методики определения антител должны быть валидированы для намеченной цели, должен быть проведен предварительный анализ достаточной чувствительности метода, должно быть проведено определение нейтрализующих антител;
период наблюдения при исследованиях на иммуногенность должен соответствовать планируемой длительности лечения и предполагаемого времени образования антител, и не должен быть меньше 12 месяцев, при другой длительности исследования должно быть представлено обоснование;
при клинически значимых случаях образования титров антител и сохранения их титра в течение определенного времени, потенциальные изменения характера иммунного ответа и клинические последствия требуется изучить в пред- и пострегистрационный период;
основные клинические данные должны быть получены с использованием лекарственного препарата, произведенного путем окончательного производственного процесса, т.е. лекарственного препарата, на которое подается заявление на регистрацию; для любых отклонений от этих требований заявитель должен представить обоснование, и при необходимости, данные дополнительных исследований сопоставимости лекарственного препарата с окончательным и более ранним составом, согласно Правилам проведения исследований биологических лекарственных средств на территории Евразийского экономического союза;

2) план управления рисками, включающий спецификацию безопасности (с описанием важных выявленных и возможных негативных аспектов безопасности референтного препарата, класса лекарственных средств и/или биосимиляра) и план фармаконадзора биосимиляра в пострегистрационный период (с описанием планируемых пострегистрационных мероприятий и методов, основывающихся на спецификации безопасности, плана управления и минимизации рисков, в том числе информационные материалы для пациентов и/или медицинских и фармацевтических работников).

11. Регистрационное досье для заявлений на регистрацию лекарственных препаратов «в исключительных случаях»

Регистрационное удостоверение может выдаваться на условиях выполнения определенных обязательств если, заявитель может подтвердить (обосновать), что невозможно представить полные данные об эффективности и безопасности при обычных условиях использования, так как:

показания к применению, по которым предполагается применять лекарственный препарат, настолько редки, что заявитель обоснованно не может ожидать получения всестороннего подтверждения, или
при существующих научных данных не может быть представлена полная информация, или
сбор такой информации будет противоречить общепринятым принципам медицинской этики.

Эти обязательства могут включать следующее:

заявитель должен завершить определенную программу исследований по безопасности или эффективности в период времени, указанный уполномоченным органом государства — члена в Евразийского экономического союза, результаты которой должны являться основой для повторной оценки соотношения польза/риск;
лекарственный препарат, который рассматривается, может отпускаться только по рецепту и может, в определенных случаях, применяться только под строгим медицинским наблюдением, возможно в больнице, а в случае с радиофармацевтическими средствами, уполномоченным лицом;
инструкция по медицинскому применению, ОХЛП, регистрационное удостоверение и любая медицинская информация должны обратить внимание медицинского работника на тот факт, что имеющиеся характеристики рассматриваемого лекарственного препарата являются недостаточными в определенных разделах эффективности или безопасности.

Процедура внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат

Сбор и формирование пакета всех необходимых документов

Предоставление в Департамент государственного регулирования обращения лекарственных средств Министерства здравоохранения Российской Федерации заявления о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат и сформированный пакет документов

Получение решения о направлении в экспертное учреждение задания на проведение экспертизы лекарственного препарата.

Проведение экспертизы лекарственного препарата

Решения о внесении изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат.

Подтверждение государственной регистрации лекарственных препаратов

В соответствии со статьей 28 Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» «регистрационное удостоверение лекарственного препарата с указанием лекарственных форм и дозировок выдается бессрочно, за исключением регистрационного удостоверения лекарственного препарата, выдаваемого со сроком действия пять лет, на впервые регистрируемые в Российской Федерации лекарственные препараты».

По истечении пятилетнего срока выдается бессрочное регистрационное удостоверение лекарственного препарата при условии подтверждения его государственной регистрации.