НАЧАЛЬНЫМ ЭТАПОМ ЗАРАЖЕНИЯ COVID 19 ЯВЛЯЕТСЯ

31 декабря 2019 года власти Китайской Народной Республики официально заявили об эпидемии новой, до сих пор неизвестной инфекции. Главным очагом вспышки данного заболевания явился город Ухань (провинция Хубэй). Было выявлено, что возбудителем является РНК-геномный вирус рода Betacoronavirus семейства Coronaviridae, который наименовали Severe acute respiratory syndromerelated coronavirus 2 (SARS-CoV-2) из-за его высокой гомологии (~ 80%) с SARS-CoV, который вызывал острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и высокую смертность в 2002–2003 годах.

Рецепторы ACE2 представлены на клетках дыхательного тракта, почек, пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, сердца, центральной нервной системы, эндотелия.

Взаимодействие с Толл-подобными рецепторами

РИС. Комплексный механизм развития COVID-19. FIG. The complex mechanism of COVID-19 development.

Вирус попадает в организм через дыхательные пути и взаимодействует в первую очередь с Toll-like receptor (TLR, Толл-подобными рецепторами) (рис. Блок 1). Т LR являются основными специализированными клеточными структурами, которые способны распознавать различные инфекционные агенты — микробы, вирусы, некоторые простейшие (прежде всего продукты их жизнедеятельности — экзотоксины и распада — эндотоксины) и инициировать на генетическом уровне экспрессию биологически активных веществ — цитокинов, детерминирующих запуск и формирование механизмов неспецифической резистентности организма. Распознав инфекционную агрессию, TLR немедленно «бьют в набат», инициируя включение противоинфекционных защитно-приспособительных механизмов организма на клеточном уровне.

Трансмембранные TLR состоят из двух доменов — внеклеточного, обеспечивающего прямое взаимодействие с лигандами микроорганизмов или продуктами их жизнедеятельности и распада, и внутриклеточного (цитоплазматического), инициирующего трансляцию сигналов активированных TLR. После взаимодействия с лигандами TLR приобретают способность связывать внутриклеточные адаптерные белки, которые обеспечивают последующую передачу сигнала. Эти белки имеют фрагмент специфического связывания с активированными TLR.

Выявление вирусов, в том числе SARS-Cov-2 и других внутриклеточных микроорганизмов, является основной целью функционирования другого семейства TLR, которые локализованы в цитоплазме и на внутренних структурах клеток (в области аппарата Гольджи и др.). Это небольшое внутриклеточное семейство объединяет TLR3, TLR7 и TLR9.

В настоящее время различают два варианта молекулярных механизмов передачи сигналов от активированных TLR: МуD88-зависимый и МуD88-независимый. Последний путь предполагает использование других (не MyD88) адаптерных молекул, их сочетаний друг с другом или с MyD88. Путь передачи сигнала определяет спектр эффектов, вызываемых разными типами активированных TLR. В частности, MyD88-зависимая трансляция сигнала ведет, например, к активации NF-κB (nuclear factor kappa B, ядерный фактор каппа би) и киназы МАРК (mitogen-activated protein kinase, митоген-активированная протеинкиназа), но не вызывает образования интерферона.

Знаковым событием в изучении врожденного иммунитета явилось обнаружение TLR на эндотелиоцитах и эпителиальных клетках кожи и слизистых оболочек. Эпителий, распознав с помощью TLR инфекционный фактор, инициирует немедленную мобилизацию механизмов его ликвидации «собственными силами» или путем привлечения адаптивного иммунного ответа.

Эти события развиваются по следующему сценарию: эпителиальные клетки вначале с помощью TLR распознают и идентифицируют SARS-CoV-2; полученная информация передается к транскрипционному ядерному фактору NF-κB, который вызывает экспрессию соответствующих генов. Активированные эпителиальные клетки начинают синтезировать различные биологически активные молекулы, в том числе — хемокины. Данные цитокины, обладая хемоаттрактирующим действием, привлекают к месту внедрения инфекции макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты: нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, которые, в свою очередь, как и эпителиоциты, активируются, фагоцитируют инфекционный фактор и выделяют при этом свой набор провоспалительных медиаторов.

Таким образом, внутриклеточные инфекционные факторы — вирусы (SARS-Cov-2), ряд микробов (возбудителей сифилиса, туберкулеза, лепры и др.) распознаются TLR, локализованными на внутренних структурах клеток. На основании этого можно предположить, что вакцинация против туберкулеза защищает организм от патогенного воздействия SARS-Cov-2. Вакцина против туберкулеза через внутриклеточные TLR активирует в том числе и такие механизмы защиты, которые направлены на возбудителей, к которым принадлежит и SARS-CoV-2. Этот механизм у детей очень выражен, а с возрастом он исчезает. По-видимому, благодаря этому дети мало заболевают COVID-19.

Активированные TLR стимулируют транскрипционный ядерный фактор NF-κB, что непременно вызывает экспрессию генов, определяющих синтез провоспалительных цитокинов, а также интерферонов (β и γ).

Взаимодействие с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2

Коронавирусы состоят из четырех структурных белков; спайка, мембраны, оболочки и нуклеокапсида. Спайк состоит из двух функциональных субъединиц: S1 отвечает за связывание с рецептором клетки-хозяина, а S2 — за слияние вирусных и клеточных мембран.

Повреждающее действие на клетки дыхательных путей

При дефиците сурфактанта происходит спадение (ателектазирование) одних альвеол и перерастяжение других с последующим их разрывом, т. е. развивается синдром утечки воздуха. Такая ситуация детерминируется гетерогенностью легких и, следовательно, разной степенью выраженности дефицита клеток — продуцентов поверхностно активных веществ легких, возникающем при синдроме полиорганной недостаточности (СПОН).

Кроме того, при дефиците сурфактанта нарушается санация альвеол и нижних дыхательных путей — перемещение слизи, мокроты в зону мукоцилиарного транспорта из-за уменьшения продольного градиента поверхностного давления.

Также под воздействием SARS-CoV-2 силы поверхностного натяжения могут вызывать не только спадение альвеол, но и «засасывание» в них жидкости из капилляров. Отсюда раннее развитие интерстициального отека при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Силы молекулярного взаимодействия на разделе фаз жидкость/воздух (молекулы воды легче преодолевают межфазный раздел) могут способствовать задержке жидкости в альвеолах — развитию альвеолярного отека. Таким образом, дефицит сурфактанта является достаточным фактором, приводящим к включению всех известных патогенетических механизмов развития ОРДС.

Гиперпродукция хемокинов

Эпителиальные клетки вначале с помощью TLR распознают и идентифицируют SARS-CoV-2. Полученная информация передается к транскрипционному ядерному фактору NF-κB, который вызывает экспрессию соответствующих генов (рис. Блок 1). Активированные таким образом эпителиальные клетки начинают синтезировать различные биологически активные молекулы, в том числе — хемокины, ростовые регуляторные онкогены α, β, γ (GRO-α, GRO-β, GRO-γ), интерлейкин-8 (IL-8, CXCL8), интерферон-γ, макрофагальные воспалительные протеины 1α, 1β (MIP-1α, MIP-1β), регулятор активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции (RANTES, CCL5).

Данные цитокины, обладая хемоаттрактирующим действием, привлекают к месту внедрения инфекции макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты: нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, которые, в свою очередь, как и эпителиоциты, активируются, фагоцитируют инфекционный фактор и выделяют при этом свой набор провоспалительных медиаторов. Представленный сценарий противоинфекционной защиты является проявлением врожденного иммунитета.

Гиперпродукция хемокина CXCL8 обусловливает привлечение большого числа нейтрофилов в пораженные ткани. Многие медиаторы, высвобождаемые самими нейтрофилами, являются нейтрофильными хемоаттрактантами, поэтому нейтрофилы могут рекрутировать другие нейтрофилы. В свою очередь, нейтрофилы, продуцируя провоспалительные цитокины и хемокины, привлекают моноциты.

Активация NF-κB и гиперпродукция цитокинов

NF-κB был открыт в лаборатории нобелевского лауреата Д. Балтимора в 1986 г. как транскрипционный фактор, необходимый для специфической экспрессии генов в В-лимфоцитах. В дальнейшем была обнаружена его уникальная роль в патогенезе самых разных форм патологии. Воздействие на этот фактор постепенно приобретает облигатный характер при лечении многих заболеваний.

NF-κB совместно с I-κB образует IKK (ингибиторный киназный комплекс NF-κB).

Активация IKK необходима для высвобождения (приведение в активное состояние) NF-κB: IKK фосфорилирует ингибитор NF-κB — I-κB. Освобожденный вследствие деградации I-κB транскрипционный фактор NF-κB транслоцируется в ядро, где стимулирует экспрессию своего ингибитора I-κB. Затем эта вновь синтезированная (экспрессированная) молекула I-κB транслоцируется в ядро и препятствует дальнейшему взаимодействию NF-κB с регуляторными участками ДНК. Иначе говоря, существует петля отрицательной обратной связи, которая по механизму ауторегуляции ограничивает активность NF-κB.

Можно предположить, что SARS-CoV-2 нарушает взаимодействие NF-κB c I-κB. Он ингибирует экспрессию I-κB и таким образом не препятствует дальнейшему взаимодействию NF-κB с регуляторными участками ДНК. Это приводит к бесконтрольному образованию провоспалительных цитокинов.

Развитие эндотелиальной дисфункции

Можно предположить, что SARS-CoV-2, попадая в эндотелиоцит, активирует NF-κB напрямую или через вызываемое им увеличенное количество АФК.

Эндотелиальная дисфункция, возникающая под влиянием SARS-CoV-2, приводит к массивному тромбообразованию и закупорке мелких сосудов легких, почек, сердца, печени и других органов микротромбами, что вызывает нарушение микроциркуляции в данных органах и соответственно нарушение их функции. Микротромбоз легочных микрососудов приводит к нарушению перфузии легких. Действительно, легочный эндотелий представляет собой фундаментальный барьер между кровью и интерстицием и выполняет жизненно важные регуляторные функции; в частности, эндотелиальные клетки составляют одну треть клеточной популяции легкого, а повреждение легочного эндотелия еще больше усугубляет ОРДС.

У пациентов с COVID-19 с массивным микротромбозом и нарушением микроциркуляции возникает шоковое состояние с полиорганной недостаточностью, что в конечном счете может привести к летальному исходу.

Повреждение кишечника

Повреждение эпителия кишечника под воздействием SARS-CoV-2 может приводить к обширному отмиранию его слизистой. Повреждение кишечника обусловливает развитие синдрома кишечной аутоинтоксикации и синдрома мальабсорбции. Поврежденный кишечник становится источником «второй волны» поступающих в системный кровоток биологически активных веществ (в первую очередь цитокинов и АФК), которые потенцируют действие медиаторов «первой волны», обусловленной инициатором (SARS-CoV-2) развития СПОН (рис. Блок 2).

Повреждение естественного барьера кишечной стенки в условиях нестабильной гемодинамики приводит к перераспределению мезентериального кровотока и миграции (транслокации) внутрикишечных бактерий и их токсинов в брюшную полость с последующим развитием перитонита. Поступление токсинов и микробиоты по воротной вене в печень приводит к ее повреждению и дисфункции.

Одним из патогенетических факторов развития печеночной недостаточности считается индуцируемое эндотоксином нарушение портального кровотока. Кроме того, эндотоксинемия кишечного происхождения вызывает отсроченные повреждения «отдаленных» органов.

Развитие синдрома полиорганной недостаточности

В общих чертах схема развития сепсис-индуцированного СПОН при COVID-19 может быть представлена следующим образом. Проникший в организм SARS-CoV-2 распознается семейством TLR, которые запускают механизм образования цитокинов. Ключевыми цитокинами — медиаторами септической формы СПОН являются TNF-α, IL-1и IL-6, массивный выброс которых происходит из моноцитов, макрофагов и нейтрофилов. Цитокины опосредуют свое действие путем активации NF-κB (рис. Блок 1).

Последующие за активацией NF-κB и других транскрипционных факторов изменения генетической программы детерминируют стимуляцию синтеза вначале — «ранних» цитокинов, а затем (вторая волна) — «поздних» цитокинов и других медиаторов системной воспалительной реакции. Медиаторы вызывают многообразные метаболические и функциональные изменения в организме, манифестирующие развитие септической, а также и других — асептических форм СПОН. Одним из основных патогенетических компонентов этой формы патологии является нарушение микроциркуляции, которое вначале приводит к развитию системной капиллярно-трофической недостаточности, а затем в большой мере детерминирует формирование СПОН.

Прежде всего «удар волны» медиаторов воспаления принимают на себя легкие — «биохимический фильтр» крови на пути к головному мозгу, что приводит к их повреждению, или, согласно современной номенклатуре, развитию синдрома острого повреждения легких, который рассматривается в качестве «типового пейсмейкера» СПОН.

Комплекс факторов, составляющих патогенетическую основу многообразной клинической симптоматики СПОН, включает в себя острую дыхательную недостаточность (генерализованная гипоксия), нарушение микроциркуляции (капиллярно-трофическая недостаточность), эндотелиальную дисфункцию (нарушение регуляции просвета сосудов и системы гемостаза), энтеральную недостаточность (синдром кишечной аутоинтоксикации, синдром мальабсорбции), изменения метаболизма (синдром «гиперметаболизма», синдром «аутокатаболизма»), энцефалопатию (расстройства функции центральной нервной системы).

SARS-CoV-2 может вызывать локальное повреждение органа/ткани или оказывать генерализованное повреждающее воздействие на организм. При первом варианте возникает локальное адекватное классическое воспаление: SARS-CoV-2 и альтерированные клетки/ткани блокируются, инактивируются и выводятся из организма, что исключает возможность генерализации процесса. При втором — развивается неадекватное локальное воспаление с тяжелым повреждением тканей, недостаточной ограничительной функцией воспаления, чрезмерным образованием и массивным выходом медиаторов этого процесса в системный кровоток.

«Наводнение» крови различными биологически активными веществами происходит не только в условиях развития неадекватного воспаления, но и сопровождает любое более или менее выраженное генерализованное поражение организма.

Медиаторами гуморального компонента системного ответа в условиях развития СПОН являются: цитокины, компоненты системы комплемента, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, компоненты калликреин-кининовой системы и многие другие, общее число которых исчисляется сотнями.

Одной из характеристик СПОН служит фазность развития этого синдрома. Несмотря на отсутствие единой, согласованной точки зрения о патогенезе СПОН, с патофизиологической точки зрения представляется достаточно убедительной концепция «трехфазного ответа» под влиянием SARS-CoV-2.

Инициация СПОН связана с закономерным развитием системного защитно-приспособительного ответа организма, который состоит из двух компонентов: нейроэндокринного (стресс-реакция) и гуморального (по преимуществу «цитокинового» ответа). Данный системный ответ индуцирует включение адаптационных механизмов, направленных на мобилизацию, перераспределение, адекватное использование энергетических и пластических ресурсов с целью сдерживания масштаба альтерации, создания неблагоприятных условий для SARS-CoV-2.

Патогенетическую основу таких механизмов составляют системные изменения метаболизма. Поэтому следующий этап развития СПОН получил название «фаза метаболического ответа». Разумеется, на данном этапе происходят различные изменения функционального характера, которые, с одной стороны, направлены на обеспечение «метаболического ответа», а с другой — являются его следствием, т. е. по существу эти изменения не являются «центральным патогенетическим событием» этой фазы СПОН. Исключением из данного утверждения являются изменения (функционального и органического характера) желудочно-кишечного тракта, которые возникают в связи с «отказом» организма от «услуг» пищеварительной системы вследствие перехода на более доступные эндогенные резервы питания. Возникающее при этом повреждение желудочно-кишечного тракта детерминирует развитие синдрома мальабсорбции и синдрома кишечной аутоинтоксикации, которые обуславливают дальнейшее развитие и утяжеление СПОН (рис. Блок 2). Этот завершающий этап формирования данного синдрома получил название «фаза вторичной аутоагрессии», так как она детерминирована не столько этиологическими, сколько патогенетическими факторами СПОН. Такова в самом общем виде «трехфазная» концепция патогенеза СПОН, возникающая под влиянием SARS-CoV-2.

С. Б. Болевич внес основной вклад в разработку концепции идеи и написание текста статьи, окончательно утвердил публикуемую версию статьи и согласен принять на себя ответственность за все аспекты работы. С.С. Болевич внесла существенный вклад в редактирование текста статьи, а также осуществляла координирование обзора.

Sergey B. Bolevich: concept development, writing, critical revision of the manuscript for important intellectual content, approved the final version of the publication and agreed to take responsibility for all aspects of the work. Stefani S. Bolevich: critical revision of the manuscript for important intellectual content and supervision.

Список литературы

Zheng M., Gao Y., Wang G., et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020 May; 17

: 533–5. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0402-2 PMID: 32203188

Li Q., Guan X., Wu P., et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020 Mar 26; 382

: 1199–207. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316 PMID: 31995857

Wan Y., Shang J., Graham R., et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an Analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol. 2020 Mar 17; 94

: e00127–20. https://doi.org/10.1128/JVI.00127-20 PMID: 31996437

Xiao L., Sakagami H., Miwa N. A CE2: The key molecule for understanding the pathophysiology of severe and critical conditions of COVID-19: Demon or Angel? Viruses. 2020 Apr 28; 12

: 491. https://doi.org/10.3390/v12050491 PMID: 32354022

Chen Y., Guo Y., Pan Y., et al. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 17; 525

: 135–40. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.02.071 PMID: 32081428

Ziegler C., Allon A. S., Nyquist S. K., et al. S Рецептор ACE2 ARS-CoV-2 представляет собой стимулируемый интерфероном ген в эпителиальных клетках дыхательных путей человека и обогащен определенными подмножествами клеток во всех тканях. Клетка. 2020 28 мая; 181

: 1016–35.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035 PMID: 32413319

Юки К., Фудзиоги М., Куцогяннаки С. Патофизиология OVID-19: обзор. Клин Иммунол. 2020 июнь; 8. Цзоу С., Чен К., Цзоу Дж. и др. Анализ данных секвенирования одноклеточной РНК по экспрессии рецептора ACE2 показывает потенциальный риск уязвимости различных органов человека к инфекции 2019-nCoV. Фронт Мед. 2020 апрель; 14

: 185–92. https://doi/org/10.1007/s11684-020-0754-0 PMID: 32170560

Чжоу П., Ян X.L., Ван X.G. и др. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождением от летучих мышей. Природа. 2020 март; 579 (7798): 270–3. https://doi/org/10.1038/s41586-020-2012-7 PMID: 32015507

Уоллс А.С., Парк Ю.Дж., Торторичи М.А. и др. Структура, функция и антигенность гликопротеина спайка SARS-CoV-2. Клетка. 2020 16 апреля; 181

: 281–92.e6. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058 PMID: 32155444

Ананд П., Пураник М., Аравамудан М. и др. S ARS-CoV-2 стратегически имитирует протеолитическую активацию человеческого ENaC. Элифе. 2020 26 мая; 9: е58603. https://doi.org/10.7554/eLife.58603 PMID: 32452762

Ву З., МакГуган Дж. М. Характеристики и важные уроки вспышки коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) в Китае: краткое изложение отчета о 72314 случаях Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний. Дж АМА. 2020 г., 7 апреля; 323

: 1239–42. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648 PMID: 32091533

Ву Дж., Ву С., Цзэн В. и др. Результаты КТ грудной клетки у пациентов с коронирусным заболеванием в 2019 году и их связь с клиническими особенностями. Инвест Радиол. 2020 май; 55

: 257–61. https://doi.org/10.1097/RLI.0000000000000670 PMID: 32091414

Чжан С., Ли Х., Хуан С. и др. КТ высокого разрешения демонстрирует 17 случаев заболевания, вызванного вирусом короны, в 2019 году в провинции Сычуань, Китай. Eur Respir J. 2020, 30 апреля; 55

: 2000334. https://doi.org/10.1183/13993003.00334-2020 PMID: 32139463

Цянь З., Траванти Э.А., Око Л. и др. Врожденный иммунный ответ клеток альвеолярного типа II человека, инфицированных тяжелым острым респираторным синдромом-коронавирусом. Am J Respir Cell Мол Биол. 2013; 48

: 742–8. https://doi/org/10.1165/rcmb.2012-0339OC PMID: 23418343

Сюй Цз., Ши Л., Ван Ю. и др. Патологические находки COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед. 2020 апрель; 8

: 420–2. https://doi/org/10.1016/S2213-2600

30076-X PMID: 32085846

Ньютон А. Х., Кардани А., Брасиале Т. Дж. Иммунный ответ хозяина при респираторной вирусной инфекции: баланс клиренса вируса и иммунопатологии. Семин Иммунопатол. 2016 г.; 38

: 471–82. https://doi/org/10.1007/s00281-016-0558-0 PMID: 26965109

Лю Ю., Ян Ю., Чжан К. и др. Клинические и биохимические показатели пациентов, инфицированных 2019-nCoV, связаны с вирусной нагрузкой и повреждением легких. Наука о жизни Китая. 2020 март; 63

: 364–74. https://doi.org/10.1007/s11427-020-1643-8 PMID: 32048163

Геншмер К.Р., Рассел Д.В., Лал К. и др. Активированные экзосомы ПМН: патогенные образования, вызывающие разрушение матрикса и заболевания легких. Клетка. 2019 10 января; 176(1–2): 113–26.e15. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.12.002 PMID: 30633902

Хуан К., Ван Ю., Ли С. и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года, в Ухане, Китай. Ланцет. 2020 15 февраля; 395(10223): 497–506. https://doi/org/10.1016/S0140-6736

30183-5 PMID: 31986264

Хэ Ф., Дэн Ю., Ли В. Коронавирусная болезнь 2019: Что мы знаем? Джей Мед Вирол. 2020 март; 92

: 719–25. https://doi/org/10.1002/jmv.25766 PMID: 32170865

Лю Дж., Чжэн С., Тонг Ц. и др. Перекрывающиеся и дискретные аспекты патологии и патогенеза новых патогенных для человека коронавирусов SARS-CoV, MERS-CoV и 2019-nCoV. Джей Мед Вирол. 2020 май; 92

: 491–4. https://doi.org/10.1002/jmv.25709 PMID: 32056249

: 420–2. https://doi.org/10.1016/S2213-2600

30076-X PMID: 32085846

Руан Ц., Ян К., Ван В. и др. Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Ухани, Китай. Мед. интенсивной терапии. 2020 май; 46

: 846–8. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x PMID: 32125452

Ван Д., Ху Б., Ху К. и др. Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной новым коронавирусом 2019 года, в Ухане, Китай. Дж АМА. 2020, 17 марта; 323

: 1061–9. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585 PMID: 32031570

Кустер Г.М., Пфистер О., Буркард Т. и др. S ARS-CoV2: следует ли отменить ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с COVID-19? Eur Heart J. 2020, 14 мая; 41

: 1801–3. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa235 PMID: 32196087

Хелдин П., Лин С.Ю., Коллиопулос К. и др. Регуляция биосинтеза гиалуронана и клиническое влияние чрезмерного производства гиалуронана. Матрица Биол. 2019 май; 78–9: 100–17. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.01.017 PMID: 29374576

ван ден Бранд Дж.М.А., Хаагманс Б.Л., ван Риель Д. и др. Патология и патогенез экспериментального тяжелого острого респираторного синдрома и гриппа на животных моделях. J Comp Патол. июль 2014 г.; 151

: 83–112. https://doi.org/10.1016/j.jcpa.2014.01.004 PMID: 24581932

Лин К.В., Лин К.Х., Се Т.Х. и др. Тяжелый острый респираторный синдром, апоптоз, вызванный коронавирусом 3C-подобной протеазой. F EMS Immunol Med Microbiol. апрель 2006 г.; 46

: 375–80. https://doi.org/10.1111/j.1574-695X.2006.00045.x PMID: 16553810

Хомич О. А., Кочетков С. Н., Бартош Б. и др. Редокс-биология респираторных вирусных инфекций. Вирусы. 2018, 26 июля; 10

: 392. https://doi.org/10.3390/v10080392 PMID: 30049972

Имаи Ю., Куба К., Нили Г.Г. и др. Идентификация окислительного стресса и передачи сигналов toll-подобного рецептора 4 как ключевого пути острого повреждения легких. Клетка. 18 апреля 2008 г.; 133

: 235–49. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.02.043 PMID: 18423196

Гамбарделла Дж., Сарду К., Сантулли Г. и др. Гипертония, тромбоз, почечная недостаточность и диабет: является ли COVID-19 эндотелиальным заболеванием? Комплексная оценка клинических и основных доказательств. Дж. Клин Мед. 2020 11 мая; 9

: 1417. https://doi.org/10.3390/jcm9051417 PMID: 32403217

Эшер Р., Брейки Н., Ламмле Б. Тяжелая инфекция COVID-19, связанная с активацией эндотелия. Тромб Рес. 2020 июнь; 190: 62. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.014 PMID: 32305740

Шиффрин Э.Л., Флэк Дж., Ито С. и др. Гипертония и COVID-19. Я Дж. Гипертенс. 2020 г., 6 апреля; 33

: 373–4. https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa057 PMID: 32251498

Ричардсон С., Хирш Дж. С., Нарасимхан М. Исследовательский консорциум Нортвелла по COVID-19. представлены характеристики, сопутствующие заболевания и результаты лечения 5700 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в районе города Нью-Йорка. Дж АМА. 2020 26 мая; 323

: 2052–9. https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775 PMID: 32320003

Чен Т., Ву Д., Чен Х. и др. Клиническая характеристика 113 умерших пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г.: Ретроспективное исследование. Б МДж. 2020 г., 26 марта; 368: м1091. https://doi.org/10.1136/bmj.m1091 PMID: 32217556

Майерс Л.К., Пароди С.М., Эскобар Г.Дж., Лю В.Х. Характеристики госпитализированных взрослых с COVID-19 в интегрированной системе здравоохранения в Калифорнии. Дж АМА. 2020 г., 2 июня; 323

: 2195–8. https://doi/org/10.1001/jama.2020.7202 PMID:32329797

Гуань В.Дж., Лян В.Х., Чжао Ю. и др. Коморбидность и ее влияние на 1590 пациентов с Covid-19 в Китае: общенациональный анализ. Eur Respir J. 2020, 14 мая; 55

: 2000547. https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020 PMID: 32217650

Чжоу Ф., Ю Т., Ду Р. и др. Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование. Ланцет. 2020 28 марта; 395(10229): 1054–62. https://doi.org./10.1016/S0140-6736

30566-3 PMID: 32171076

Клок Ф.А., Круип М., ван дер Меер Н.Дж.М. и др. Частота тромботических осложнений у пациентов отделения интенсивной терапии с COVID-19 в критическом состоянии. Тромб Рес. 2020 июль; 191: 145–7. https://doi/org 10.1016/j.thromres.2020.04.013 PMID: 32291094

Дурвасула Р., Веллингтон Т., Макнамара Э. и др. C OVID-19 и почечная недостаточность в отделениях неотложной помощи: наш опыт из Сиэтла. Am J Kidney Dis. 2020 июль; 76

: 4–6. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2020.04.001 PMID: 32276031

Ронко К., Рейс Т. Поражение почек при COVID-19 и обоснование экстракорпоральной терапии. Нат преподобный Нефрол. 2020 июнь; 16

: 308–10. https://doi.org/10.1038/s41581-020-0284-7 PMID: 32273593

Ротцингер Д.К., Бейгельман-Обри К., фон Гарнье К., Канадли С.Д. Легочная эмболия у пациентов с COVID-19: время изменить парадигму компьютерной томографии. Тромб Рес. 2020 июнь; 190: 58–9. https://doi/org/10.1016/j.thromres.2020.04.011 PMID: 32302782

Пуасси Дж., Гуте Дж., Каплан М. и др. Легочная эмболия у пациентов с COVID-19: осознание растущей распространенности. Тираж. 2020 14 июля; 142

: 184–6. https://doi/org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430 PMID: 32330083

Мао Л., Цзинь Х., Ван М. и др. Неврологические проявления госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 г. в Ухане, Китай. J АМА Нейрол. 2020 1 июня; 77

: 683–90. https://doi/org/10.1001/jamaneurol.2020.1127 PMID: 32275288

Рифаген С., Гомес Р., Гонсалес-Мартинес К. и др. Гипервоспалительный шок у детей во время пандемии COVID-19. Ланцет 2020, в печати. 2020 23 мая; 395 (10237): 1607–8. https://doi/org/10.1016/S0140-6736

31094-1 PMID: 32386565

Ловрен Ф., Пан Ю., Цюань А. и др. Ангиотензинпревращающий фермент-2 обеспечивает защиту эндотелия и ослабляет атеросклероз. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 октябрь; 295

: H1377–84. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2008 PMID: 18660448

Ванарсдалл А.Л., Притчард С.Р., Виснер Т.В.С D147 Способствует проникновению экспрессирующего пентамер цитомегаловируса человека в эпителиальные и эндотелиальные клетки. м Био. 2018 8 мая; 9

: e00781–18. https://doi.org./10.1128/mBio.00781-18 PMID: 29739904

Чжан М.Д., Сяо М., Чжан С. и др. Коагулопатия и антифосфолипидные антитела у пациентов с Covid-19. N Engl J Med. 2020 г., 23 апреля; 382

: e38. https://doi.org./10.1056/NEJMc2007575 PMID: 32268022

Тан Н., Ли Д., Ван К., Сунь З. Аномальные параметры свертывания крови связаны с плохим прогнозом у пациентов с новой коронавирусной пневмонией. J Тромб Гемост. 2020 апрель; 18

: 844–7. https://doi.org/10.1111/jth.14768 PMID: 32073213

Лин Л., Лу Л., Цао В., Ли Т. Гипотеза потенциального патогенеза инфекции SARS-CoV-2 — обзор иммунных изменений у пациентов с вирусной пневмонией. Эмерджентные микробы заражают. 2020 декабрь; 9

: 727–32. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746199 PMID: 32196410

Иба Т., Леви Дж.Х., Варкентин Т.Е. и др. Научный комитет по стандартизации ДВС, S, Комитет по стандартизации P, Критическая терапия Международного общества по Т и гемостазу. Диагностика и лечение коагулопатии, вызванной сепсисом, и диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. J Тромб Гемост. 2019 ноябрь; 17

: 1989–94. https://doi.org/10.1111/jth.14578 PMID:31410983

Абрет Н., Бриттон Дж. Дж., Грубер К. и др. Синайский обзорный проект иммунологии. Иммунология COVID-19: современное состояние науки. Иммунитет. 2020 16 июня; 52

: 910–41. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002 PMID: 32505227

де Вит Э., ван Доремален Н., Фальзарано Д., Мюнстер В. Дж. ОРС и БВРС: последние данные о новых коронавирусах. Nat Rev Microbiol. август 2016 г.; 14

: 523–34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81 PMID: 27344959

Исигуро Т., Мацуо К., Фуджи С., Такаянаги Н. Острые тромботические сосудистые явления, осложняющие пневмонию, связанную с гриппом. Представитель Respir Med, 14 июня 2019 г.; 28: 100884. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2019.100884 PMID: 31245274

Риситано А.М., Мастеллос Д.К., Хубер-Ланг М. и др. Дополнение как цель в борьбе с COVID-19? Нат Рев Иммунол. 2020 июнь; 20

: 343–4. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0320-7 PMID: 32327719

Эта статья об инфекционном заболевании; о пандемии, вызванной заболеванием, см. Пандемия COVID-19.

Запрос «ковид» перенаправляется сюда; см. также другие значения.

Причины заболевания и его развитие

См. также: § Серологические тесты

Гипервоспалительный синдром, связанный с COVID-19

Применение медицинских масок среди населения

Экспериментальные терапии и научные исследования

Размещение в авторефрижераторе в Хакенсаке умерших от COVID-19

Дата публикации 1 апреля 2020 г. Обновлено 5 октября 2023 г.

Определение болезни. Причины заболевания

https://youtube.com/watch?v=FO013jaoWz4%3Fshowinfo%3D0

Этиология

Штаммы, патогенные для человека, относятся к роду бетакоронавируса. Их можно разделить на две группы:

Вирус COVID-19 изменяет изменения и постоянно изменяется из-за того, что обычные машины и исчезают его новые варианты. Сейчас привлекают не менее пяти основных:

Б.1.1.7 (впервые выявлены в Великобритании);
P.1 (Бразилия);

Гипотетические какие-то из этих вариантов могут ускользнуть из-под действия вакцинных антител, но общепризнанных данных об этом пока нет, исследования продолжаются. Известно, что некоторые из этих штаммов могут быть более заразными и распространяться быстрее, что увеличивает число новых случаев заболевания.

Индийский штамм коронавируса («Дельта») — это лишь один из сотен разновидностей нового коронавируса. Кардинально он не отличается от китайского и сохраняет всё основные свойства коронавирусов, но, по недостаточно понятным пока причинам, является более заразным, поражает больше молодых людей, чаще приводит к госпитализации и развитию пневмонии. Существующие вакцины оказывают на него тормозящее влияние, но, возможно, чуть меньшей силы.

Коронавирусы — это спирально-симметричные РНК-содержащие вирусы с одной цепью РНК. Они представляют собой сферические образования размером 80-220 нм. Внешне напоминают солнечную корону благодаря своей суперкапсид-липидной оболочке, окружённой белковыми шипами. Отсюда и происходит название этих вирусов.

Коронавирусы вырабатывают ряд ферментов (протеазу, хеликазу, репликазу) и неструктурные белки, которые расщепляют белковые связи в человеческих клетках. Также они подавляют выработку интерферона, который помогает бороться с вирусами, провоцируют воспаление и запускают апоптоз — запрограммированную гибель клеток.

Коронавирусная инфекция имеет достаточно изощрённый метод проникновения в клетки организма. Поверхностные белковые «шипики» на границе вирусной частицы имитируют полезные для клетки вещества. Их ошибочно распознают трансмембранные рецепторы клетки и дают «разрешение» на вход. Иммунная система при этом не реагирует на проникновение вируса, так как она не видит оснований атаковать неопасный для организма материал.

SARS-CoV-2 в этом отношении имеет более выгодные условия для входа в клетку. Хотя он более заразный, но зачастую не приводит к катастрофе на уровне клеток и органов — тяжёлое течение, как правило, связано с обострением и ухудшением имеющихся хронических заболеваний на фоне болезни.

После прикрепления к клетке вирус «продавливает» клеточную оболочку и вводит в её цитоплазму свой РНК. Далее запускается сборка белков и готовых вирусных образований. После формирования вирусного нуклеокапсида готовые вирусы покидают клетку, сливаясь с внешней мембраной, а сама клетка погибает.

Во внешней среде стандартные штаммы коронавирусов не отличаются устойчивостью: их большая часть погибает в течение нескольких часов. При благоприятных условиях эти вирусы могут прожить до 2 суток. Они высоко чувствительны к бытовым дезинфектантам (гибнут за 2 минуты), высушиванию, солнечной радиации, нагреванию свыше 56°С (инактивируются за 10-15 минут).

Более патогенными и жизнестойкими вирусами являются MERS-CoV, SARS-CoV, SARS-CoV-2:

Эпидемиология

Всего известно около 40 видов коронавирусов (как патогенных, так и непатогенных для человека). Большинство патогенных форм коронавируса постоянно курсируют среди людей по всему миру и вызывают нетяжёлые ОРВИ — фарингит, трахеит, бронхит и др. Они возникают в зимне-весенний период из-за ослабления защитных сил организма и обострения хронической ЛОР-патологии.

Впервые коронавирусы были обнаружены в 1965 году учёными Д. Тиреллом и М. Бино у пациента с ОРВИ. До 2002 года считалось, что коронавирусы могут вызвать у людей только нетяжёлые респираторные инфекции. Однако с этого времени в мире накопился опыт изучения тяжёлых острых респираторных синдромов, причиной которых стали коронавирусы. Ими были спровоцированы такие заболевания, как:

Коронавирус SARS-CoV-2 возник недавно: первые сообщения о болезни появились 8 декабря 2019 года. Предположительно данный штамм является рекомбинантом, т. е. вирусом, в котором генетический материал частично дополнен чужеродным геномом коронавируса летучей мыши и неизвестного коронавируса (возможно, змеи или панголина). Местом рождения вируса и появления заболевания является город Ухань, расположенный в провинция Хубэй Китайской Народной Республики. Первичный источник инфекции неизвестен. Предположительно заражение могло произойти на рынке морепродуктов и экзотической пищи (летучие мыши, змеи).

За короткий промежуток времени (около 2 месяцев) вирус достаточно быстро распространился и вызвал пандемию — об этом 11 марта 2020 года заявила Всемирная организация здравоохранения. Особенно пострадали жители Италии, Ирана, Южной Кореи и США.

Статистика в России и в мире

На 7 апреля 2022 года количество заболевших составило более 495 млн человек (лидеры — США: более 80 млн, Индия: более 43 млн, Бразилия: более 30 млн, Франция: более 25 млн, Россия: более 17 млн), из которых скончались более 6 млн человек (США: более 982 тыс., Бразилия: более 661 тыс., Индия: более 522 тыс., Россия: более 363 тыс.). Тяжело болеют преимущественно пожилые люди, для которых вирус особо опасен (до 80 % всех летальных случаев).

Коронавирус в Москве

По данным на 7 апреля 2022 года, в Москве выявлено 2 746 033 случая, 2 551 635 выздоровели, 42 837 скончались.

Причины коронавирусной инфекции

Факторы передачи — воздух, пыль, предметы быта, пищевые продукты, загрязнённые вирусом. Чем ближе и теснее контакт здорового и больного, тем выше вероятность передачи инфекции. Повышенный риск заражения имеют медицинские работники, люди, связанные с тесным прямым общением с людьми, а также организованные коллективы.

В виду своей нестойкости во внешней среде любой коронавирус не может передаться через посылки из Китая ни при каких условиях. Они идут гораздо дольше возможного периода сохранения жизни вируса на любых материалах.

Пока у людей нет врождённого или приобретенного иммунитета к новому типу коронавируса SARS-CoV-2, поэтому восприимчивы к заболеванию все люди на планете. После перенесённого заболевания формируется стойкий гуморальный иммунитет, но только к тому серотипу, которым переболел человек. Поэтому возможны повторные заболевания, вызванные другими типами коронавирусов. Ребёнок после рождения унаследует от матери непродолжительный пассивный иммунитет примерно на полтора месяца (иногда немного дольше при грудном вскармливании).

Как и при любом ОРВИ возможны редкие повторные случаи заражения тем же типом вируса (у ослабленных больных или при дефектном варианте антителообразования, однако это бывает редко).

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!