НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

20.11.2023Рубрика: ГРЛСАвтор: Техподдержка

Logo

Проверенный поставщик медицинской информации с 1899 года

Просмотреть пользовательскую версию

Введите условия поиска, чтобы найти связанные медицинские темы, мультимедийные материалы и многое другое.

Расширенный поиск:

Классификация нежелательных лекарственных реакций (НЛР)

Лекарственная непереносимость
, или лекарственная чувствительность
, — неспособность переносить нежелательные реакции
на лекарство, как правило, при приеме в терапевтических или субтерапевтических дозах. И наоборот, пациент хорошо переносит лекарство, когда он может выдержать его нежелательные реакции. Известно, что некоторые случаи непереносимости лекарств являются результатом генетических вариаций метаболизма лекарств
, в том числе нарушения метаболизма системы цитохрома P450.

Ресурсы по теме

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) – это собирательный термин, относящийся ко всем нежелательным, вызывающим дискомфорт или опасным эффектам, возникающим в ответ на прием лекарств (включая медицинские препараты).

1. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al
: US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA
326

:1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
2. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al
: Adverse drug events in U. S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. По состоянию на 2 февраля 2023 года.
4. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al
: Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol
87

:4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851

Большинство нежелательных лекарственных реакций являются дозозависимыми; в остальных случаях они относятся к аллергическим или идиосинкразическим. Дозозависимые НЛР, как правило, прогнозируемы, в то время как независящие от дозы реакции являются непредсказуемыми.

Возникновение дозозависимых НЛР
является одной из главных трудностей при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Нежелательные лекарственные реакции могут быть следствием снижения клиренса препарата (например, у пациентов с нарушенной функцией почек или печени), либо результатом межлекарственных взаимодействий.

Идиосинкразические НЛР
являются неожиданными нежелательными лекарственными реакциями, которые не относятся к дозозависимым или аллергическим. Они развиваются лишь у небольшого числа пациентов, принимающих препарат. Термин «идиосинкразия» является неточным и определяется как генетически обусловленная патологическая реакция на лекарственное средство, однако не во всех случаях идиосинкразические реакции имеют фармакогенетическую причину. Впоследствие это определение может потерять актуальность в связи с выяснением специфических механизмов развития данного типа НЛР.

Симптомы и признаки нежелательных лекарственных реакций

Симптомы НЛР могут проявляться как после приема первой дозы, так и после многократного введения. Они явно могут быть результатом употребления наркотика или лекарственного препарата либо могут быть слишком неочевидными, чтобы связать их с приемом данного конкретного наркотика или лекарственного препарата. У пожилых пациентов даже легкие НЛР могут быть причиной функциональных расстройств, изменения психического статуса, потери аппетита и депрессии.

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

Аллергические НЛР обычно возникают вскоре после приема препарата, но в большинстве случаев не проявляются после первой дозы; как правило, они наблюдаются при назначении препарата после первоначального воздействия лекарственного вещества. Симптомы могут включать зуд, сыпь, локальную лекарственную сыпь, отек верхних или нижних дыхательных путей с затруднением дыхания и/или гипотензию.

Идиосинкразические НЛР могут проявляться самыми разнообразными симптомами и, как правило, являются непредсказуемыми.

Обсуждение возможного проведения пробы с повторным назначением препарата
Сообщение о предполагаемой нежелательной реакции в соответствующий Центр мониторинга НЛР

Клиническая симптоматика, возникающая непосредственно после приема препарата, часто напрямую связана с реакцией на него. Однако на фоне длительного приема диагностика симптомов НЛР и установление причинно-следственной связи часто затруднено. В подобных случаях может потребоваться отмена препарата, но нередко это становится невозможно, если его прием является жизненно важным и отсутствует подходящий препарат-аналог. При необходимости доказательства связи приема препарата с развитием НЛР, следует рассмотреть возможность возобновления приема ЛС (за исключением случаев тяжелых аллергических реакций).

Частота возникновения тяжелых или летальных нежелательных лекарственных реакций очень низкая (обычно менее 1 на 1000 случаев), поэтому их не всегда можно выявить в ходе проведения клинических исследований, которые зачастую не нацелены на определение редких НЛР. По этой причине такие НЛР могут быть не обнаружены до момента поступления препарата в продажу и начала его широкого использования. Клиницистам не следует считать, что поступление препарата на рынок указывает на обнаружение всех его НЛР. Послерегистрационное наблюдение является чрезвычайно важным для отслеживания НЛР с низкой частотой возникновения.

Прекращение приема (при необходимости)

При возникновении дозозависимых нежелательных реакций на лекарственные препараты часто достаточно изменить дозу либо устранить или уменьшить влияние факторов, провоцирующих развитие реакции. В редких случаях возникает необходимость в увеличении скорости элиминации лекарственного препарата. В случае аллергических и идиосинкразических реакций, как правило, необходимо прекратить использование препарата. Часто при аллергических реакциях и иногда при дозозависимых нежелательных реакциях требуется замена лекарственного средства, ставшего причиной НЛР, препаратом другого класса. Например, можно помочь пациентам с опиоид-индуцированными запорами с помощью антагонистов опиоидных рецепторов, таких как любипростон.

2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al
: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs
75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K
: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther
22

: 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3

4. Micaglio E, Locati ET, Monasky MM, et al
. Role of pharmacogenetics in adverse drug reactions: An update towards personalized medicine. Front Pharmacol
12:651720, 2021 https://doi.org/10.3389/fphar.2021.651720

5. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al
: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res
11

. doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

quiz link

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

Ресурсы по теме

1. Budnitz DS, Shehab N, Lovegrove MC, et al
: US emergency department visits attributed to medication harms, 2017-2019. JAMA
326 :1-11, 2021. doi: 10.1001/jama.2021.13844
2. Weiss AJ, Freeman WJ, Heslin KC, et al
: Adverse drug events in U. S. hospitals, 2010 versus 2014. Agency for Healthcare Research and Quality. Statistical Brief #234. January 2018. По состоянию на 2 февраля 2023 года.
4. Montastruc J-L, Lafaurie M, de Canecaude C, et al
: Fatal adverse drug reactions: A worldwide perspective in the World Health Organization pharmacovigilance database. Br J Clin Pharmacol
87

:4334-4340, 2021. doi: 10.1111/bcp.14851

Симптомы и признаки нежелательных лекарственных реакций

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

Обсуждение возможного проведения пробы с повторным назначением препарата
Сообщение о предполагаемой нежелательной реакции в соответствующий Центр мониторинга НЛР

Прекращение приема (при необходимости)

2. Zhou Z-W, Chen X-W, Sneed KB, et al
: Clinical association between pharmacogenomics and adverse drug reactions. Drugs
75:589-631, 2015. doi: 10.1007/s40265-015-0375-0
3. Gerogianni K, Tsezou A, Dimas K
: Drug-induced skin adverse reactions: The role of pharmacogenomics in their prevention. Mol Diagn Ther
22

: 297-314, 2018. doi: 10.1007/s40291-018-0330-3

5. Bardolia C, Matos A, Michaud V, et al
: Utilizing pharmacogenomics to educe adverse drug events. Am J Biomed Sci & Res
11

. doi: 10.34297/AJBSR.2020.11.00163

ПРИМЕЧАНИЕ:

Просмотреть пользовательскую версию

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

quiz link

НЛР ФАРМАКОЛОГИЯ ЭТО

Глава 6. Н ЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Действие ЛС, обусловливающее фармакотерапевтический эффект, называют основным,
или главным.
Ему могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты: индифферентные (а иногда даже терапевтически полезные) или нежелательные, а в ряде случаев опасные для здоровья. Характер сопутствующих эффектов следует оценивать в соответствии с конкретной клинической ситуацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез при назначении его для премедикации в анестезиологической практике расценивают как желательный эффект, а при использовании препарата в качестве спазмолитика — как нежелательный. Отдельные эффекты ЛС имеют нежелательный характер всегда, независимо от клинической ситуации (например, рвота при приеме сердечных гликозидов, ульцероген-ный эффект глюкокортикоидов, салицилатов и т.п.).

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным (неблагоприятным) лекарственным реакциям
относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний.

Считают, что нежелательные реакции развиваются у 4-29% больных, принимающих различные лекарственные препараты. Частота возникновения НЛР в первую очередь зависит от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующих заболеваний, фармакодинамики и фармакокинетики ЛС, дозы, длительности приема, путей введения препарата, взаимодействия ЛС.

Нежелательная лекарственная реакция — причина обращения к врачу у 2-3% пациентов. Наиболее частой причиной госпитализации таких больных становятся нежелательные реакции при приеме сердечных гликозидов, НПВС, глюкокортикоидов, диуретиков, гипотензивных ЛС и антикоагулянтов непрямого действия.

У больных, находящихся на лечении в стационаре, НЛР возникают в 10-20% случаев, а примерно у 3-12% пациентов из-за НЛР удлиняется срок госпитализации. Н ЛР становятся причиной смерти

примерно 0,27% больных в стационарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать 1,5%. У пациентов стационаров НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков, препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.

Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, — желудочно-кишечные кровотечения и язвы желудка (при применении глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов прямого и непрямого действия), другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая анемия ¹
(при назначении хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), поражения печени (при приеме хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), поражения почек (НПВС, аминогликозиды), снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции (препараты пенициллина, местные анестетики).

По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные.

• Серьезные НЛР — это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы ЛС приводят к смерти, требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; проявляются врожденной аномалией / пороком развития.

• Остальные НЛР, не соответствующие приведенным критериям, рассматривают как несерьезные.

Различают также неожиданные
НЛР — реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в инструкциях по применению ЛС и их не ожидают (неизвестная реакция на ЛС).

Общепринятой считают классификацию НЛР, принятую экспертами ВОЗ.

Тип А (предсказуемые реакции)
— результат фармакологического действия ЛС. Реакции типа А возникают часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Такие реакции обычно воспроизводят и изучают в условиях эксперимента, они обычно известны и описаны в инструкции по применению ЛС. Летальность от реакций типа А относительно низка. Н ЛР типа А могут быть связаны с проявлением специфической активности ЛС и развиваются из-за того, что чувствительные к ним рецеп-

Апластическая анемия — нарушение кроветворения.

торы локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную локализацию, можно считать холино- и адренорецепторы. Так, например, при назначении м-холиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо снижения тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ, наступают также нарушения функций сердца (тахикардия), глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и другие, которые в данном случае по своей значимости имеют характер нежелательного действия. Иногда НЛР типа А возникают из-за отсутствия у ЛС избирательности действия на определенные типы рецепторов. Например, пропранолол оказывает противоаритмический и антиангинальный эффекты путем блокады β-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать бронхоспазм (блокада β-адренорецепторов бронхов). Н ЛР типа А, даже неопасные, иногда ограничивают использование ЛС. Так, усиленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при лечении АГ, а возникающую при этом гипокалиемию можно нивелировать назначением соответствующей диеты и препаратов калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникающих при использовании фуросемида в сочетании с сердечными гликозида-ми — весьма трудная задача. Н ЛР типа А цитостатической природы, возникающие при приеме некоторых ЛС (например, цитостатиков), носят системный характер, что проявляется поражением многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут носить избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата аминогликозидами, развитие катаракты при длительном лечении хлорохином, гепатотоксическое действие моноацетилгидрази-на — продукта биотрансформации изониазида). Хорошо изучены НЛР типа А при приеме ЛС, блокирующих биологически важные тиоловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути), ингибиторов МАО, антихолинэстеразных препаратов. Степень тяжести этих НЛР пропорциональна дозе, и они наблюдаются закономерно у всех пациентов. Н ЛР типа А при назначении антибактериальных препаратов могут быть обусловлены интоксикацией, развивающейся при массовой гибели бактерий-возбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме того, к НЛР типа А при приеме антибактериальных ЛС также относят дисбактериоз ¹
,

¹
Дисбактериоз — нарушение видового и /или количественного состава сапрофитной микрофлоры человека (сапрофитные микроорганизмы встречаются на поверхности кожи, в полости рта, кишечнике, во влагалище).

суперинфекцию и нарушения витаминного баланса, обычно возникающие при лечении антибиотиками широкого спектра действия. При развитии НЛР типа А, отмена ЛС требуется не всегда, часто достаточно снизить дозу для полного купирования или значительного ослабления

Тип В (непредсказуемые реакции)
— реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависящие от дозы препарата, более редкие, чем реакции типа А, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения (трудно воспроизводимы в условиях эксперимента). Н ЛР типа В наиболее часто имеют иммунологическую природу и возникают у больных с предрасполагающими факторами, прежде всего наличием у больного атопических или аллергических заболеваний (атопической формы БА, дерматита, экземы, аллергического ринита, пищевой аллергии). К НЛР типа А относятся аллергические реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при применении ЛС. Однако чаще всего НЛР типа В представлены аллергическими реакциями I типа (гиперчувствительность немедленного типа или анафилактические реакции): крапивницей, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком. Наиболее аллергогенными ЛС считают бета-лактамные антибактериальные препараты, местные анестетики, фитопрепараты. Особый вид НЛР типа В — редкие, но опасные для жизни синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона, которые относят к реакциям гиперчувствительности замедленного типа. Синдром Лайелла (эпи-дермальный некролиз) проявляется выраженной интоксикацией, сочетающейся с тотальным поражением кожи и характеризуется высокой летальностью (до 70%). Синдром Стивенса-Джонсона также проявляется выраженной интоксикацией, но поражение кожи носит очаговый характер и при этом в процесс всегда вовлекаются слизистые оболочки губ, полости рта и носа. Летальность при развитии синдрома Стивенса-Джонсона составляет 30%. Чаще всего синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона развиваются при введении ЛС с сулфонамидной структурой (сульфаниламиды, гипогликемические ЛС — производные сульфонил-мочевины, диуретики). При развитии НЛР типа В всегда необходима отмена ЛС, назначать повторно данное ЛС или близкие по химической структуре препараты таким пациентам запрещено.

Тип С («химические» реакции)
— реакции, возникающие при длительном приеме ЛС. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Особым видом НЛР типа С считают лекарственную зависимость.
Широко известно развитие зависимости к психостимуляторам, наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим средствам с психотропными свойства-

ми. Лекарственная зависимость приводит к появлению у пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность и сопровождается органными поражениями и нарушениями хромосомного аппарата. Потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при приеме психотропных средств, но и при лечении холиноблокатора-ми, ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С — синдром отмены,
как правило, возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Так, подобная отмена клофелина может привести к гипертоническому кризу (ГК), хинидина — к тяжелым аритмиям, антиангинальных препаратов — к приступу стенокардии, антикоагулянтов — к тромбоэмболии.

Тип D
— это отсроченные НЛР, возникающие через несколько месяцев и даже лет после отмены ЛС. В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тера-тогенность, обусловленные предшествующим приемом ЛС. Влияние некоторых препаратов на генетический аппарат
потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема остается неразрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хлороформ, глюкокортикоиды, цитоста-тики, эпинефрин, эстрогены, нитриты, нитрофураны, витамины). Тератогенные и эмбриотоксические влияния ЛС на человека относят к числу наименее изученных. Тем не менее большинство ЛС при беременности (особенно в ее ранние сроки) следует назначать только по строгим показаниям.

Тип Е
— лекарственная устойчивость,
часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к препарату.

НЛР, как правило, чаще проявляются у определенных групп пациентов, которые можно отнести к группам риска развития НЛР.

• НЛР чаще возникают при увеличении дозы и длительности применения ЛС, особенно при приеме препаратов с узким терапевтическим диапазоном (не относится к реакциям типа В).

• НЛР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста из-за возрастных особенностей. Так, у детей

в первые годы жизни и лиц старческого возраста несовершенны физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белками плазмы, а также может быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов.

• НЛР чаще развиваются у больных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и экскреции ЛС. При заболеваниях печени чаще наблюдают НЛР после приема препаратов, подвергающихся биотрансформации в печени (фенитоин, лидо-каин, пропранолол, фенилбутазон, морфин, барбитураты, антикоагулянты для приема внутрь, многие диуретики, алкалоиды спорыньи). Кроме того, при заболеваниях печени повышается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, паральдегида, хлорпромазина, ингибиторов МАО. Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику ЛС, преимущественно выводящихся почками. К таким средствам относят дигоксин, производные нитрофурана, аминогликозиды, этакриновую кислоту, фуросемид, цефалоспорины. У больных с патологией почек возможно повышение концентрации этих препаратов в крови и усиление их основного и нежелательного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию барбитуратов и наркотических анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда.

• У больных в тяжелом состоянии, связанном с основным или сопутствующим заболеванием, риск развития НЛР увеличивается: чем тяжелее состояние больного, тем чаще возникают НЛР.

• Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на ЛС может быть обусловлена беременностью, гипотрофией, гипо-альбуминемией. В частности, при снижении концентрации альбумина в крови повышен риск интоксикации ЛС с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные комплексы с белками. К таким препаратам относят фенитоин, глюкокортикоиды, клофибрат, сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия.

• НЛР может быть обусловлена генетическими особенностями пациента. Выявление причин подобных нетипичных реакций, исследование их патогенетических механизмов — задача фарма-когенетики. В этих случаях чаще всего имеет место генетически детерминированная скорость метаболизма того или иного ЛС.

• Частота НЛР возрастает по мере увеличения количества одновременно назначаемых препаратов, в том числе и при полипрагмазии

(необоснованное применение большого числа ЛС). Патогенез НЛР, возникающих при комбинированном использовании ЛС, способных взаимодействовать друг с другом в организме, весьма сложен.

Термином «парамедикаментозные нежелательные реакции» обозначают проявления, не связанные с действием самого действующего вещества. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата (наиболее часто красителя или «отдушки»), психогенными факторами (после знакомства с инструкцией к применению ЛС). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый другой фармацевтической компанией. Наиболее часто встречающиеся НЛР представлены на компакт-диске в табл. 6-1.

Мониторинг НЛР — сфера деятельности государственной системы фармаконадзора ¹
, которая существует практически во всех государствах, включая РФ. Сообщения о НЛР должны быть оформлены в виде специально разработанного извещения, которое направляют в соответствующий Региональный центр мониторинга безопасности ЛС или напрямую в Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС Научного центра экспертизы средств медицинского применения (см. на компакт-диске в приложении).

¹
Фармаконадзор — научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением НЛР или любых других проблем, связанных с ЛС.

Нежелательная лекарственная реакция
Противопоказание
DRESS-синдром (синдром лекарственной гиперчувствительности)
Толерантность к лекарствам
Пищевая непереносимость

НЛР можно классифицировать, например, по причине и степени тяжести.

Тип А (1 на 100): усиленные фармакологические эффекты — дозозависимые и предсказуемые.

Реакции типа А, которые составляют примерно 80 % нежелательных реакций на лекарства, обычно являются следствием первичного фармакологического действия лекарства (например, кровотечение при применении антикоагулянта варфарина
) или низкого терапевтического индекса
лекарства (например, тошнота от дигоксина
) и поэтому предсказуемы. Они дозозависимы и обычно легки, хотя могут быть серьезными или даже смертельными (например, внутричерепное кровотечение из-за варфарина). Такие реакции обычно возникают из-за неправильного дозирования, особенно при нарушении элиминации лекарства. Термин «побочное действие» часто применяется к незначительным реакциям типа А ^[3]
.

Управление по продуктам питания и лекарствам
США определяет серьезное нежелательное явление
как событие, когда исход для пациента является одним из следующих:

смерть;
опасность для жизни;
госпитализация (начальная или длительная);
инвалидность — значительное, стойкое или постоянное изменение, нарушение, повреждение или нарушение функций/структур тела пациента, физической активности или качества жизни;
врожденная аномалия;
требуется вмешательство для предотвращения необратимого нарушения или повреждения ^[6]
.

Тяжесть — это уровень на произвольной шкале интенсивности рассматриваемого нежелательного явления. Всего существует четыре степени тяжести:

легкая — непродолжительная реакция, не требующая госпитализации (кашель при приеме ингибиторов АПФ, отеки при приеме блокаторов кальциевых каналов, сонливость при приеме антигистаминных и т. д.);
умеренная — при такой реакции требуется коррекция фармакотерапии, возможно, без отмены приема препарата. При этом возможна госпитализация и специфическое лечение(гипертензия при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, запор при приеме опиоидов и т. д.);
тяжелая — при такой реакции отменяется прием препарата и назначается специфическая терапия, так как состояние может быть жизнеугрожающим (аритмия при приеме макролидных антибиотиков и т. д.);
летальная — НЛР прямо или косвенно является причиной смерти пациента (кровотечение при приеме антикоагулянтов, цитокиновый шторм и т. д.)

Существует «визуальная аналоговая шкала» которая помогает клиницистам оценить степень тяжести НЛР.

По мере того как исследования лучше объясняют биохимию применения препаратов, все меньше нежелательных реакций относятся к типу B и больше — к типу A.

Общие механизмы возникновения НЛР следующие:

аномальная фармакокинетика
синергетический
эффект:
- между лекарством и болезнью;
- двумя препаратами;
эффекты антагонизма
:
- между лекарством и болезнью;
- двумя препаратами.

Реакции фазы I

Реакции фазы II

Взаимодействие с другими препаратами

Риск лекарственных взаимодействий
увеличивается при полипрагмазии
.

Связывание с белками

2) α1-кислотный гликопротеин;

У пациентов наблюдается аномальный метаболизм цитохрома Р450
либо из-за наследования аномальных аллелей
, либо из-за лекарственных взаимодействий.

Примером синергизма является одновременный прием двух препаратов, которые удлиняют интервал QT
.

Лекарства в системной циркуляции имеют определенную концентрацию в крови, которая служит суррогатным маркером того, сколько лекарства будет распределено по всему организму (сколько лекарства «увидит» остальная часть тела). Существуют два важных показателя:

минимальная концентрация лекарства в крови, которая вызовет предполагаемый терапевтический эффект ( минимальная эффективная концентрация
, МЭК);
минимальная концентрация лекарства, которая вызовет непреднамеренную нежелательную лекарственную реакцию (минимальная токсическая концентрация, МТС).

Разница между этими двумя значениями обычно называется терапевтическим окном
. Разные лекарства имеют разные терапевтические окна, и разные люди будут иметь разные МЭК и MTC для одного и того же лекарства. Если у кого-то очень низкая минимальная токсическая концентрация в отношении лекарства, он, вероятно, испытает нежелательные реакции при более низких концентрациях лекарства, чем требуется для развития таких же нежелательных реакций у остальной популяции. Таким образом, человек будет испытывать значительное токсическое воздействие при дозе, которая в остальном считается нормальной для человека в среднем. Такой пациент будет считаться нетолерантным к данному лекарству.

Существует множество факторов, которые могут влиять на MTC, что часто становится предметом изучения клинической фармакокинетики
. Изменения в минимальной токсической концентрации могут возникать в любой момент процесса ADME
(всасывание, распределение, метаболизм
и экскреция
). Например, пациент может иметь генетический дефект в ферменте, метаболизирующем лекарство, в надсемействе цитохрома Р450
. В то время как большинство людей будут обладать эффективным механизмом метаболизма, человеку с дефектом будет трудно выводить
лекарство из организма. Таким образом, лекарство будет накапливаться в крови до более высоких, чем ожидалось, концентраций, достигая МТС в дозе, которая в противном случае считалась бы нормальной для человека в среднем. Иными словами, у человека с непереносимостью лекарства доза 10 мг, например, может быть эквивалентной дозе в 100 мг у человека с нормальной переносимостью — нормальная доза может быть токсичной дозой для таких людей, что приводит к клинически значимым эффектам.

Существует также аспект непереносимости лекарств, который носит субъективный характер. Точно так же, как у разных людей разная терпимость к боли, бывает разная терпимость к нежелательным реакциям применяемых лекарств. Например, в то время как запор, вызванный опиоидами,
некоторые люди могут переносить, другие могут из-за этого прекратить прием опиоидов
, даже если они приносят значительное облегчение боли.

Частота нежелательных лекарственных реакций у пациентов с вирусом иммунодефицита человека, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию
PMC
3312730

Место возникновения НЛР

Нежелательные реакции
могут быть локальными, то есть ограничиваться определенным местом, или системными, когда лекарство вызывает нежелательные реакции во всем системном кровотоке
.

Во многих странах есть официальные органы, которые следят за безопасностью лекарств и реакциями на них. На международном уровне ВОЗ
управляет Центром мониторинга в Уппсале
, а Европейский союз
управляет Европейским агентством по лекарственным средствам
(EMA). В Соединенных Штатах
за мониторинг постмаркетинговых исследований отвечает Управление по пищевым продуктам и лекарствам
(FDA). В Канаде за надзор за продаваемыми товарами для здоровья отвечает Управление продаваемых товаров медицинского назначения Министерства здравоохранения Канады. В Австралии
Администрация терапевтических товаров
(TGA) проводит послепродажный мониторинг терапевтических продуктов. В Великобритании существует «Схема желтой карты»

— это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую предлагается заполнить и отправить по почте в национальное Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) в случае подозрения на НПР. Была введена в 1963 году.

В России с 2007 года создан Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС (ФЦМБЛС) на базе Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Федеральному центру делегированы полномочия по проведению мониторинга безопасности препаратов и экспертной оценки факторов и обстоятельств, угрожающих жизни и здоровью людей.

Jennedy, Joshua (2016). “ Aspirin-exacerbated respiratory disease: Prevalence, diagnosis, treatment, and considerations for the future”. Am J Rhinol Allergy
. 30
: 407—413. DOI
: 10.2500/ajra.2016.30.4370
. PMID
28124651
.
“Safety of codeine during breastfeeding: fatal morphine poisoning in the breastfed neonate of a mother prescribed codeine”
. Can Fam Physician
. 53

: 33—5. January 2007. PMID
17872605
. Архивировано
из оригинала 2019-12-10 . Дата обращения
.
Backes, James (2017). “ Statin-associated muscle symptoms—Managing the highly intolerant”. Journal of Clinical Lipidology
. 11

: 24—33. DOI
: 10.1016/j.jacl.2017.01.006
. PMID
28391891
.

Примеры лекарственной чувствительности

Шум в ушах
после обычной дозы аспирина
.
Респираторное заболевание, обостренное аспирином
^[1]
.
Печеночная недостаточность
(возможно, также почечная недостаточность
) после обычной дозы парацетамола
.