Ноопепт и фенотропил

В обзоре рассматриваются проблемы неэффективности/эффективности лекарств с привлечением литературных и собственных наблюдений. Большое внимание уделено проблеме плацебо-эффекта. Приводятся сведения о вкладе плацебо-эффекта в конечный фармакотерапевтический эффект антиангинальных, антидепрессивных, противосудорожных препаратов, а также валокордина и корвалола. В качестве примеров выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы. Рассмотрена поучительная история создания ноотропного и транквилизирующего препарата фенибут, в основе которого лежит простая и замечательная идея структурного сходства с ГАМК. Кавинтон является не только средством для улучшения мозгового кровотока и метаболизма, но еще и обладает собственными противосудорожными свойствами, а также способностью усиливать действие традиционных противоэпилептических препаратов. При использовании иммуномодуляторов необходимо тщательно взвешивать показания к клиническому применению, поскольку «раскачка» иммунной системы не исключает в дальнейшем развития онкологической патологии. Рассматриваются проблемы и побочные реакции, возникающие при использовании пептидных препаратов и аминокислот. В частности, проблемы связанные с оценкой фармакокинетических параметров и проницаемостью через ГЭБ. Подчеркивается сложность проблемы и необходимость тщательного анализа всех доступных сведений о лекарственном препарате, прежде чем прикреплять к нему ярлык «неэффективности».

The review considers the problems of inefficiency / effectiveness of drugs with the involvement of literary and personal observations. Much attention is paid to the placebo effect. Data on the contribution of the placebo effect to the final pharmacotherapeutic effect of antianginal, antidepressant, anticonvulsants, as well as valocordin and corvalol are presented. Examples are Phenibutum, Cavinton, immunomodulators and nootropics drugs. An instructive story of the creation of a nootropic and tranquilizing drug, Phenibut, is based on a simple and remarkable idea of ​​structural similarity with GABA. Cavinton is not only a means to improve cerebral blood flow and metabolism, but also has its own anticonvulsant properties, as well as the ability to enhance the action of traditional antiepileptic drugs. When using immunomodulators, it is necessary to carefully weigh the indications for clinical use, since the «buildup» of the immune system does not exclude the development of oncological pathology in the future. The problems and side reactions that occur when using peptide drugs and amino acids are considered. In particular, the problems associated with the assessment of pharmacokinetic parameters and permeability through the BBB. It emphasizes the complexity of the problem and the need for a thorough analysis of all available information about the medicinal product, before attaching a label of «inefficiency» to it.

Ключевые слова: неэффективные лекарства, плацебо, фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы, ноотропы.

Keywords: ineffective drugs, placebo, phenibutum, cavinton, immunomodulators, nootropics.

Известный и авторитетный доктор Мясников на своем сайте приводит список лекарств с недоказанной эффективностью (111 наименований). Просто приводит и все. В общем, просмотр нескольких десятков сайтов ничего не прояснил. Доказательной базы с точки зрения профессионала никакой. Зато неэффективных лекарств – море разливанное.

Процитирую некоторые фрагменты из книги: «меня, врача, нередко спрашивают про магов, колду­нов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожида­ют обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «По­могают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добав­ляя: «И плацебо помогает. Еще как!».

Для анализа из обширного списка «неэффективных» препаратов, мной выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы.

Ноопепт и фенотропил

Ноопепт и фенотропил

Рис. 1. Структура ГАМК и фенибута. logP – индикатор гидрофильности/липофильности. Чем он меньше или имеет отрицательные значения, тем более препарат гидрофилен и, соответственно, менее липофилен. Видно, что фенибут более липофилен в сравнение с ГАМК.

Препарат был впервые исследован фар­макологически в лаборатории психофармакологии, кли­нически — в отделениях Института им. В. М. Бехтере­ва. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основ­ной цели — проникновения в мозг. Но транквилизиру­ющее и ноотропное действие у него обнаружили. Про­стые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обыч­но бывает по мере расширения и углубления исследова­ний, в сложные проблемы: спектр психофармакологи­ческой активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экс­периментальных данных на клинический уровень и мно­гие другие. Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал од­ним из основных средств аптечки космонавтов благода­ря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию».

Сомневающимся рекомендую почитать отзывы практикующих врачей, их в Интернете достаточно и почти все дают ему позитивную оценку. От себя добавлю, что препарат малотоксичен, возможно, из-за структурного сходства с ГАМК – естественного тормозного медиатора в мозгу человека и потому вреда организму практически не наносит.

Что касается публикаций по кавинтону в PubMed, то их насчитывается 722 (наши там тоже есть) и отнюдь не все они малозначащие, как уверяют некоторые писатели из Интернета. Недавно выпустили кавинтон форте в таблетках по 10 мг. На мой взгляд, и этого мало, можно было бы по 20 или 25 мг и в такой же дозировке инъекционные формы.

Это я написал то, в чем более или менее разбираюсь, т.е. в нейрофармакологии и в чем принимал личное участие. Дальше выскажу субъективное мнение о некоторых других лекарственных препаратах.

Гуморальный иммунитет реализуется с помощью В-лимфоцитов. Клеточный иммунитет реализуется с помощью фагоцитов и Т-лимфоцитов. Гуморальный ответствен за уничтожение бактерий. Клеточный иммунитет оказывает противовирусное, противогрибковое, противоопухолевое действие, надежно защищает организм от проникновения паразитов. Именно клеточный иммунитет принимает активное участие в отторжении разных чужеродных тканей, также в разных видах аллергических реакций.

Если иммунитет активировать (вакцинами, инфекционной болезнью), то за фазой стимуляции следует гораздо более продолжительная фаза угнетения. Опасность в том, что такая периодическая «раскачка» иммунной системы имеет непредсказуемые последствия, особенно по риску развития онкологии и, особенно, в отдаленном периоде. Через много лет, когда о вмешательстве в иммунитет (фармакологические препараты, вакцинация) все давно забыли, не исключается развитие злокачественных опухолей (я неспроста выделил противоопухолевое действие жирным курсивом). Изучение отдаленных последствий фармакологического вмешательства в иммунную систему практически никто не исследовал и справедливости ради надо сказать, что это является необычайно трудной задачей. В соответствии со здравым смыслом, «раскачка» иммунной системы в первую очередь может осложниться заболеваниями крови, например, лейкозами, поскольку кровь это самая активная и постоянно обновляемая ткань и потому самая уязвимая. Потому я с большой осторожностью отношусь к фармакологической интервенции в иммунную систему.

К настоящему времени создано достаточно много препаратов (иммуносупрессоры) и вакцин для лечения онкологических больных, но однозначных и убедительных результатов пока немного. Хотя направление, несомненно, перспективное.

Пожалуй, нигде в мире нет такого разнообразия препаратов, вмешивающихся в иммунную систему – активаторы, модуляторы, супрессоры – несколько десятков наименований. Зачем такое разнообразие – непонятно. Если уж есть желание подкорректировать иммунитет, то вполне достаточно было бы 2-3 наименований, но действительно эффективных. К тому же оценить состояние иммунной системы по лабораторным показателям задача непростая (трактовка результатов сложна и неоднозначна, особенно когда оценивается много показателей). По клиническим признакам тоже не всегда удачно получается, поскольку сильно влияет субъективный фактор.

У меня накопилось много вопросов по пептидным препаратам: а как определяли эффективную дозу? Какие у них фармакокинетические параметры? Например, даже в учебнике биохимии под редакцией Северина приводятся данные о t1/2  некоторых пептидов (АКТГ, инсулин и пр.). Так вот, период полувыведения в пределах 3 – 25 мин. А дальше что? Организм свободен от пептидов или куда они деваются вообще? Проходят ли через ГЭБ, кто-нибудь это исследовал и есть ли принципиальная возможность такого анализа? Как устанавливались интервалы между введениями при курсовом применении, если они должны быть сопоставимы с величиной t1/2. Тогда получается, что их надо чуть ли непрерывно лить в организм? Потому есть определенные сомнения в ноотропных свойствах кортексина и не только. Буду благодарен, если кто-нибудь доброжелательно прояснит ситуацию.

Ноотропил (пирацетам) структурно сходен с ГАМК, проходит через ГЭБ.

Таким образом, экспериментальных моделей, с помощью которых можно тестировать потенциальные ноотропы, не существует. Да и зачем, если природа уже давно создала самые эффективные ноотропы внутри нас – тиреоидные гормоны. Больше века назад старые профессора с успехом использовали экстракты щитовидной железы животных и сохраняли активность и память до самых преклонных лет.

Приклеить ярлык «неэффективный препарат» особого труда не составляет, особенно когда фармакологические эффекты размытые и нечеткие. И точно также его можно причислить к «эффективным» и доказать с помощью хитрых биохимических манипуляций в эксперименте (на здоровых животных) и в клинике (на больных людях). Проще когда эффекты однозначны. Например, противосудорожные препараты (есть судороги – нет судорог), антиаритмические (есть аритмия – нет аритмии), бронхолитики (есть бронхоспазм – нет бронхоспазма) и т.п.

О БАДах даже говорить не хочется, поскольку они лекарствами не являются, хотя ими завалены все аптеки. И число их нарастает.

Кстати, нарастает количество не только БАДов. Зачем, нам например, несколько десятков b-адреноблокаторов, которые отличаются друг от друга в основном по цене и минимально по клинической эффективности. Или новые малоэффективные противосудорожные препараты, которые в отличие от традиционных, неэффективны в качестве средств монотерапии. Или антидепрессанты, довольно токсичные препараты с массой побочных эффектов и малопонятным механизмом действия. Примеры можно продолжать до бесконечности, а между тем, вполне достаточно иметь 4-6 препаратов из перечисленных групп и всем будет хорошо (кроме фармацевтов). Ну а какие препараты назначать, а от каких воздержаться, думающий доктор решит сам. И грамотный пациент тоже.

1. Введенский В.Ю., Нефедова Т.В., Дерягина Э.Н., Малышев В.В., Ощепкова О.М., Корытов Л.И., Носкова Л.К., Пивоваров Ю.И. N,N-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. – 2010. – № 4. – С. 25-31.

3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. – 2004. – № 3-4. – С. 40-42.

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. – 1991. – № 8. – С. 21-22.

6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. – № 11. – С. 59-61.

7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. –  1987. – № 1. С. – 17-20.

8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 224 с.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. – 2002. – №5. – С. 66-72.

10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. – 2012. – № 3. – С. 27-40.

11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол. – 2002. – № 10. – С. 74-84.

12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. – 2013. – № 1. – С. 20-37.

13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. Vol. 43. – P. 416–420.

14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. – 1988. Vol. 24. – P. 14-17.

15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. – 1991. Vol. 5. – P. 49-56.

16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. – 2000. Vol. 10. – P. 49-60.

17. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood–Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. – P. 218–226.

18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions// International Review of Neurobiology. – 2007. Vol. 78. – p. 69-108.

19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. – 2004. Vol. 291. – P. 605-614.

20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. – 1983. Vol. 8343. –  P. 215.

21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. – 2016. Vol. 25. – P. 1-5.

22. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. – 1978.

23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 24(1).

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

Фенотропил — ноотропный препарат нового поколения

Опубликовано в журнале:
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА »» №3, 2005

Ю.Б. Белоусов, М.А. Мухина

Кафедра клинической фармакологии с курсом фармакокинетики ГОУВПО РГМУ

В настоящее время придается большое значение использованию при различных заболеваниях нервной системы ноотропных препаратов, оказывающих влияние на метаболизм нейронов и обладающих вазоак-тивным и антигипоксическим действием. Ноотропные препараты разных групп объединяет также способность (в различной степени для разных препаратов) вызывать улучшение интегративной деятельности мозга в ЭЭГ показателях:

Поэтому среди большого числа препаратов с ноотропным действием обычно выделяют две группы веществ: ноотропные препараты с доминирующим мне-стическим эффектом и «нейропротекторы».

Первая группа препаратов включает в себя рацетамы — препараты преимущественно метаболитного действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, фенотропил и др.), препараты, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс (лецитин, производные аминопиридина и др.), агонисты холинергических рецепторов (оксотре-морин), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин, ривастигмин и др.), препараты со смешанным механизмом действия (инстенон), нейропептиды и их аналоги и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот.

Группа «нейропротекторов» объединяет активаторы метаболизма (актовегин, инстенон, ксантиновые производные пентоксифиллина), вазодилятаторы (инстенон, винпоцетин, ницерголин и др.), антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин и др.), антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, и др.) и вещества, влияющие на систему ГАМК (пантогам, пикамилон, нико-тинамид, фенибут и др.).

Среди циклических производных ГАМК по выраженности ноотропной активности несомненный интерес представляет фенильное производное раце-тамового ряда фенотропил® (М-карбамоил-метил-4-фенил-2-пироллидон) (Рис 1).

Фенотропил является новым оригинальным отечественным высокоэффективным ноотропным препаратом и обладает широким спектром сопутствующих компонентов фармакологической активности. По спектру действия и широте терапевтических доз он не имеет аналогов в отечественной и зарубежной фармакологии, при этом эффекты препарата зависят от дозы и исходного состояния обследуемого.

Был проведен ряд исследований на мышах и крысах, в которых изучались различные виды фармакологической активности фенотропила.

Фенотропил в клинической практике.

Возможности применения Фенотропила у здоровых лиц.

Рисунок 1. Пространственная химическая формула пирацетама и фенотропила

Использование Фенотропила с лечебными целями.

В результате применения фенотропила у людей как с признаками заболевания, так и здоровых, наблюдались следующие эффекты:

При наличии патологии ЦНС, помимо вышеперечисленных эффектов, фенотропилу свойственны следующие:

Основные эффекты и возможности использования фенотропила отражены в таблице.

Таблица 1.

Основные эффекты и возможности использования фенотропила

Литература

1. Александровский Ю. А., Аведисова А. С., Ахапкина В. И. Клинико-физиологичесая оценка эффективности ноотропного препарата Фенотропил в психиатрической практике. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004. Москва, стр. 59. 2. Алешина Н. В., Степанов В. П., Филиппова С. Ю. Применение препарата фенотропил для лечения астенодепрессивных синдромов при отдаленных последствиях черепно-мозговых травм. //Журнал Трудный пациент 2005; 5 (3):15-18 3. Антонова М. И., Прокопов А. А., Берлянд А. С., Количественный анализ фенотропила в биологических объектах методом газожидкостной хроматографии Химико-фармацевтический журнал 2003; 37(10): 46-47 4. Антонова М. И., Прокопов А. А., Ахапкина В. И., Берлянд А. С. Экспериментальная фармакокинетика фенотропила у крыс. //Химико-фармацевтический журнал, 2003;37 (11): 7-8 5. Антонова М.И., Прокопов А. А., Ахапкина В. И., Берлянд А. С. Изучение экскреции препарата фенотропил из организма крыс. //Химико-фармацевтический журнал 2004; 38 (11):6-7. 6. Антонова М. И., Прокопов А. А., Ахапкина В. И., Берлянд А. С. Изучение биодоступности таблеток фенотропила в экспериментах in vitro и in vivo. // Химико-фармацевтическийжурнал 2004; 38 (10): 10-12 7. Ахапкина В. И., Воронина Т. А. Сравнительная характеристика ноотропной активности препарата Фенотропил. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов 19-23 апреля 2004 Москва стр. 70. 8. Ахапкина В. И., Экспериментальная и клиническая фармакология препарата Фенотропил. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19- 23 апреля 2004 Москва, стр. 70. 9. Ахапкина В. И., Адаптогенное действие ноотропных лекарственных средств при экспериментальном стрессе у животных. //Журнал Фарматека 2004; 14: 121-125 10. Ахапкина В. Н., Федин А. И., Аведисова А. С., Ахапкин Р. В. Эффективность Фенотропила при лечении астенического синдрома и синдрома хронической усталости. // Журнал Атмосфера. Нервные болезни 2004; 3: 28-31 П. Ахапкина В. И. Воронина Т. А. . Спектр фармакологических эффектов фенотропила. //Журнал Фарматека 2005; 13: 19-25 12. Ахапкина В. И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов. Российский медицинский журнал 2005; 3: 40-43 13. Белъская Г. Н., Деревянных Е. А., Макарова Л. Д., Крылова Л. Г, Попов Д. В. Опыт применения фенотропила у больных в остром периоде инфаркта головного мозга. //Журнал Атмосфера. Нервные болезни, 2005; 1: 25-28 14. Берлянд А. С., Ахапкина В. И. Результаты фармакокинетических исследований ноотропного препарата Фенотропил. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 87 75. Вахов В. П., Ахапкина В. И. Использование Фенотропила улиц, работающих в напряженных экстремальных условиях. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 603. 16. Волошин В. М., Ахапкина В. И. Эффективность малых доз Фенотропила в общесоматической практике. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 112. 17. Воронина Т. А, Середенин С. Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998; 61 (4): 3-9 18. Герасимова М.М., ЧичановскаяЛ.В., СлезкинаЛ.А. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта. //Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2005; 5: 63-64 19. Громова О. А., Скальный А. В., Бурцев Е. М., Авдеенко Т. В., Соловьев О. И. Структурный анализ ноотропов природного происхождения // Сб. 7-го Российского конгресса «Человек и Лекарство». — 1998. — 24-27 апреля. — 330 с. 20. Густое А. В., Смирнов А. А., Коршунова Ю. А., Андриянова Е. В. Фенотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2006 (в печати) 21. Иванец Н. Н., Ахапкина В. И. Применение Фенотропила у больных хроническим алкоголизмом. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 169. 22. Калинский П. П., Соловьев А. П. Опыт применения фенотропила при лечении астенического синдрома и вегетативных нарушений острого периода закрытой черепно-мозговой травмы. Отчет об апробации препарата в Главном Клиническом госпитале Тихоокеанского флота, Владивосток, 2005 23. Ковалев Г. В. Ноотропные средства. — Волгоград, 1990. — 368с. 24. Колосова С. А., Воробьева О. В., Ахапкина В. И Результаты клинических исследований применения Фенотропила при лечении астенических расстройств психогенного генеза. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 194. 25. Краснов В. Н., Коханов В. П., Ахапкина В. И. Фенотропил как адаптогенное и ноотропное средство. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 615. 26. Малюгин В. Н., Черепанов Е. Г., Ахапкина В. И. Изучение влияния препарата Фенотропил на функциональное состояние и работоспособность в процессе учебно-тренировочной деятельности. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 617. 27. Мосолов С. Н. Современные тенденции развития психофармакологии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова.. 1998; 5: 12-19 28. Одинок М. М., Емельянов А. Ю., Ахапкина В. И. Применение Фенотропила при лечении последствий черепно-мозговых травм. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 278 29. Португалов С. Н., Ахапкина В. И. Результаты исследования применения Фенотропила в практике спортивной медицины. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 621. 30. Разсолов Н. А., Чижов А. Я., Потиевский Б. Г., Потиевская В. И. Нормобарическая гипокситерапия. Методические рекомендации для авиационных врачей, Москва — 2002. 31. Савченко А. Ю., Захарова, Н. С., Степанов И. Н. Лечение последствий органического поражения головного мозга фенотропилом // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005; 12: 22-26 32. Селянина Н. В. Шутов А. А. Опыт проявления фенотропила у больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга // Журнал Атмосфера. Нервные болезни. 2005; 4: 30-32 33. Спасенков Б. А., Ахапкина В. И., Спасенков М. Г. Применение ноотропного препарата Фенотропил в комплексной терапии дисциркуляторной энцефалопатии. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. 19-23 апреля 2004 Москва, стр. 349. 34. Чикина Е. С. , Левин В. В. Черепно-мозговые травмы: применение современных ноотропных препаратов в острый период и при лечении посттравматической энцефалопатии // Журнал Врач 2005; 11: 53-58 35. www.phenotropil.ru

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Спектр фармакологических эффектов Фенотропила

Опубликовано в журнале:
ФАРМАТЕКА »» №13 2005г.

В.И. Ахапкина, Т.А. Воронина, ОАО ”Отечественные лекарства”, Москва ГУ НИИ Фармакологии РАМН, Москва

Фенотропил® (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) по своему основному фармакологическому действию относится к ноотропным лекарственным средствам, зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г.

Основы ноотропной концепции сформировались к 1980-м гг., когда после успешного внедрения в лечебную практику первого лекарственного средства этого класса – пирацетама (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид; Ноотропил, фирма UCB, Бельгия , 1977 г.) – начали появляться другие препараты пирролидонового ряда. В настоящее время семейство пирролидоновых ноотропов включает более 10 оригинальных препаратов, из которых наиболее известны пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам и прамирацетам. Исходя из химического строения, эти ноотропы часто называют рацетамами. Вслед за ними появились и другие семейства ноотропов, включающие холинергические, ГАМКергические, глутаматергические, пептидергические и другие вещества. Кроме того, ноотропным действием обладают компоненты многих лекарственных растений – женьшеня, элеутерококка, лимонника и т. п.

Феноторопил, как и пирацетам, является производным пирролидона, т. е. его основу составляет замкнутая в цикл γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая является важнейшим тормозным медиатором и регулятором действия других медиаторов. В отличие от пирацетама у Фенотропила имеется фенильный радикал, что определяет существенное различие в спектрах фармакологической активности этих препаратов. Таким оборазом, Фенотропил, как и большинство других ноотропов, близок по химическому строению к эндогенным медиаторам.

Общие принципы действия ноотропов

Для пирролидоновых ноотропов и, в частности, для Фенотропила и пирацетама характерна низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов даже в субтоксических дозах. Механизмы реализации эффектов ноотропов близки к естественным и отражают их нейрометаболическое действие. Так, электрофизиологические механизмы действия ноотропов выражаются в облегчении прохождения информации между структурами головного мозга, усилении синаптической передачи, повышении уровня бодрствования, усилении абсолютной и относительной мощности спектра ЭЭГ коры и подкорковых структур, в частности гиппокампа.

Механизм нейрохимических эффектов пирролидоновых ноотропов определяется стимуляцией метаболических, биоэнергетических и пластических процессов в головном мозге, в т. ч. усилением синтеза белка и фосфолипидов, повышением скорости оборота информационных молекул. Пока отсутствуют доказательства существования собственных рецепторов для пирролидоновых ноотропов, и показано, что они не обладают высокой аффинностью к большинству известных рецепторов. Вместе с тем пирролидоновые ноотропы влияют на основные синаптические системы – холинергическую, адренергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и глутаматергическую, причем в том направлении, в котором эти системы имеют отношение к памяти и адаптации организма к экстремальным воздействиям.

Экспериментальные исследования Фенотропила

Фенотропил имеет наиболее широкий по сравнению с другими ноотропами спектр собственно ноотропных эффектов и значительно превосходит пирацетам по активности. Как и пирацетам, Фенотропил оказывает выраженное антиамнестическое действие при разных видах амнезии.

Антиамнестические эффекты Фенотропила изучали на крысах с использованием методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) в специальной установке. Установка состоит из темной (“опасной”) камеры с электродным полом, соединенной закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ (обучение) крысу помещают на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 секунд регистрируют время до первого захода животного в камеру. В момент, когда животное входит в темную камеру, отверстие закрывают и наносят через пол электроболевое раздражение. После этого крысу извлекают из камеры. Сохранность УРПИ проверяли через 24 часа после его выработки, помещая животное на платформу установки таким же образом, как при обучении. В течение 180 секунд регистрировали время до первого захода в камеру. Если крыса не заходила в нее, это время считали равным 180 секундам. Амнезию (угасание УРПИ) вызывали максимальным электрошоком (МЭШ), наносимым через корниальные электроды непосредственно после обучения или введением холинолитика скополамина за 60 минут до обучения.

Контрольные (интактные) животные, не подвергавшиеся амнезирующему воздействию, при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения предпочитали находиться, несмотря на неудобство, на освещенной платформе. Напротив, крысы, получившие МЭШ или скополамин, забывали обучение и через короткое время заходили в темную камеру, где они ранее получали болевое раздражение. Это поведение свидетельствует о забывании полученного навыка.

Фенотропил в широком диапазоне доз (от 12,5 до 600 мг/кг) полностью восстанавливал память, нарушенную МЭШ. Кроме того, крысы, получавшие Фенотропил, превосходили контрольных животных по воспроизведению УРПИ. Под влиянием Фенотропила значительно увеличивалось время до захода в темную камеру, что свидетельствует о его антиамнестической активности и способности устранять амнезирующее действие МЭШ. Антиамнестический эффект Фенотропила усиливался с повышением дозы. По антиамнестическому действию Фенотропил значительно превосходил пирацетам. Так, пирацетам оказывал антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, а Фенотропил – 12,5 мг/кг. Одинаковые по глубине эффекты были вызваны Фенотропилом в дозе 25 мг/кг и пирацетам в дозе 600 мг/кг. Таким образом, Фенотропил оказался в 25 раз активнее пирацетама. В дозе 1200 мг/кг пирацетам не обеспечивает антиамнестического эффекта, который вызывает Фенотропил в дозе 50 мг/кг. В указанной дозе Фенотропил увеличивает время до захода в темную камеру в 7,5 раз по сравнению с 0,9 % NaCl, а пирацетам в дозе 1200 мг/кг повышает это время только в 3,9 раза (рис. 1).

По влиянию на нарушенную память Фенотропил значительно превосходит пирацетам и при других типах амнезий, например после введения скополамина. В дозе 100 мк/кг Фенотропил значительно ослаблял амнезирующее действие скополамина, более чем в 2 раза увеличивая время до захода в темную камеру. При использовании этой модели пирацетам даже в дозе 1000 мг/кг не оказывал столь выраженного антиамнестического эффекта (рис. 2). Таким образом, Фенотропил имеет существенные преимущества перед пирацетамом как по дозам, так и по качеству антиамнестического эффекта. Антиамнестическое действие Фенотропила сильнее, пороговая доза ниже, а диапазон эффективных доз шире, чем у пирацетама.

Антигипоксический эффект Фенотропила изучали на разных моделях гипоксии, в т. ч. гипобарической и нормобарической с гиперкапнией.

Влияние Фенотропила на устойчивость к гипобарической гипоксии исследовали на мышах. Животных помещали в стеклянную барокамеру, соединенную с вакуумным насосом, и создавали в камере разрежение, соответствующее 11 тыс. м над уровнем моря. Скорость “подъема” составляла 100 м/с. Защитный эффект препаратов оценивали по продолжительности жизни животных. Фенотропил, пирацетам или 0,9 % NaCl вводили внутрибрюшинно за 30–60 минут до “подъема”. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 100 мг/кг, а пирацетам – лишь в дозе 2000 мг/кг (рис. 3). Таким образом, при сопоставлении минимальных эффективных доз Фенотропил превосходил пирацетам в 20 раз. С увеличением дозы Фенотропила до 300 мг/кг продолжительность жизни увеличивалась в 10 раз по сравнению с контролем. Продолжительность жизни в барокамере после введения пирацетама в дозе 2000 мг/кг увеличивалась всего в 2 раза.

С целью изучения влияния Фенотропила на устойчивость организма к нормобарической гипоксии мышей поодиночке помещали в гермокамеру без поглотителя CO2. Фенотропил, пирацетам или 0,9 % NaCl вводили за 30–60 минут до опыта. Фенотропил достоверно увеличивал продолжительность жизни мышей в гермокамере. Пирацетам в данных условиях не проявил антигипоксических свойств ни в дозе 600 мг/кг, ни в дозе 1200 мг/кг. Таким образом, Фенотропил обладает более выраженным антигипоксическим действием, чем пирацетам.

Влияние Фенотропила на двигательную активность исследовали на мышах с помощью многоканального анализатора двигательной активности. В камеру анализатора помещали по 10 мышей, а наблюдение в открытом поле проводили на одиночных животных. Двигательную активность регистрировали в течение 20 минут. Фенотролпил, пирацетам или 0,9 % NaCl вводили внутрибрюшинно за 5 минут до начала регистрации.

Фенотропил повышал спонтанную двигательную активность за счет учащения горизонтальных и вертикальных движений. При использовании Фенотропила в дозах 50 и 100 мг/кг двигательная активность увеличивалась в среднем на 17 и 18 %. Пирацетам, напротив, вызывал снижение двигательной активности. Повышение двигательной активности под влиянием Фенотропила наблюдали также в тесте на крысах в открытом поле. Умеренное повышение двигательной активности под влиянием Фенотропила свидетельствует о его психостимулирующем действии.

Противонаркотические эффекты Фенотропила.

Влияние Фенотропила на длительность наркотического действия этанола изучали на мышах. Фенотропил в дозе 50 мг/кг, пирацетам в дозе 300 мг/кг или 0,9 % NaCl вводили за 30 минут до введения этанола. Длительность наркотического сна (обездвиженности) оценивали по времени исчезновения и восстановления рефлекса переворачивания.

Фенотропил ослаблял наркотическое действие этанола. Среди животных, получивших только NaCl, 91 % засыпал после введения этанола; сон продолжался более 10 минут. Среди животных, получивших Фенотропил, засыпали 56 %, и сон был существенно короче. На фоне введения пирацетама доля бодрствующих животных в контрольной и опытной группах достоверно не различалась (рис. 4). Таким образом, Фенотропил обладает выраженным пробуждающим действием и способностью ослаблять токсический эффект этанола.

Противосудорожные эффекты Фенотропила и пирацетама сравнивали в экспериментах на мышах. Для индукции судорог использовали блокатор ГАМК-А-рецепторов бикукуллин (через 40 минут после введения исследуемых препаратов), антагонист ГАМК коразол (через 30 минут после Фенотропила или пирацетама) или МЭШ. Регистрировали клонические, тонические и клонико-тонические судороги и летальность.

Фенотропил в дозах 100 и 300 мг/кг полностью блокировал судорожный эффект бикукуллина и предупреждал гибель животных в 100 % случаев. Напротив, пирацетам в дозах 300 и 600 мг/кг не блокировал судорожный эффект бикуккулина (рис. 5).

В дозе 100 мг/кг Фенотропил частично устранял судороги и на 25 % уменьшал летальность при введении коразола, а в дозе 6000 мг/кг полностью предотвращал развитие судорог и гибель мышей. Пирацетам дозах 300 и 600 мг/кг противосудорожным действием по отношению к коразолу не обладал (рис. 6).

Фенотропил оказывал выраженное защитное действие и в отношении судорог, вызванных МЭШ. В дозе 100 мг/кг он предупреждал судороги и гибель у 75 % мышей, а в дозах 300 и 450 мг/кг – у 100 % животных. Пирацетам в этом тесте не проявлял противосудорожного действия (рис. 7). Полученные данные позволяют утверждать, что Фенотропил в отличие от пирацетама обладает выраженным противосудорожным действием.

Таким образом, результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что Фенотропил обладает уникальной способностью повышать общий уровень жизнедеятельности и устойчивость организма к экстремальным воздействиям. При этом Фенотропил оказывает восстанавливающий эффект при эмоциональном стрессе, умственной и физической перегрузке, гипоксии, травмах, интоксикации, утомлении, гипокинезии, иммобилизации, нарушениях сна, переохлаждении и судорогах (рис. 8).

Влияние Фенотропила на сердечнососудистую систему было изучено в экспериментах на крысах и кроликах обоего пола. Фенотропил вводили внутривенно или внутригастрально с помощью зонда.

Внутривенное введение крысам Фенотропила в дозах 50,100 и 300 мг/кг оказывало трехфазное влияние на артериальное давление (АД). В течение первых трех минут АД на фоне применения Фенотропила снижалось в среднем на 12, 13 и 18 % соответственно, затем несколько повышалось (в среднем на 7 % по сравнению с контролем) и к 9-й минуте возвращалось к фоновым значениям.

У кроликов через 60 минут после внутригастрального введения Фенотропила в дозах 50 и 100 мг/кг отмечалось понижение АД – в среднем на 13,4 % по сравнению с фоновыми значениями. В дозе 300 мг/кг Фенотропил не оказывал достоверного влияния на АД. Через 90 минут АДсоответствовало фоновым значениям в пределах арифметической погрешности.

В исследуемых дозах Фенотропил не влиял на ЭКГ кроликов спустя 15, 30 и 60 минут после внутригастрального введения.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при внутривенном введении Фенотропил оказывает трехфазное влияние на АД, а при внутригастральном — двуфазное. При этом действие препарата на АД и сердечную деятельность не было выраженным.

Электроэнцефалографические исследования Фенотропила в дозах 50, 100 и 300 мг/кг при внутривенном введении кроликам обоего пола проводили на каждые 3-и сутки в течение 30 дней с 9 стереотаксически вживленными монополярными электродами. Регистрация биоэлектрической активности мозга осуществлялась на 8–10-е сутки после вживления электродов в условиях свободного поведения кроликов в экспериментальной камере с прозрачной передней стенкой.

Адаптационный период нахождения животных в камере до начала исследований составлял 30 минут. Запись ЭЭГ производили с помощью 4-канального электроэнцефалографа. После 3-кратной регистрации фоновой активности кроликам вводили исследуемые вещества. Запись биопотенциалов проводили через 5, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 минут. В течение всего периода исследований протоколировали изменения в поведении животных. Каждое 4 исследование на одном и том же животном было контрольным с введением физиологического раствора.

Проводился анализ ЭЭГ-эффектов Фенотропила с применением физостигмина (0,2–0,3 мг/кг), фенамина (3 мг/кг) и амизила (0,2–0,3 мг/кг). Изучались изменения физостигминовой и фенаминовой десинхронизации и амизиловой синхронизации под влиянием Фенотропила. Фенотропил вводили через 5 минут после инъекции тестируемого вещества. По окончании исследований проводили гистологическое исследование мозга.

Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг не оказывал влияния на спонтанную ЭЭГ кроликов, а в дозе 300 мг/кг несколько увеличивал амплитуду и удерживал ритм ЭЭГ-активности коры, гиппокампа и ретикулярной формации. Под влиянием Фенотропила не отмечалось существенных изменений в ЭЭГ-эффектах веществ-анализаторов, лишь в дозе 300 мг/кг препарат оказывал некоторое антагонистическое действие на активацию, вызванную фенамином, и десинхронизацию, вызванную физостигмином.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что Фенотропил в дозах 50 и 100 мг/кг не влияет на спонтанную ЭЭГ и ЭЭГ-эффекты веществ-анализаторов (фенамин, амизил, физостигмин), а в дозе 300 мг/кг оказывает определенный синхронизирующий эффект и проявляет антагонизм в отношении действия фенамина и физостигмина.

Фармакокинетика и токсичность Фенотропила

Фенотропил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Биодоступность препарата при пероральном приеме составляет 100 %, максимальная концентрация в крови достигается через час. Фенотропил полностью выводится из организма в течение 3 суток; клиренс составляет 6,2 мл/мин/кг. Элиминируется Фенотропил медленнее пирацетама – T1/2 составляет 3–5 и 1,8 часа соответственно.Как и пирацетам, Фенотропил не метаболизируется в организме и выводится в неизмененном виде. Пирацетам полностью выводится почками, тогда как 40 % Фенотропила выводится с мочой и 60 % – с желчью и потом.

Острую токсичность Фенотропила оценивали на мышах. Регистрацию гибели проводили через 24 часа. ЛД50 препарата, рассчитанная по методике Литчфилда и Уилкоксона, составила 800 (0,796 . 0,803) мг/кг. Сравнивая дозы, в которых Фенотропил проявляет ноотропные свойства (25–100 мг/кг), с его ЛД50, можно заключить, что этот препарат имеет достаточно широкий терапевтический диапазон и низкую токсичность. Терапевтический индекс, вычисленный как отношение терапевтической и токсической дозы, составляет 32 единицы.

В сравнении с Фенотропилом у пирацетама значительно меньше противогипоксических эффектов. Он оказывает неустойчивое вегетостабилизирующее действие и незначительный анксиолитический эффект, повышает устойчивость лишь к отдельным экстремальным факторам, не обладает антиастеническим, психостимулирующим, антидепрессивным, противосудорожным, антиагрессивным, анальгетическим и анорексигенным эффектами, не повышает физическую работоспособность.

О существенном преимуществе Фенотропила перед пирацетамом свидетельствуют выявленные как в эксперименте, так и в клинике показатели скорости наступления эффекта и величины действующих доз. Фенотропил действует уже при однократном введении, а курс его применения составляет от 2 недель до 2 месяцев, тогда как эффект пирацетама наступает только после курса лечения продолжительностью 2–6 месяцев. Суточная доза Фенотропила составляет 0,1–0,3 г, а пирацетама – 1,2–12 г.

Механизмы реализации эффектов Фенотропила определяются, прежде всего, его нейрометаболитным профилем. Являясь производным пирролидона, Фенотропил имеет сходство с пирролидоновыми ноотропами по механизму действия. Наиболее яркими эффектами пирролидонов являются: повышение уровня АТФ, активация аденилатциклазы, уменьшение активности Na, K-АТФазы, усиление активности синопсомальной фосфолипазы А, активация аденилаткиназы, угнетение кортикального выброса пролина, усиление синтеза ядерной РНК в мозге, усиление утилизации глюкозы и др. (табл. 2).

Широкий спектр фармакологической активности и механизм действия Фенотропила служат предпосылками для его клинического применения. Фенотропил показан при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, ишемия и травмы головного мозга, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна), при церебральной дисфункции у детей с нарушением обучения, при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения,в т. ч. в подостром и восстановительном периодах ишемических инсультов. Показаниями для применения Фенотропила также являются: дисциркуляторная энцефалопатия и вегетососудистая дистония, травмы, в т. ч. черепно-мозговая, интоксикации, судорожные состояния, головокружения, синдром гиперактивности с нарушением внимания, неврозы и неврозоподобные состояния, астения, депрессия, алкоголизм (купирование абстинентного синдрома, протрезвляющее действие), ожирение.

Фенотропил могут использовать и здоровые люди для подкрепления умственной и физической активности, повышения устойчивости и уровня жизнедеятельности при экстремальных воздействиях (стресс, гипоксия, интоксикация, нарушения сна, травмы, физические и умственные перегрузки, переутомление, постоянное охлаждение, обездвиженность, болевые синдромы).

Таким образом, Фенотропил является ноотропом нового поколения с уникальным спектром нейропсихотропных эффектов и механизмов действия. Применение Фенотропила в медицинской практике может значительно повысить эффективность лечения и поставить на новый уровень качество жизни пациентов с патологией ЦНС.

Фенотропил® — Досье препарата

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: