для лечения рассеянного склероза
ОСНОВНЫЕ методы ЛЕЧЕНИЯ
Рассеянный склероз — это хроническое демиелинизирующее заболевание аутоиммунной природы, которое может приводить к инвалидизации пациента. При развитии болезни иммунная система начинает разрушать миелин, из которого состоит изолирующая оболочка нервных волокон. Без миелина нервы хуже проводят сигнал, что приводит к разным симптоматическим последствиям, от легкого онемения конечностей, ослабления зрения и повышенной физической утомляемости до паралича.
Заболевание входит в число наиболее тяжелых аутоиммунных заболеваний центральной нервной системы. В России ежегодно диагностируется около пяти тысяч новых случаев, а общее число пациентов с этим диагнозом достигает, по разным данным, от 70 до 150 тысяч человек. В мире насчитывается около 2,3 млн больных этим недугом.
Первый препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), был разработан в конце ХХ века. Рынок ПИТРС включает 7 международных непатентованных наименований: интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, пэгинтерферон бета-1a, глатирамера ацетат, алемтузумаб, натализумаб и терифлуномид. Все эти средства представляют собой иммуномодуляторы, в основе действия которых лежит системное изменение активности иммунной системы организма.
В РФ обеспечение препаратов проводится через программу «12 нозологий», что делает их доступными пациентам бесплатно. Закупка одного из самых популярных препаратов обходится системе здравоохранения РФ в сумму более пяти миллиардов рублей ежегодно.
Главное
«Кесимпта» (Kesimpta, офатумумаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с редицивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром (CIS), рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (SPMS) в активной форме.
«Кесимпта», предложенный «Новартис» (Novartis), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в августе 2020 года.
Маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) получено в марте 2021 года: «Кесимпта» предназначен для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с активным заболеванием согласно клиническому течению и МРТ-изображениям.
В конце октября 2022 года Министерство здравоохранения России выдало регистрационное удостоверение препарату «Бонспри» (Bonspri, офатумумаб), который предназначен для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза с признаками активности заболевания по данным клинического обследования или данным визуализирующих методов обследования.
«Кесимпта» / «Бонспри» — препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (ПИТРС), и прямой конкурент «Окревуса» (Ocrevus, окрелизумаб), бестселлера «Рош» (Roche).
Основное отличие офатумумаба от окрелизумаба состоит в способе и схеме применения. Если «Окревус» назначается в стационарных условиях внутривенными инфузиями (каждые 6 месяцев — после двух нагрузочных доз с промежутком в 2 недели между ними), то «Кесимпта» / «Бонспри» вводится в домашних условиях самим пациентом подкожными инъекциями (каждые 4 недели — после трех нагрузочных доз с промежутком в 1 неделю между ними). Кроме того, вливание «Окревуса» требует определенной премедикации, включающей кортикостероид, антигистаминный и жаропонижающий препараты.
В ходе среднейстадийной клинической проверки экспериментальный препарат фрексалимаб (frexalimab) статистически значимым образом снизил активность рецидивирующих форм рассеянного склероза.
Разработкой фрексалимаба, который обращается к совершенно иному механизму действия, чем все нынешние препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), занимается «Санофи» (Sanofi).
Опорные клинические испытания фазы III, которые проверят фрексалимаб на масштабной популяции пациентов с рассеянным склерозом, намечены к запуску в начале 2024 года.
Xemys™ — новый отечественный Препарат для терапии
Существующие методы лечения рассеянного склероза в подавляющем большинстве системно подавляют иммунную систему пациента и делают его более уязвимым для инфекций. Новая вакцина полностью лишена подобных нежелательных эффектов.
«Кесимпта» / «Бонспри» против рассеянного склероза
Эффективность офатумумаба в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза (RMS) была изучена в двух идентичных клинических испытаниях ASCLEPIOS I (NCT02792218) и ASCLEPIOS II (NCT02792231) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1881) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом в активной форме.
Среди основных требований к участникам: либо как минимум один рецидив в предшествовавшем году, либо хотя бы два рецидива за минувших пару лет, либо наличие очагов воспаления головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием в предшествовавшем году; балл по расширенной шкале степени инвалидизации (EDSS) в пределах 0–5,5.
Сравнение проводилось с пероральным «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС производства «Санофи» (Sanofi). Максимальная продолжительность исследований — 30 месяцев.
Зафиксировано 97,5- и 93,8-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,001).
Офатумумаб на относительных 82,0% и 84,5% (p<0,001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).
«Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб) — новый препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз и активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз.
«Бриумви», разработанный «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics), одобрен Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце декабря 2022 года.
«Бриумви» — прямой конкурент двум существующим препаратам, изменяющим течение рассеянного склероза (ПИТРС), которые располагают аналогичным механизмом действия. Речь идет об «Окревусе» (Ocrevus, окрелизумаб) и «Кесимпте» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб), за которыми стоят «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis).
Нельзя сказать, что ублитуксимаб перевел лечение рассеянного склероза на какой-либо качественно новый уровень. По факту мы по-прежнему имеем дело с заболеванием, которое не поддается излечению. Тем не менее появление любого нового ПИТРС в потенциале способно привести к ценовому давлению, что в свою очередь отразится снижением стоимости лечения рассеянного склероза.
Наиболее распространенные побочные реакции на назначение офатумумаба в сравнении с терифлуномидом следующие: инфекции верхних дыхательных путей (39% против 38%), системные реакции после инъекции (21% против 13%), головная боль (13% против 12%), местные реакции после инъекции (11% против 6%), инфекции мочевыводящих путей (10% против 8%), боль в спине (8% против 6%), снижение иммуноглобулина M в крови (6% против 2%).
В инструкции по медицинскому применению препарата «Кесимпта» / «Бонспри» дается указание на необходимость отслеживания двух серьезных событий: реактивации вирусного гепатита B и развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии как оппортунистической инфекции головного мозга, вызванной вирусом JC. Нет, случаев таких негативных явлений в ходе клинических испытаний «Кесимпта» / «Бонспри» не зафиксировано. Однако пациенты с ними сталкивались в ходе применения офатумумаба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (в повышенных дозах, чем при терапии рассеянного склероза, но коротким курсом); они также отмечались среди пациентов, получавших другие моноклональные антитела против CD20.
Так, на дату марта 2022 года было зарегистрировано 12 случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии среди пациентов с рассеянным склерозом, проходящих лечение «Окревусом». При этом 9 из этих случаев были зафиксированы у больных с антителами против вируса JC, которые ранее получали «Тизабри» (Tysabri, натализумаб), один — у человека, прежде принимавшего «Гилению» (Gilenya, финголимод), еще два — у пациентов, которым ранее не назначали какого-либо ПИТРС.
ЭТАП 1
В результате длительной исследовательской работы были выявлены и отобраны иммунодоминантные фрагменты основного белка миелина (МВР) – главного аутоантигена при рассеянном склерозе.
Анти-CD20-терапия в условиях пандемии коронавирусной инфекции COVID-19
Не исключено, моноклональные антитела против CD20, истощающие пул B-лимфоцитов, действительно более чем вдвое повышают вероятность смертельного исхода, реанимационных мероприятий или госпитализации по причине ковида — в сравнении с терапией другими ПИТРС. Однако даже на основе вышеуказанных данных пока рано делать какие-либо однозначные выводы, тем более что выполненный анализ никак не характеризуется наличием надежного деноминатора.
Опять же, интересен случай 51-летней пациентки с рассеянным склерозом, которая на фоне лечения офатумумабом, заразилась SARS-CoV-2, но оставалась в бессимптомном статусе, притом что у нее выработались антивирусные антитела IgM и IgG. Другими словами, вполне возможен эффективный гуморальный ответ на ковидную инфекцию даже при полном отсутствии B-лимфоцитов CD19+ в крови.
«Кесимпта» / «Бонспри» для лечения рассеянного склероза
«Новартис» продолжает проводить множество клинических испытаний, проверяющих пригодность офатумумаба в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза:
ALITHIOS (NCT03650114) фазы III. Изучение безопасности и эффективности офатумумаба в долгосрочном периоде лечения (до 5 лет). Параллельно оцениваются эффекты офатумумаба на антительный ответ после введения вакцин против столбняка, пневмонии, гриппа. Такая проверка нужна, ведь в клиническом испытании VELOCE (NCT02545868) фазы III «Рош» установила, что у пациентов с рассеянным склерозом, находящихся на терапии окрелизумабом, гуморальный ответ на неживые вакцины ослаблен, хотя можно ожидать, что он всё же проявит свои защитные свойства.
STHENOS (NCT04788615) фазы III. Сравнение офатумумаба с платформенными препаратами первой линии, которые прежде нелечившие рассеянный склероз пациенты могут принимать самостоятельно: «Копаксоном» (Copaxone, глатирамера ацетат), «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) или интерфероном.
ARTIOS (NCT04353492) фазы III. Оценка эффективности офатумумаба среди пациентов с рассеянным склерозом, которые проходят терапию пероральными ПИТРС — «Гиленией» (Gilenya, финголимод) или «Текфидерой» (Tecfidera, диметилфумарат), — но решили от них отказаться ввиду рецидива заболевания.
OLIKOS (NCT04486716) фазы III. Оценка эффективности лечения пациентов, прежде получавших анти-CD20-терапию внутривенным окрелизумабом или ритуксимабом, а затем перешедших на терапию при помощи подкожного офатумумаба.
KYRIOS (NCT04869358) фазы IV. Изучение иммунного ответа среди пациентов, которые получили мРНК-вакцину против COVID-19 и которые еще не приступили к терапии рассеянного склероза офатумумабом или уже ей следуют. Параллельно организованы еще два испытания, NCT04878211 и NCT04847596, призванные разобраться с иммунным ответом при вакцинировании против SARS-CoV-2.
NCT04667117 фазы IV. Необходимо выяснить, располагают ли пациенты, собирающиеся или уже придерживающиеся терапии рассеянного склероза офатумумабом, адекватным иммунным гуморальным ответом на сезонную вакцину от гриппа.
TIMIOS (NCT04676555). Поставлена задача прояснить экономическую картину затрат на «Кесимпта» / «Бонспри» и «Окревус». Для этого будут выявлены те прямые расходы, которые несут системы здравоохранения США, Великобритании и Австралии и которые связаны со временем, требуемым на подготовку и введение этих препаратов с последующим наблюдением за пациентами, а также с ресурсами, необходимыми для купирования побочных эффектов. Будут установлены непрямые расходы, относящиеся к нарушению трудоспособности пациентов.
ЭТАП 3
Проведены доклинические испытания полученных липосомных комплексов, которые подтвердили терапевтическую эффективность и безопасность Xemys.
Существует множество непреложных свидетельств о существенном вкладе B-клеток как в регуляцию нормального аутоиммунитета, так и в патогенез иммуноопосредованных заболеваний, включая рассеянный склероз. В случае последнего профиль B-клеток смещен в сторону провоспалительного фенотипа, притом что они содействуют прогрессированию рассеянного склероза посредством ряда механизмов, как то: продуцирование антител, презентация антигенов, стимуляция и активация T-клеток, побуждение аутопролиферации направляющихся в головной мозг аутореактивных CD4+ T-клеток, выработка провоспалительных цитокинов, а также формирование эктопических менингеальных герминативных центров, управляющих корковой патологией и способствующих неврологической инвалидизации.
Офатумумаб (ofatumumab) — полностью человеческое моноклональное антитело против поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней), при этом уровень его экспрессии постепенно нарастает по мере созревания B-клеток. Офатумумаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.
Следует понимать, что офатумумаб — вовсе не новое лекарственное средство: швейцарский фармгигант коммерциализировал «Арзерра» (Arzerra, офатумумаб) еще в октябре 2009 года, когда было получено разрешение FDA на его применение в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза. В январе 2018 года «Новартис» изъяла «Арзерра» из продажи всех стран за исключением США, посчитав спрос на него недостаточным ввиду сильного давления со стороны других куда более эффективных лекарственных средств против хронического лимфолейкоза.
Определенная параллель между офатумумабом и окрелизумабом очевидна: препарат авторства «Рош» является модифицированной версией «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), который дозволен в терапии хронического лимфоцитарного лейкоза, неходжкинских лимфом и ряда аутоиммунных патологий, и который до дебюта «Окревуса» вовсю применялся вне инструкции при рассеянном склерозе.
«Новартис» получила права на офатумумаб против онкологических заболеваний в ходе сложного обмена активами с «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) в 2014 году. Первая за 16 млрд долларов купила у второй онкологический бизнес и за за 7,1 млрд долларов продала ей портфель вакцин (кроме противогриппозных); безрецептурная деятельность предприятий была объединена.
Позже фармгигант из Базеля выкупил права на все другие потенциальные показания применимости офатумумаба: за 1,034 млрд долларов плюс 12-процентное роялти от реализации препарата в терапии аутоиммунных заболеваний. « Новартис» также будет отдавать 10-процентное роялти датской «Дженмаб» (Genmab), оригинатору офатумумаба.
Ублитуксимаб против «Окревуса» и «Кесимпты» / «Бонспри»
В целом, не принимая во внимание небольшие расхождения, терапевтическая эффективность и безопасность ублитуксимаба идентична таковым у окрелизумаба и офатумумаба. Оно и понятно: невозможно «выжать» какие-либо разительно улучшенные результаты из хорошо изученного механизма действия даже при условии оптимизации конструкции лекарственной молекулы.
«ТиДжи» ничего не остается, как обратиться к маркетинговым рычагам, чтобы ублитуксимаб смог равно как бросить вызов швейцарским фармколоссам в лице «Рош» и «Новартис», так и привлечь внимание врачей и пациентов. « Бриумви» будет, очевидно, педалировать нижеследующие положения:
Если отбросить понятное желание «ТиДжи» подсветить свой препарат в выгодном ракурсе, картина рисуется не столь радужной. Да, в первые пару лет терапии ублитуксимаб действительно сильнее снизил ARR, чем это сделали анти-CD20-лекарства соперников. Но «ТиДжи» ничего не доложила об изменении ARR в ходе последующего лечения. Известно, что «Окревус» по ходу своего дальнейшего непрерывного применения продолжил опускать ARR до 0,103; 0,080; 0,065; 0,044; 0,040 — соответственно после 3, 4, 5, 6 и 7 лет лечения.
«Бонспри» эффективнее защитил пациентов от риска прогрессирования рассеянного склероза: относительно меньшая пропорция больных, нежели следовавших курсом «Окревуса» или «Кесимпты» / «Бонспри», столкнулась с ухудшением течения заболевания. Это связано, есть мнение, с особенностями механизма действия ублитуксимаба, позволяющими ему максимально глубоко истощать пул B-лимфоцитов (в данном случае патогенных) и поддерживать должный уровень такой деплеции длительное время (до очередного вливания препарата).
«Рош» это понимает, и потому запустила клиническое испытание MUSETTE (NCT04544436) фазы III, которое проверяет повышенные вдвое или втрое дозы окрелизумаба (1200 и 1800 мг), дабы убедиться, что более мощное лишение организма B-лимфоцитов благоприятно отразится на течении рассеянного склероза, причем не поставив под угрозу безопасность лечения.
Инфузии ублитуксимаба проводятся быстрее, но и «Окревус» не лыком шит. Так, в дополнительном исследовании ENSEMBLE PLUS клинического испытания ENSEMBLE (NCT03085810) фазы III среди пациентов с ранним рецидивирующе-ремиттирующим рассеянном склерозом была подтверждена возможность ускоренного вливания окрелизумаба за 2 часа. В итоге в середине декабря 2020 года новая схема дозирования была включена в инструкцию по медицинскому применению «Окревуса». Справедливости ради, плюс-минус несколько часов не играют абсолютно никакой роли с учетом необходимости во всего лишь одной дозе в полгода.
Подводя итоги, единственное, что может сделать ублитуксимаб для своего успешного старта и достойного жизненного цикла, это резко сбросить стоимость лечения рассеянного склероза высокоэффективными ПИТРС. Но будущее никогда не оказывается оптимистичным: единичные игроки мировой фармотрасли способны обуздать жадность своих инвесторов, желающих быстро и непомерно разбогатеть.
Эффективность лечения рассеянного склероза ублитуксимабом
Клинические исследования ULTIMATE I (NCT03277261) и ULTIMATE II (NCT03277248) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные), идентичные по дизайну, проверили ублитуксимаб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза среди взрослых (18–55 лет) пациентов (n=1094).
Среди основных критериев включения в испытания:
Сравнение осуществлялось с «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид), ПИТРС авторства «Санофи» (Sanofi).
Внутривенный ублитуксимаб (в дозе 450 мг) назначался один раз каждые 6 месяцев (после двух нагрузочных доз: 150 мг в 1-й день и 450 мг в 15-й). Пероральный терифлуномид применялся ежедневно в дозе 14 мг.
По прошествии 96 недель лечения группы «Бриумви» статистически значимо превзошли группы «Абаджио» в задаче выхода к первичной конечной точке, установленной частотой рецидивов в пересчете на год (ARR).
Среди получавших «Бриумви» показатель ARR составил 0,076 и 0,091 — против 0,188 и 0,178 среди тех, кому назначали «Абаджио».
Отношение рисков (hazard ratio, HR) между группами получилось равным 0,406 (95%: 0,268–0,615) и 0,509 (95%: 0,330–0,784), что эквивалентно относительному снижению риска рецидива рассеянного склероза, обеспеченному ублитуксимабом, на уровне 60% (p<0,0001) и 49% (p=0,0022).
В группах ублитуксимаба зафиксировано 97- и 96-процентное устранение очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием (они отражают наличие процесса активного воспаления) — относительно терифлуномида (p<0,0001).
«Бриумви» на относительных 92% и 90% (p<0,0001) уменьшил число новых или увеличивающихся очагов поражения головного мозга на T2-взвешенных МРТ-изображениях (они свидетельствуют о демиелинизации).
В группах ублитуксимаба меньшая, чем в группах терифлуномида, пропорция пациентов столкнулась с подтвержденным прогрессированием инвалидизации (CDP), под которым понимался рост балла EDSS на ≥1,5; ≥1 или ≥0,5 пункта (соответственно среди тех испытуемых, исходный балл EDSS которых составлял 0; 1–5 или ≥5,5 пункта), сохранявшийся на протяжении 3 месяцев (3mCDP) и 6 месяцев (6mCDP) лечения. Впрочем, статистически значимого расхождения с «Абаджио» добиться не удалось (p=0,5099 и p=0,1716).
Зато ублитуксимаб статистически значимым образом удвоил шансы выхода пациентов к улучшению статуса инвалидизации (CDI), заявленного снижением балла EDSS, которое сохранялось на протяжении 3 месяцев (3mCDI) и 6 месяцев (6mCDI) терапии. Так, этот оказалось справедливым для 12,0% и 9,6% пациентов, получавших ублитуксимаб, — против 6,0% и 5,1% участников, лечившихся терифлуномидом (p=0,0003 и p=0,0026).
К статусу без признаков активности заболевания (NEDA), снятому в период с 24-й по 96-ю неделю лечения, вышли 44,6% и 43,0% пациентов в группах «Бриумви» — против 15,0% и 11,4% в группах «Абаджио» (p<0,0001).
«Кесимпта» / «Бонспри», как говорилось в самом начале, занял позицию прямого соперничества с «Окревусом», который первым среди анти-CD20-препаратов вышел на рынок рассеянного склероза.
«Окревус», одобренный FDA в конце марта 2017 года, мгновенно стал бестселлером: он заработал 869 млн, 2,35 млрд, 3,71 млрд, 4,33 млрд и 5,06 млрд швейцарских франков — соответственно в период 2017–2021 гг. Курс франка относительно стабилен, колеблясь в пределах 0,9–1,1 за доллар.
Высочайший спрос на окрелизумаб понятен, ведь «Окревус» решительно превосходит расхожую платформенную интерфероновую терапию, благотворно влияет на когнитивные функции, уменьшает повреждение тканей головного мозга, сдерживает активность и прогрессирование рассеянного склероза, да и вообще подходит большинству пациентов. Хотя, однако, по-прежнему отсутствуют надежные доказательства, что окрелизумаб эффективно работает в лечении первично-прогрессирующего рассеянного склероза.
Согласно прогнозам отраслевых экспертов, уже в 2022 году «Кесимпта» / «Бонспри» получит статус бестселлера, перешагнув планку в 1 млрд долларов годовых продаж.
Ставка «Новартис» сделана на инъекционную подкожную рецептуру офатумумаба (кодовое название OMB157): пациенты самостоятельно вводят лекарственный препарат, предложенный в виде удобного автоинъектора. Делать это придется один раз в месяц, тогда как терапия «Окревусом» предполагает его внутривенное вливание один раз в шесть месяцев.
Помимо отсутствия равно как необходимости визита в медицинское учреждение, так и обязательной премедикации (которую, кстати, можно оптимально модифицировать), подкожная рецептура анти-CD20-препарата располагает одним важным преимуществом. Сниженная доза офатумумаба позволяет поставить терапию рассеянного склероза на паузу: например, когда необходимо вылечить какую-либо инфекцию — популяция B-клеток восстановится приблизительно вдвое быстрее по сравнению с окрелизумабом.
Клиническая проверка
Клиническое исследование NCT04879628 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых (18–55 лет) пациентов (n=151) с рецидивирующими формами рассеянного склероза —рецидивирующе-ремиттирующим или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом с рецидивами.
Среди основных требований к испытуемым: либо как минимум один рецидив в течение предыдущего года, либо два и более рецидива в период двух последних лет, либо не менее одного активного очага поражения головного мозга (на МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием) в период последних 6 месяцев до скрининга.
Участникам назначали внутривенно плацебо либо фрексалимаб в высокой или низкой дозе.
По прошествии 12 недель лечения число новых гиперинтенсивных очагов поражения головного мозга на T1-взвешенных МРТ-изображениях с контрастированием гадолинием, как мера активного воспаления, уменьшилось на 89% (95% ДИ: 62–97; p=0,0004) и 79% (95% ДИ: 44–92; p=0,0021) — в группах высокой и низкой дозы фрексалимаба по сравнению с группой плацебо.
В обеих группах зарегистрировано уменьшение количества новых или увеличивающихся T2-очагов, как мера бремени заболевания, и общего числа T1-очагов.
По истечении 24 недель 96% пациентов в группе высокой дозы фрексалимаба находились в статусе без новых T1-очагов.
Указанные эффекты отразились клинически: после 12 недель терапии отмечено улучшение по шкале MSIS-29 — в домене, субъективно оценивающем физическое воздействие рассеянного склероза на пациента.
Фрексалимаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, редких и с легко-умеренной степенью тяжести: коронавирусная инфекция COVID-19 и головная боль.
— новый подход к специфической иммунотерапии (SIT) рассеянного склероза
был создан на основе ряда фундаментальных открытий, связанных с тем, как ведут себя аутореактивные лимфоциты, в том числе B-клетки, при протекании рассеянного склероза.
Механизм действия препарата состоит в двухфазном Th1-Th2 сдвиге и дальнейшей индукции Т-регуляторных клеток. Препарат содержит иммунодоминантные пептиды основного белка миелина, инкапсулированные в малоразмерные маннозилированные липосомы, и успешно прошел две фазы клинических испытаний. Имеется одобренный синопсис на фазу III.
Липосомы представляют собой микрочастицы, окруженные оболочкой из жировых молекул, которые позволяют направленно доставлять миелиновые пептиды в антигенпрезентирующие клетки для индукции толерантности иммунной системы.
XEMYS™ был создан на основе ряда фундаментальных открытий, связанных с тем, как ведут себя аутореактивные лимфоциты, в том числе B-клетки, при протекании рассеянного склероза.
Индукция толерантности к собственным миелиновым антигенам.
Практически полное отсутствие нежелательных побочных эффектов.
Стабилизация состояния у пациентов с ранее не купируемой прогрессией заболевания.
Ожидается, что новый препарат будет дешевле существующих лекарственных средств терапии рассеянного склероза вследствие совершенства технологии его производства.
Стоимость ублитуксимаба
В конце января 2023 года «ТиДжи» сообщила, что ублитуксимаб поступил в американскую продажу. Годовая цена «Бриумви» установлена в 59 тыс. долларов. Для сравнения: годовой курс поддерживающей терапии рассеянного склероза «Окревусом» обходится американским пациентам в 79 тыс. долларов, «Кесимптой» / «Бонспри» — в 103 тыс. долларов.
Следует понимать, что указанная стоимость не учитывает скидки и дисконты. Кроме того, пациенты, располагающие медицинской страховкой с должным лекарственным покрытием, не платят всю цену. Тем не менее, однако, в абсолютном стоимостном выражении «Бриумви» всё равно получился дорогостоящим.
Впрочем, рынок лекарственных препаратов в США всегда задавал весьма высокую ценовую планку, и потому продолжает оставаться наиболее вожделенным для любой фармацевтической компании. По сути производители лекарства никак и ничем не ограничены в установлении стоимости препаратов: она может быть абсолютно любой.
С другой стороны, «ТиДжи» обозначила цену «Бонспри» на самом низком уровне среди всех прочих ПИТРС, доступных американским пациентам. Что говорить, если препараты, давно присутствующие на рынке и в сравнении с новинками не особо эффективные, по-прежнему «заряжают» бешеные ценники.
ЭТАП 2
Для направленной доставки данные фрагменты были инкапсулированы в малоразмерные маннозилированные липосомы.
Безопасность лечения рассеянного склероза ублитуксимабом
Ублитуксимаб характеризовался приемлемым профилем безопасности: частота нежелательных явлений была сравнимой с таковой при назначении терифлуномида — у 88,6% пациентов против 88,7%.
Чаще всего (48% случаев) пациенты сталкивались с отрицательными реакциями на введение «Бриумви», такими, к примеру, как зуд, сыпь, крапивница, эритема, бронхоспазм, приливы и т. п. В основном они носили легко-умеренную степень тяжести, и проявлялись главным образом только после первого вливания лекарства; при последующих инфузиях ублитуксимаба их частота резко снижалась.
Среди прочих нежелательных явлений при применении ублитуксимаба: головная боль (у 30% пациентов), назофарингит (18%), лимфопения (9%), боль в спине (9%), вирусные инфекции дыхательных путей (8%), инфекции дыхательных путей (7%), инфекции верхних дыхательных путей (7%), диарея (7%), лимфопения (6%), боль в животе (6%), фарингит (6%), пирексия (6%), бессонница (5%), тошнота (5%).
Серьезные побочные реакции отмечены у 9,5% пациентов, которым назначали «Бриумви», и наиболее распространенными были инфекции и инфестации (4,0%) и расстройства нервной системы (0,9%). Зафиксированы два случая злокачественных новообразований (рак эндометрия, рак матки) и три смертельных исхода, причиной одного из которых считается лечение (пневмония). Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не зарегистрировано.
Разработчики
Препарат создан учёными Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) в сотрудничестве с ПАО «Фармсинтез» и Xenetic Biosciences, Inc.
Все разработки, технологии и услуги Центра компетенций НТИ ИБХ РАН
Политика обработки персональных данных
Механизм действия
Моноклональное антитело фрексалимаб (frexalimab, SAR441344) связывает лиганд CD40 (CD40L), тем самым блокируя взаимодействие между последним и CD40 —костимулирующим белком антигенпрезентирующих клеток.
Если активированная T-клетка распознает пептид, презентированный B-клеткой, CD40L на T-клетке связывается с CD40 на B-клетке, приводя к ее активации. Это влечет за собой деление B-клеток, переключение изотипа антител, дифференцировку в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против антигена-мишени. Фрексалимабу по силам сдержать этот каскад.
Выбор лиганда (CD40L), а не рецептора (CD40) в качестве мишени обусловлен рядом моментов. Во-первых, блокируется как непосредственно ось CD40–CD40L, так и CD11, костимулирующий рецептор на антигенпрезентирующих клетках, что приводит к сдерживанию провоспалительной поляризации цитотоксических T-клеток CD8+. Во-вторых, поляризация лимфоцитов CD4+ смещается от провоспалительной сигнализации к анергии и апоптозу T-клеток и насыщенной среде регуляторных T-клеток FoxP3+, тем самым формируя более толерогенную среду. В-третьих, CD40L экспрессируется более избирательно, чем CD40, что усиливает потенциальную безопасность и способствует фармакокинетическим, фармакодинамическим и дозировочным преимуществам.
Важно отметить, что нацеливание на ось CD40–CD40L не приводит к истощению пула B-лимфоцитов, то есть нет рисков лимфопении.
Собранные данные подтверждают концепцию, что терапевтическое блокирование взаимодействия CD40–CD40L может быть эффективным подходом к лечению рассеянного склероза.
Механизм действия ублитуксимаба при рассеянном склерозе
Ублитуксимаб (ublituximab) — химерическое моноклональное IgG1-антитело, таргетированное на специфический эпитоп поверхностного антигена CD20, который экспрессирует на B-клетках на всех стадиях их развития (кроме первой и последней).
Ублитуксимаб связывается с CD20, тем самым активируя иммунную систему, осуществляющую лизис B-клеток, — путем комплементозависимой цитотоксичности (CDC), антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и фагоцитоза. Результирующее истощение пула B-клеток оказывает должный терапевтический эффект при рассеянном склерозе.
Молекула (LFB-R603), разработанная французской «Эл-эф-би байотекнолоджис» (LFB Biotechnologies) и изначально ориентировавшаяся на лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), относится к третьему поколению лекарственных соединений этого класса. В начале марта 2012 года «ТиДжи» обзавелась мировой лицензией на ублитуксимаб.
Благодаря модифицированной схеме гликолизирования за счет кристаллизующегося фрагмента (Fc) с низким содержанием фукозы реализована повышенная аффинность ко всем вариантам Fc-гамма рецептора IIIA (FcγRIIIA, CD16a). В результате усиленного связывания с последними на эффекторных клетках, таких как макрофаги, T-хелперы и естественные киллеры (NK), ублитуксимаб характеризуется многократно усиленной ADCC, напрямую отражающейся на деплеции B-лимфоцитов.
Подобный инжиниринг решает одну из проблем моноклональных антител, когда они располагают недостаточной терапевтической эффективностью, несмотря на высокую специфичность к клеткам-мишеням. Указанное для ублитуксимаба справедливо в сравнении с другими CD20-таргетированными препаратами, уже одобренными в терапии рассеянного склероза, такими как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб)», которым занимается «Рош» (Roche), и «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб), который продвигает «Новартис» (Novartis).
Так, in vitro на донорских клетках здоровых людей и пациентов с хроническим лимфолейкозом ублитуксимаб продемонстрировал в 100 раз большую, чем ритуксимаб, ADCC-активность, опосредованную естественными киллерами (NK). In vitro окрелизумаб показал в два-пять раз большую в сравнении с ритуксимабом ADCC-активность против CD20-экспрессирующих клеток.
Анти-CD20-терапия и COVID-19
В условиях продолжающейся пандемии инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2, насущным является вопрос равно как с сохранением иммунитета после перенесенного ковида, так и с вакцинированием для защиты от него. Дело в том, что назначение анти-CD20-препаратов истощает пул B-лимфоцитов, и в случае ублитуксимаба и окрелизумаба деплеция B-клеток продолжается долгие месяцы. Другими словами, организм сталкивается с явной недостаточностью гуморального иммунитета. Это подтверждается повышенным риском инфицирования (не SARS-CoV-2) и онкологических заболеваний среди находящихся на хронической анти-CD20-терапии.
Как продемонстрировала «Рош», среди пациентов, получавших «Окревус» и перенесших заражение SARS-CoV-2, уровни нейтрализующих антител и IgG-антител против S-белка нового коронавируса статистически значимо ниже, чем у перенесших ковид, но не лечившихся окрелизумабом. При этом назначение «Окревуса» никак не повлияло на популяцию T-клеток.
Согласно итальянскому ретроспективному исследованию, у следующих курсом окрелизумаба или ритуксимаба пациентов с рассеянным склерозом более чем удвоенные шансы столкнуться с протеканием COVID-19 в тяжелой форме. Аналогичные выводы сделали американские специалисты.
Фармакодинамические данные свидетельствуют, что восстановление B-клеточного пула до уровня хотя бы выше нижней границы нормы требует в случае «Окревуса» медианных 18 месяцев (27–175 недель) после последнего вливания препарата, а в случае «Кесимпты» — медианных 10 месяцев. Данные по ублитуксимабу неизвестны, но они, скорее всего, сходны с окрелизумабом.
Поскольку нынешние антиковидные вакцины не относятся к живым, они не несут риска заражения COVID-19 на фоне иммуносупрессивной анти-CD20-терапии, однако последняя всё равно может негативно отразиться на формировании надежного иммунитета против ковида. В любом случае придется ставить терапию на паузу до и после прививки.
Для «Санофи» (Sanofi) направление рассеянного склероза важно по ряду причин. Во-первых, «Абаджио» (Aubagio, терифлуномид) потеряет патентную защиту после 2026 года, хотя первые дженерики, согласно договоренностям, должны появиться уже в 2023-м.
Во-вторых, терапевтическая эффективность терифлуномида серьезно уступает новейшим ПИТРС, таргетированным против CD20. Речь идет о таких лекарствах, как «Окревус» (Ocrevus, окрелизумаб), «Кесимпта» / «Бонспри» (Kesimpta / Bonspri, офатумумаб) и «Бриумви» (Briumvi, ублитуксимаб).
В-третьих, безопасность «Лемтрады» (Lemtrada, алемтузумаб) находится под большим вопросом: существуют риски серьезных сердечно-сосудистых событий, в том числе инсульта и расслоения артерий.
В-четвертых, если в последние три года (с 2020-го по 2022-й) продажи «Абаджио» идут более-менее стабильно, вращаясь вокруг ежегодных 2 млрд евро, то спрос на «Лемтраду» неуклонно падает: в 2017 году реализация алемтузумаба составила 450 млн евро, в 2022-м она сократилась до 80 млн евро.
На экспериментальном конвейере «Санофи» зреет толебрутиниб (tolebrutinib, SAR442168, PRN2246), пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), полученный в результате приобретения «Принсипиа байофарма» (Principia Biopharma) за 3,7 млрд долларов. Однако с конца июня 2022 года четыре клинических испытания фазы III, проверяющих толебрутиниб в лечении рецидивирующих форм рассеянного склероза, нерецидивирующего вторично-прогрессирующего, а также первично-прогрессирующего, в США поставлены на частичную паузу ввиду проблем с безопасностью, связанных с лекарственно-индуцированным поражением печени.
Применение толебрутиниба на протяжении 2,5 лет снизило частоту рецидивов рассеянного склероза в пересчете на год (ARR) до 0,20 (95% ДИ: 0,14–0,28), 73% пациентов вообще не столкнулись с рецидивами, ухудшения инвалидизации в целом не произошло.
Есть мнение, что BTK-ингибиторы имеют проблемы с безопасностью на уровне всего класса лекарственных препаратов. Даром что ли в апреле 2023 года «Мерк КГаА» (Merck KGaA) столкнулась с аналогичным частичным запретом клинических испытаний в США эвобрутиниба (evobrutinib). До этого, в феврале 2023-го, «Байоджен» (Biogen) отказалась от совместного с китайской «Иннокеа фарма» (InnoCare Pharma) орелабрутиниба (orelabrutinib), клиническая проверка которого застопорилась идентичным образом в конце 2022 года. Зато у «Рош» (Roche) и ее фенебрутиниба (fenebrutinib) всё хорошо: вопросов к безопасности не возникает — мол, потому, что молекула, в отличие от конкурентов, сделана как обратимый и нековалентный BTK-ингибитор.
«Санофи», разрабатывающая фрексалимаб (frexalimab), лицензировала его у «Имьюнекст» (ImmuNext) в рамках соглашения, оформленного в январе 2017 года. Французский фармацевтический гигант обязался выплатить сумму до 500 млн долларов по мере развития лекарственного актива.
Фрексалимаб также изучается в лечении других аутоиммунных состояний — первичного синдрома Шегрена и системной красной волчанки: в соответствующих клинических испытаниях phaethuSA (NCT04572841) и APATURA (NCT05039840) фазы II.
Более 20 лет назад «Байоджен» (Biogen) и «Айдек фармасьютикалс» (Idec Pharmaceuticals), еще не объединившиеся в одно предприятие, занимались мишенью CD40–CD40L в приложении к терапии аутоиммунных заболеваний, но по итогам сдались ввиду нерешенных вопросов с безопасностью. Клиническая разработка руплизумаба (ruplizumab, BG9588) и торализумаба (toralizumab, IDEC-131), моноклональных антител против CD40L, была прекращена по причине тромбоэмболических событий в ходе лечения системной красной волчанки и болезни Крона.
В свое время множество других игроков фармотрасли столкнулись с похожей ситуацией. Так, например, «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) не стала развивать тенеликсимаб (teneliximab, BMS-224819) и BMS-986090. « Астеллас фарма» (Astellas Pharma) закрыла программу блеселумаба (bleselumab, ASKP1240), изученного в лечении псориаза и предупреждения отторжения почечного трансплантата. « ЭббВи» (AbbVie) свернула проект равагалимаба (ravagalimab, ABBV-323) против язвенного колита и синдрома Шегрена. « Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) отказалась от BI 655064, протестированного в терапии волчаночного нефрита.
У «Имьюнекст», похоже, получилось всё исправить, избавив второе поколение блокаторов CD40L от нежелательных явлений и сохранив эффективность. Тромбоэмболия была связана с агрегацией тромбоцитов, вызванной перекрестным связыванием анти-CD40L-антител с CD40L на тромбоцитах и FcɣRIIa на соседних тромбоцитах.
Следует понимать, что другие фармпроизводители также смогли добиться определенных успехов в беспроблемном таргетировании оси CD40–CD40L. Так, дальше всех продвинулся дапролизумаб пэгол (dapirolizumab pegol, CDP7657) — фрагмент антитела против CD40L, в котором Fc-фрагмент заменен на полиэтиленгликоль. Молекула, разрабатываемая бельгийской «ЮСиБи» (UCB) и «Байоджен», проходит клиническое испытание PHOENYCS GO (NCT04294667) фазы III среди пациентов с умеренно-тяжелой активной системной красной волчанкой. В предшествовавшем RISE (NCT02804763) фазы IIb дапролизумаб пэгол продемонстрировал более-менее приемлемый терапевтический потенциал.
Неплохо себя чувствует дазодалибеп (dazodalibep, HZN-4920, VIB4920, MEDI4920), полученный «Хорайзн фарма» (Horizon Pharma) в результате поглощения за 3 млрд долларов «Виела байо» (Viela Bio), вышедшей из стен «АстраЗенека» (AstraZeneca). Дазодалибеп тестируется в лечении ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и фокально-сегментарного гломерулосклероза, а также профилактике отторжения почечного трансплантата. Тем временем «Амджен» (Amgen) намеревается купить «Хорайзн» за 27,8 млрд долларов.
Перспективен препарат-кандидат тегопрубарт (tegoprubart, AT-1501), за которым стоит «Элидон фармасьютикалс» (Eledon Pharmaceuticals), обкатывающая его в лечении бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование NCT04322149 фазы IIa продемонстрировало обнадеживающие результаты, если отталкиваться от анализа биомаркеров.
Особые усилия прилагает «Новартис» (Novartis), проверяющая искалимаб (iscalimab, CFZ533) на широком спектре аутоиммунных патологий, как то: гнойный гидраденит, синдром Шегрена, системная красная волчанка, волчаночный нефрит, сахарный диабет 1-го типа, отторжение почечного трансплантата, болезнь Грейвса, миастения гравис, ревматоидный артрит.
ЭТАП 4
Детерминирован механизм действия Xemys, который состоит в двухфазном Th1-Th2 сдвиге и дальнейшей индукции Т-регуляторных клеток.
«Кесимпта» / «Бонспри» против «Окревуса»
Напрямую сопоставлять эффективность офатумумаба с результативностью окрелизумаба было бы методологически не совсем корректным, поскольку в клинических испытаниях приняли участие, понятное дело, разные пациенты. Хотя, впрочем, учитывая большую выборку больных, охваченных этими исследованиями, сравнение всё же провести можно.
Так, окрелизумаб, проверенный в двух идентичных клинических испытаниях OPERA I (NCT01247324) и OPERA II (NCT01247324) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=1656) с рецидивирующими формами рассеянного склероза и сравнивавшийся с «Ребифом» (Rebif, интерферон бета-1a) разработки «Мерк КГаА» (Merck KGaA), снизил частоту рецидивов в пересчете на год до 0,156 и 0,155 — относительное уменьшение ARR составило 46% и 47% (p<0,0001).
Другими словами, эффективность лечения рассеянного склероза препаратом «Кесимпта» / «Бонспри» никак не уступает «Окревусу».
Тем временем подтягивается ублитуксимаб (ublituximab), за которым стоит «ТиДжи терапьютикс» (TG Therapeutics). Это моноклональное антитело против CD20, завершившее пару регистрационных клинических испытаний фазы III в сравнении с терифлуномидом, успешно их прошло, добившись снижения показателя ARR до менее чем 0,10. Подробные результаты проверки станут доступны чуть позже.
Ублитуксимаб, как и окрелизумаб, назначается каждые 6 месяцев, но его внутривенные вливания осуществляются быстрее: в течение 1 часа — вместо 3,5 часов (или 2 часов, если ранее на инфузии «Окревуса» не было серьезных побочных реакций).
ЭТАП 5
Успешно проведены две фазы клинических испытаний. Дизайн исследования включал в себя многократное введение препарата в нарастающей дозировке. Результаты исследования подтвердили безопасность Xemys и предварительно свидетельствуют о стабилизации состояния у пациентов с ранее некупируемой прогрессией.
