Официальные инструкции для ритуксимаба и Мабтеры (концентрат)

Применение при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Краткий обзор профиля безопасности препарата

Профиль безопасности ритуксимаба при лечении неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза определен на основе данных клинических испытаний и пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали монотерапию ритуксимабом (индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной) или терапию ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, возникавшие у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота связанных с инфузией симптомов существенно уменьшается с последующими инфузиями и составляет менее 1% после восьмой инфузии ритуксимаба.

Развитие инфекционных осложнений (преимущественно бактериальной и вирусной природы) наблюдалось приблизительно у 30-55% пациентов во время клинических исследований у пациентов с НХЛ и у 30-50% пациентов во время клинических исследований у пациентов с ХЛЛ.

Наиболее распространенные серьезные нежелательные лекарственные реакции:

· Инфузионные реакции (в т. ч. синдром высвобождения цитокинов и синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания».

· Инфекции, см. раздел «Особые указания».

· Сердечно-сосудистые нарушения, см. раздел «Особые указания».

Также среди серьезных НЛР были зафиксированы реактивация гепатита В и прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особые указания».).

Список побочных реакций в виде таблицы

Частота возникновения побочных реакций при использовании ритуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией приведена в таблице 1. В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до< 1/100), редко (≥ 1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).

НЛР, выявленные только во время пострегистрационного наблюдения, и для которых частота не может быть оценена, перечислены как «неизвестно».

НЛР в клинических исследованиях или во время пострегистрационного наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии и (или) поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией

Нежелательные явления, обозначенные приведенными ниже терминами, были зафиксированы во время клинических исследований, однако встречались с той же или меньшей частотой у групп пациентов, проходящих лечение ритуксимабом, по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия.

Признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, были зафиксированы более чем у 50% пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, и преимущественно проявлялись во время первой инфузии в течение первого часа или двух. В основном они проявлялись в виде лихорадки, озноба и дрожи. Также наблюдали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу / сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение горла, насморк, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, гипотензия) проявлялись не более чем в 12% случаев. Кроме того, в ряде случаев были зарегистрированы инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Ухудшение течения уже существующих сердечных заболеваний, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые расстройства со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность, и дыхательная недостаточность выявлялись с более низкой или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионных реакций существенно снижалась с последующими инфузиями. На восьмом цикле лечения, включающего ритуксимаб, они встречались у <1% пациентов.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ритуксимаб вызывает истощение пула В-лимфоцитов у 70-80% пациентов, при этом снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается только у небольшого числа пациентов.

В рандомизированных исследованиях случаи проявления локального кандидоза и опоясывающего герпеса были зафиксированы намного чаще у групп, получавших лечение ритуксимабом. Тяжелые инфекции были зарегистрированы примерно у 4% пациентов, получавших монотерапию ритуксимабом. При проведении поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3-4 степени тяжести, по сравнению с группой наблюдения. За 2-летний период лечения не получено каких-либо данных о кумулятивной токсичности в отношении риска развития инфекций.

Кроме того, в ходе лечения ритуксимабом были зафиксированы случаи проявления других тяжелых вирусных инфекции, в т. ч. новых случаев, реактивации или обострений ранее существовавших инфекций, в том числе с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или как часть курса при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), JC вирус (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С.

Случаи ПМЛ со смертельным исходом, произошедшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также были зафиксированы в клинических исследованиях.

Были зафиксированы случаи реактивации гепатита В, большинство из которых были отмечены у больных, получающих ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим / химиоустойчивым ХЛЛ частота возникновения гепатита В 3-4 степени тяжести (реактивация и первичная инфекция) составляла 2% при лечении по схеме R-FC против 0%  у пациентов, получающих терапию по схеме FC.

Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с ранее существовавшей саркомой Капоши, получающих терапию ритуксимабом. В большинстве случаев эти реакции наблюдались у ВИЧ-положительных пациентов и происходили при лечении препаратом по неутвержденным показаниям к применению.

Гематологические нежелательные реакции

Гематологические нарушения наблюдались у меньшинства пациентов и чаще всего были легкими и обратимыми. Тяжелая (3-4 степень тяжести) нейтропения наблюдалась у 4,2% пациентов, анемия у 1,1% пациентов, тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. В ходе поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет лейкопения (5% по сравнению с 2%, 3-4 степени тяжести, соответственно) и нейтропения (10% и 4 %, 3-4 степени тяжести, соответственно) наблюдалась с большей частотой по сравнению с группами наблюдения. Тромбоцитопения развивалась редко (<1%, 3-4 степени тяжести), частота её не отличалась между группами. В ходе лечения ритуксимабом в комбинации с химиотерапией зафиксированы более частые случаи развития лейкопении 3-4 степени тяжести (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропении (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%; R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% у ранее нелеченых пациентов с ХЛЛ), панцитопении (R-FC 3% по сравнению с FC 1% у ранее не леченых пациентов с ХЛЛ), по сравнению с их частотой при применении только химиотерапии. Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию, не была связана с более высокой частотой инфекционных осложнений.

Исследования у неполучавших ранее лечения пациентов и у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым ХЛЛ показали, что у вплоть до 25% пациентов, получающих терапию по схеме R-FC, нейтропения была затяжной (количество нейтрофилов ниже 1×109/л в период между 24 и 42 днем после последнего введения препарата), или проявлялась поздно (количество нейтрофилов ниже 1×109/л после 42 дня после последнего введения препарата у пациентов не имевших затяжной нейтропении и восстановившихся до 42 дня) после лечения ритуксимабом в комбинации с FC.

Различий в частоте развития анемии выявлено не было. Зафиксированы случаи проявления поздней нейтропении, начавшейся позднее чем через 4 недели после последней инфузии ритуксимаба.

В исследовании терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по классификации Binet наблюдалось больше нежелательных явлений у пациентов, получавших R-FC, по сравнению с группой FC (R-FC 83% и FC 71%).

В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3-4 степени тяжести была зафиксирована у 11% пациентов из группы R-FC по сравнению с 9% пациентов из группы FC.

В исследованиях применения ритуксимаба при лечении пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма кратковременное повышение сывороточных уровней IgM было зафиксировано после начала лечения, что может сопровождаться развитием синдрома повышенной вязкости и сопутствующими ему проявлениями. Временно повышенный уровень IgM обычно возвращался к изначальным значениям в течение 4 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы при монотерапии ритуксимабом в клинических исследованиях отмечены у 18,8% пациентов. Наиболее часто встречались понижение и повышение артериального давления. Во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию) и стенокардия.

Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести при поддерживающей терапии была сходной у больных, получавших ритуксимаб  и не получавших его. Серьезные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ишемия миокарда) возникали у менее 1% больных, не получавших ритуксимаб, и у 3% больных, получавших ритуксимаб.

В исследованиях, оценивающих эффективность ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом наджелудочковых аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или на фоне сопутствующих заболеваний дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других нежелательных явлений со стороны сердца 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.

В исследованиях при ХЛЛ общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как при терапии первой линии (4% в группе R-FC, 3% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (4% R-FC, 4% FC).

Были зафиксированы случаи развития интерстициального заболевания легких, в том числе некоторые – с летальным исходом.

У 4 больных (2%) из группы R-CHOP (индукционная фаза лечения, включающая режим R-CHOP, не более 8 циклов) с сердечно-сосудистыми факторами риска развилось нарушение мозгового кровообращения, вызванное тромбоэмболией, в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. В группе CHOP цереброваскулярные явления были отмечены у 3 пациентов (1,5%), все они проявились в период последующего наблюдения.

Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести в клинических исследованиях оказалась низкой как в исследованиях первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% FC), так и при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% FC).

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, сопровождавшимися или не сопровождавшимися гипертензией. Для подтверждения данных диагнозов необходимо выполнить визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Перфорации стенки желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях приводящие к смерти, были зафиксированы у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы. В большинстве из этих случаев ритуксимаб применялся в комплексе с химиотерапией.

В клинических исследованиях поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфомой, после индукционного курса медиана концентрация IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) и в группе, получавшей ритуксимаб, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG постепенно увеличилась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана уровня IgG не изменилась. У 60% пациентов, получавших ритуксимаб в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы нормы, в то время как в группе, не получавшей терапии ритуксимабом, через 2 года доля таких пациентов снизилась до 36%.

Зафиксировано небольшое число спонтанных сообщений и публикаций о случаях развития гипогаммаглобулинемии у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих эпизодов были тяжелыми и требовали долговременной поддерживающей терапии иммуноглобулином.

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестно.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях приводившие к смерти, регистрировались очень редко.

Особые категории больных — монотерапия ритуксимабом

Старшая возрастная группа (≥ 65 лет):

Частота и степень тяжести всех нежелательных лекарственных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (< 65 лет).

Массивное опухолевое поражение

Зафиксирована более высокая частота развития НЛР 3-4 степени тяжести у пациентов с массивным опухолевым поражением, чем без него (25,6 % и 15,4 % соответственно). Частота проявления НЛР любой степени у этих групп одинакова.

Доля пациентов с НЛР при повторной терапии не отличается от таковой при проведении первоначальной терапии (любая степень и степени 3-4 НЛР).

Особые категории больных – комбинированное лечение ритуксимабом

Пожилые пациенты (≥ 65 лет)

При применении ритуксимаба в первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет).

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Общий профиль безопасности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита определен на основании данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности применения ритуксимаба при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом представлен в следующих разделах. Информация о безопасности, собранная в ходе пострегистрационных наблюдений отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, установленный из материалов клинических исследований ритуксимаба (см раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции перечислены в таблице 2. Для оценки частоты реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до<  1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (не могут быть оценены на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Среди нежелательных реакций, связанных с применением ритуксимаба, чаще всего были зафиксированы инфузионные реакции. С первой инфузией инфузионные реакции проявились у 23% пациентов, частота реакций уменьшалась с последующими инфузиями. Серьезные инфузионные реакции наблюдались редко (0,5% пациентов) и преимущественно во время начального курса.

В периоде пострегистрационного наблюдения помимо реакций, обнаруженных в клинических исследованиях применения при ревматоидном артрите, были зафиксированы случаи проявления ПМЛ (см. раздел «Особые указания») и реакции по типу сывороточной болезни.

Таблица 2 Обзор нежелательных лекарственных реакций, зафиксированных в ходе клинических и постмаркетинговых исследований лечения ритуксимабом пациентов с ревматоидным артритом.

Профиль НЛР, возникших в ходе множественных курсов терапии ритуксимабом, сходен с профилем НЛР, возникших после первого применения. Частота всех нежелательных реакций после первого применения ритуксимаба была наибольшей в течение первых 6 месяцев и затем снижалась. Эта динамика, в основном, определяется большим числом инфузионных реакций (наиболее часто возникавших в течение первого курса лечения), обострением РА и инфекций; все названные реакции были наиболее частыми в первые 6 месяцев лечения.

Инфузионные реакции оказались наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией при введении ритуксимаба (таблица 2).

В пострегистрационном периоде были зафиксированы случаи проявления тяжелых инфузионных реакций со смертельным исходом.

В исследовании, направленном на оценку безопасности ускоренных инфузий ритуксимаба для лечения больных с РА, пациентам со среднетяжелым и тяжелым РА, без признаков серьезных инфузионных реакций в течение 24 часов после первой инфузии, ритуксимаб вводился в виде двухчасовой инфузии внутривенно. Из исследования были исключены пациенты с ранее выявлявшимися серьезными инфузионными реакциями на введение биопрепаратов для терапии РА. Частота, характер и тяжесть инфузионных реакций оказались сопоставимыми с наблюдаемыми ранее значениями. Серьезных инфузионных реакций зафиксировано не было.

Описание некоторых нежелательных реакций

Общая частота инфекций среди пациентов, получавших ритуксимаб, составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей и инфекциями мочевыводящих путей легкой и средней степени тяжести. Частота тяжелых инфекций и инфекций, требующих внутривенного введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Заметного роста частоты серьезных инфекций в ходе многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. Инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) были зарегистрированы во время клинических испытаний со схожей частотой возникновения в группах, получавших ритуксимаб, по сравнению с контрольными группами.

Были зарегистрированы случаи развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии с летальным исходом у пациентов, проходивших лечение ритуксимабом по поводу ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний, не предусмотренных показаниями к применению, в том числе, по поводу системной красной волчанки (СКВ) и васкулита.

У пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в сочетании с цитотоксической химиотерапией, были зарегистрированы случаи реактивации гепатита B (см. раздел неходжкинская лимфома). У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, случаи реактивации гепатита В фиксировались крайне редко (см раздел «Особые указания»).

Частота серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы составила 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб и 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. В ходе многократных курсов терапии ритуксимабом не было зафиксировано увеличения частоты как всех, так и только серьезных нежелательных реакций со стороны сердца.

Зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

Зафиксированы случаи развития нейтропении при лечении ритуксимабом, большинство из которых были временными, имели легкую или умеренную степени тяжести. Нейтропения может проявиться в течение нескольких месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Особые указания»). У 0,94% (13/1382) пациентов, получавших ритуксимаб, и у 0,27% (2/731) пациентов, получавших плацебо, развилась тяжелая нейтропения.

Случаи нейтропении, в том числе тяжелой поздней и устойчивой нейтропении, в ходе пострегистрационного наблюдения встречались редко, иногда они сопровождались развитием инфекций со смертельным исходом.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом, регистрировались очень редко.

Отклонения лабораторных показателей

У пациентов с РА, получавших ритуксимаб, возникала гипогаммаглобулинемия (уровень IgG или IgM ниже нижней границы нормы). Снижение уровня IgG или IgM не сопровождалось увеличением частоты случаев инфекционных заболеваний у пациентов (см. раздел «Особые указания»).

О последствиях долгосрочного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста информации нет.

Опыт при лечении гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита

Сводная таблица нежелательных явлений

Нежелательные лекарственные реакции, приведенные в таблице 3, проявлялись у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб.

Таблица 3 Нежелательные лекарственные реакции, наблюдавшиеся в течение 6 месяцев у ≥ 5% пациентов, получавших ритуксимаб, и с большей частотой, чем у пациентов группы сравнения в регистрационном клиническом исследовании

Инфузионная реакция при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите определялась как любое нежелательное явление, возникшее в популяции оценки безопасности в течение 24 часов после инфузии и сочтенное исследователями как связанным с инфузией. Среди пациентов, получавших ритуксимаб, как минимум у 12% проявились инфузионные реакции. Все инфузионные реакции имели 1-2 степень по классификации СТС. Наиболее распространенными проявлениями инфузионных реакций были синдром высвобождения цитокинов, гиперемия, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенным введением глюкокортикоидов, что могло уменьшить частоту и тяжесть этих явлений.

У пациентов, получавших ритуксимаб, общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 197-285) в 6-месячной первичной конечной точке. Инфекции были представлены в основном инфекциями верхних дыхательных путей, опоясывающим герпесом и инфекциями мочевыводящих путей от легкой до умеренной степени тяжести. Частота серьезных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Самой часто сообщаемой серьезной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4%.

Частота развития злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб , составила 2,00 на 100 пациенто-лет на дату общего закрытия исследования (завершение периода наблюдения последним пациентом). На основании стандартизированных коэффициентов заболеваемости, заболеваемость злокачественными новообразованиями оказалась сходной с ранее зафиксированной частотой заболеваемости у пациентов с ANCA-ассоциированным васкулитом.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

Сердечно-сосудистые события наблюдались с частотой примерно 273 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 149-470) в 6-месячной первичной конечной точке. Частота серьезных кардиологических явлений составляла 2,1 на 100 пациенто-лет (95% ДИ 3-15). Наиболее частыми явлениями оказались тахикардия (4%) и фибрилляция предсердий (3%) (см раздел «Особые указания»).

При аутоиммунных процессах были зафиксированы случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии/ обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома. Эти состояния проявлялись нарушением зрения, головной болью, судорогами и изменением психического состояния, с или без сопутствующей гипертензии. Для подтверждения данных диагнозов необходимо провести визуализацию головного мозга. В выявленных случаях имелись известные факторы риска развития синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимого заднего лейкоэнцефалопатического синдрома, в том числе, основное заболевание пациента, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и / или химиотерапия.

В ходе пострегистрационного наблюдения было зафиксировано небольшое число случаев реактивации гепатита В у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев окончились летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия (уровень IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) была зафиксирована у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. В группе ритуксимаба 27%, 58% и 51% пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов на исходный момент, имели низкие уровни IgA, IgG и IgM, соответственно. В группе циклофосфамида таких пациентов оказалось 25%, 50% и 46%, соответственно.

У пациентов с низким уровнем IgA, IgG или IgM не наблюдалось увеличения частоты случаев инфекционных заболеваний или числа серьезных инфекций.

У 24% пациентов в группе ритуксимаба (один курс) и у 23% пациентов в группе циклофосфамида зафиксированы случаи развития нейтропении степени 3 или выше по классификации СТС. Развитие нейтропении не было связано с увеличением заболеваемости серьезными инфекциями у пациентов, получавших ритуксимаб. Влияние многократных курсов ритуксимаба на развитие нейтропении у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом в ходе клинических исследований не изучалось.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки

Токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, регистрировались очень редко. В отдельных случаях был отмечен летальный исход.

Представление данных о потенциальных нежелательных реакциях

Сообщение о потенциальных нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным действием. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения риска и пользы лекарственного средства.

Контактные данные для направления информации о потенциальных нежелательных реакциях:

ТОО «Карагандинский фармацевтический комплекс»

100009, г. Караганда, ул. Ботаническая, 12

Химические свойства

Ритуксимаб – синтетические, химерные моноклональные, выведенные с помощью генной инженерии антитела мыши/человека. Вещество по своему структурному строению относится к иммуноглобулину IgG1 каппа. Основа молекулы – постоянный человеческий сегмент, на который нарастили вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей мышиных антител.

Средство состоит из 2 тяжелых (451 аминокислота) и 2 легких (213 аминокислот) цепей, его молекулярная масса = 145 кД.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20, который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов. Такого рода антиген отсутствует на про-В-клетках, здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов, является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности лимфоцитов и индуцировать иммунологические реакции, которые приводят к лизису В-клеток. Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ. Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4.

Вещество оказывает влияние на лимфоидные клетки тимуса, периферической крови, селезенки (белая пульпа), лимфатические узлы.

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Показания к применению

Лекарственное средство не рекомендуется использовать у пациентов с аллергией на Ритуксимаб или белок мыши.

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли: гиперкалиемия, гиперурикемия, сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия.

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка, дерматиты, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован гипоксией, инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и инфарктом миокарда. Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности, которая требовала проведения диализа, нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с цисплатином. При такой комбинации лекарств значительно повышается риск развития тяжелой почечной недостаточности.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора, парацетамола и дифенгидрамина.

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга, поздняя нейтропения, пролонгированная панцитопения.

Лекарственное средство приводит к снижению иммунитета, истощению В-клеток, уменьшению уровня иммуноглобулина, лимфопении. У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению аритмий или со стенокардией во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Зарегистрированы случаи реактивации гепатита В, после окончания лечения средством. Заболевание обнаруживалось в течение 4 месяцев после первой инфузии или 1 месяца после введения последней дозы Ритуксимаба.

Сообщалось в развитии увеита, зрительного нефрита, системного васкулита, плеврита, сывороточной болезни, артрита.

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Ритуксимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схему лечения назначает лечащий врач в зависимости от стадии заболевания и вида опухоли.

Лечение Ритуксимабом

Препарат вводят внутривенно, капельно.

Перед использованием вещества его необходимо развести в инфузионном пакете или флаконе р-ом хлорида натрия 9% или водным 5% р-ом глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл.

Вводят лекарственное средство капельно из расчета 375 мг на квадратный метр поверхности тела. Раствор можно вводить от 1 до 8 раз в неделю. При проведении одной инфузии в 7 дней курс лечения составляет один месяц.

Скорость инфузии – 50 мг в час при первом введении. Затем скорость можно постепенно увеличивать на 50 мг в час, каждые 30 минут. Максимальная скорость – 400 мг в час. При после дующих инфузиях начальная скорость введения = 100 мг в час.

Передозировка

В клинических условиях передозировка средством не наблюдалась. Максимальное количество вещества, которое вводили пациенту за один раз, не превышало 500 мг на квадратный метр поверхности тела.

Взаимодействие

Препарат Ритуксимаб нельзя сочетать с другими моноклональными антителами, это может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Лекарства, угнетающие функцию кроветворения костного мозга, увеличивают риск развития миелосупрессии.

Средство можно сочетать с доксорубицином, преднизолоном, циклофосфамидом, винкристином.

Условия хранения

Вещество хранят в защищенном от доступа прямых солнечных лучей месте, с температурным режимом от 2 до 8 градусов Цельсия. Нельзя допускать замораживания препарата.

Особые указания

Эффективность и последствия проведения иммунизации во время проведения терапии Ритуксимабом не изучались.

Инфузии следует производить в условиях стационара под наблюдением гематологов или онкологов, которые ранее имели опыт обращения с данным средством. Во время проведения терапии, особенно при первом введении, необходимо держать оборудования для реанимации. За 12 часов до начала проведения терапии следует прекратить прием антигипертензивных препаратов.

За пол часа перед инъекцией показана премедикация: обезболивающие, жаропонижающие, антигистаминные средства, кортикостероиды по показаниям.

Лекарство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если во время введения вещества наблюдаются легкие или умеренные побочные реакции, то скорость введения необходимо снизить.

Если размер опухоли превышает 10 см или число циркулирующих злокачественных клеток более 25000 на мм3, то во время лечения следует соблюдать особую осторожность, может возникнуть синдром лизиса опухоли. Синдром может привести к летальному исходу. В качестве мер осторожности рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием больного, проводить лабораторный мониторинг, контроль функции почек и уровня электролитов в крови.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Лекарства, активным действующим веществом которых является Ритуксимаб: Мабтера, Ацеллбия, Ритуксимаб.

Отзывы о Ритуксимабе

Лечение данным веществом чаще всего плохо переносится пациентами, неизбежно проявления побочных реакций, особенно со стороны кроветворения и сердечно-сосудистой системы. Говорить об эффективности лекарственного средства сложно, все зависит от степени тяжести заболевания, схемы лечения и сопутствующих болезней. Нередко после прохождения курса препарата у пациента развивается устойчивая ремиссия.

Цена Ритуксимаба, где купить

Купить Ритуксимаб в составе препарата Мабтера можно за 12000-20000 рублей, 2 флакона, дозировкой по 100 мг на 10 мл.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: