Пасиреотид
Инструкция по применению
Фармакологическое действие
Пасиреотид — новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, с высокой аффинностью связываясь с четырьмя из пяти разных подтипов человеческих рецепторов к соматостатину (SSTR-рецепторов). Рецепторы к соматостатину экспрессируются во многих тканях, в особенности в нейроэндокринных опухолях, которые секретируют избыток гормонов, в том числе и адренокортикотропный гормон (АКТГ) при болезни Иценко-Кушинга. Благодаря способности прочно связываться с рецепторами соматостатина, пасиреотид может применяться для лечения заболеваний, которые характеризуются экспрессией данных рецепторов в тканях-мишенях.
Фармакокинетика
У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного введения, и время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) составляет 0,25–0,5 часа. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились.
Распределение
Пасиреотид обладает низкой пассивной проникающей способностью, и вероятнее всего, является субстратом P-gp. Ожидается, что влияние P-gp на всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию пасиреотида невелико. Пасиреотид не является субстратом BCRP, OCT1 (транспортёра органических катионов 1) или OATP (органических полипептидов — транспортёров анионов) 1B1, 1B3, 2B1.
Биотрансформация
Пасиреотид практически не метаболизируется в печени и почках. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается в плазме, моче и кале в основном в неизменённом виде.
Элиминация
Пасиреотид выводится главным образом через кишечник и в небольших количествах почками. Было показано, что (55,9 ± 6,63)% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приёма, в том числе (48,3 ± 8,16)% — через кишечник и (7,63 ± 2,03)% — почками. Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет приблизительно 7,6 и 3,8 л/ч соответственно.
При многократном подкожном введении пасиреотид демонстрирует линейную дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг 1 раз в день у здоровых добровольцев и 0,3–1,2 мг 2 раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (T½) у здоровых добровольцев составляет около 12 часов (в среднем от 10 до 13 часов для доз 0,05, 0,2 и 0,6 мг в день).
Популяционный анализ показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на фармакокинетические параметры пасиреотида.
Особые категории пациентов
Эффективность и безопасность пасиреотида у пациентов младше 18 лет не установлена.
Пациенты старше 65 лет
Данные анализа применения пасиреотида у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность его применения в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.
Нарушение функции почек
В данной группе пациентов отдельных клинических исследований не проводилось. Однако, так как в выведении пасиреотида у человека почечный клиренс существенной роли не играет, значительное влияние функции почек на концентрацию пасиреотида в крови представляется маловероятным.
Нарушение функции печени
По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени (классы A, B и C по классификации Чайлд-Пью) при применении пасиреотида фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60 и 79 %, Cmax — на 67 и 69 %, a CL/F снижался на 37 и 44 % соответственно.
Показания
Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.
Противопоказания
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения пасиреотида при беременности не проведено. В исследованиях на животных показано, что пасиреотид может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск применения препарата во время беременности у человека неизвестен.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Применение пасиреотида у беременных женщин возможно по назначению врача, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения пасиреотида в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, проникает ли пасиреотида в грудное материнское молоко. Экспериментальные исследования на животных показали выделение пасиреотида в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от переносимости пасиреотида и лекарственной формы.
Побочные действия
В клинических исследованиях II и III фазы пасиреотид получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжёлой степени гипергликемии, профиль безопасности пасиреотида существенно не отличается от других аналогов соматостатина.
Большинство нежелательных явлений степени тяжести 3 и 4 были связаны с гипергликемией. Наиболее частыми (частота более 10 %) были диарея, тошнота, боль в животе, холелитиаз, гипергликемия, сахарный диабет, утомляемость и повышение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c). Летальных исходов в ходе исследования не было.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто — анемия.
Со стороны эндокринной системы
Часто — надпочечниковая недостаточность.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания
Очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет 2 типа, снижение аппетита.
Со стороны сердца
Часто — синусовая брадикардия, удлинение интервала QT.
Со стороны сосудов
Часто — артериальная гипотония.
Со стороны нервной системы
Часто — головная боль.
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто — диарея, боль в животе, тошнота; часто — рвота, боль в верхних отделах живота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто — холелитиаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто — алопеция, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто — миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто — реакция в месте введения, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто — повышение HbA1c; часто — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Описание отдельных нежелательных явлений
В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышение концентрации глюкозы в плазме крови было наиболее частым лабораторным нарушением степени тяжести 3 (23,2 % пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbA1c увеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом.
В течение первого месяца лечения средние показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак и HbA1c, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменён у 3,1 % пациентов, по причине развития сахарного диабета — у 2,5 %.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Как и в случае других аналогов соматостатина, на фоне применения пасиреотида часто отмечались желудочно-кишечные расстройства. Обычно подобные явления характеризовались низкой степенью выраженности, не требовали вмешательства и разрешались на фоне продолжающегося лечения.
Реакции в месте введения
В клинических исследованиях у 13,6 % пациентов отмечались реакции в месте введения пасиреотида, среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.
Активность ферментов печени
На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности AЛT (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения пасиреотида и разрешались на фоне прекращения лечения. Случаев лекарственного гепатита отмечено не было.
Активность ферментов поджелудочной железы
В клинических исследованиях на фоне приёма пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.
Передозировка
У пациентов, получавших пасиреотид подкожно, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея.
В случае передозировки пасиреотида следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.
Взаимодействие
Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом P-gp, но не ингибитором или индуктором P-gp. Нет данных, позволяющих предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является:
В исследовании влияния ингибитора P-gp на фармакокинетику пасиреотида, при его подкожном введении одновременно с применением верапамила, у здоровых добровольцев не отмечено изменение показателей биодоступности пасиреотида.
Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида
Существует риск увеличения Cmax пасиреотида при одновременном применении с ингибиторами P-gp (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет.
Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств
Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции СТГ) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома P450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента CYP3A4 (хинидин, терфенадин).
В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счёт уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи, в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.
Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается.
Лекарственные средства, влияющие на интервал QT
Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препаараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные средства (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин), отдельные антипсихотические лекарственные средства (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы H1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные средства (хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).
Рекомендуется также контролировать частоту сердечных сокращений у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), БКК (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические средства.
Инсулин и пероральные гипогликемические препараты
Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных лекарственных препаратов после начала лечения пасиреотидом.
Особые указания
Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях III фазы; гипокортицизм развивался как правило в первые 2 месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счёт снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами ГКС.
Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например слабость, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтверждённого гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.
Метаболизм глюкозы
У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).
Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежутке времени после введения пасиреотида) и инкретиновых гормонов (например ГПП-1 и ГИП).
Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA1c. В течение первых 2–3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в 1 неделю, а также в первые 2–4 недели после увеличения дозы пасиреотида; впоследствии эти показатели необходимо контролировать по мере клинической необходимости.
Если на фоне применения пасиреотида у пациента развивается гипергликемия, рекомендовано применение гипогликемических средств или коррекция схемы их применения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, AV блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класс по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы препаратов, таких как β-адреноблокаторы, антагонисты кальция.
Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинён, либо может быть удлинён с высокой вероятностью, в частности у пациентов:
Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: ЭКГ-исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.
Биохимические показатели функции печени
Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность печёночных ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1–2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении 3 месяцев. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям. Терапию пасиреотидом следует прекратить в следующих случаях:
Если нарушение биохимических показателей функции печени предположительно связано с применением пасиреотида, дальнейшее возобновление терапии не рекомендуется.
Холелитиаз
Холелитиаз — установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе пасиреотида. Рекомендуется проводить УЗИ желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6–12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.
Гормоны гипофиза
Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (включая определение концентрации ТТГ, гормона роста), а также свободного тироксина.
Управление транспортом
Исследования влияния пасиреотида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов (головная боль, повышенная утомляемость), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Классификация
Информация о действующем веществе Пасиреотид предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Пасиреотид, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
1 ампула содержит: действующее вещество: пасиреотида диаспартат (соответствует пасиреотиду основанию) — 0,3762 мг (0,3 мг), 0,7524 мг (0,6 мг), 1,1286 мг (0,9 мг);
вспомогательные вещества: маннит, винная кислота, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Прозрачный бесцветный раствор.
Соматостатин и его аналоги. АТХ код: Н01СВ05.
Пасиреотид — это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR — human somatostatin receptor): SSTR 1, 2, 3, 4 и 5. Аналоги соматостатина связываются с SSTR-рецепторами с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти SSTR-рецепторов.
Таблица 1 Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)
Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) с учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).
Исследования in vitro показали, что клетки АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза, удаленной у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, экспрессируют большое количество SSTR 5, в то время как другие подтипы рецепторов либо не экспрессируются вообще, либо экспрессируются в меньшем количестве. Пасиреотид связывается с SSTR- рецепторами клеток АКТГ-продуцирующих аденом гипофиза, что приводит к ингибированию секреции АКТГ. Высокое сродство к 4 из 5 подтипов рецепторов соматостатина, в особенности к SSTR5, обусловливает возможность применения пасиреотида для эффективного лечения пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.
В клинических исследованиях пасиреотид уже через 1 месяц показал быстрое снижение средней суточной концентрации кортизола в моче, и этот эффект сохранялся с течением времени. Отмечалось снижение систолического и диастолического артериального давления, индекса массы тела (ИМТ) и концентрации общего холестерина. Кроме того, на фоне лечения отмечено уменьшение клинической симптоматики: гиперемии лица, количества подключичной жировой клетчатки и жировой клетчатки в области спины. Метаболизм глюкозы
Влияние на электрофизиологию сердца
Влияние пасиреотида на длину интервала QT оценивали в двух открытых, контролируемых перекрестных исследованиях. Было показано, что пасиреотид влияет на интервал QTc, причем максимальное изменение средней длины этого интервала относительно исходного значения (после вычитания эффекта плацебо) наблюдалось через 2 ч после введения препарата. На фоне применения пасиреотида наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений; в случае применения пасиреотида в дозе 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная разница по сравнению с плацебо наблюдалась через 1 ч (-10,39/мин), а в случае применения пасиреотида в дозе 1,95 мг 2 раза в сутки — через 0,5 ч (-14,91/мин). Преходящих или продолжительных эпизодов пируэтной тахикардии отмечено не было.
Удлинение интервала QT при применении пасиреотида не опосредовано влиянием препарата на калиевые каналы сердца человека, кодируемые геном hERG (human ether-a- go-go-related gene). Эффект пасиреотида на процесс восстановления сердца оценивался при 24-часовом электрокардиографическом мониторинге с целью определения способности препарата увеличивать риск возникновения аритмии.
Отмечено существенное улучшение параметров восстановления сердца при применении пасиреотида на фоне удлинения интервала QT, что указывает на то, что обусловленное применением пасиреотида удлинение интервала QT не ассоциировано с риском развития аритмии. Количественный анализ морфологических параметров Т-зубца не выявил изменений, указывающих на нарушение пространственной однородности процесса реполяризации сердца.
У здоровых добровольцев пасиреотид быстро всасывается после подкожного (п/к) введения, время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет 0,25-0,5 ч. Максимальная концентрация (Сmах) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) приблизительно соответствуют дозе после однократного и многократного введения. Исследования по оценке биодоступности пасиреотида у человека не проводились. Данные по биодоступности доклинических исследований на крысах и обезьянах показывают, что абсолютная биодоступность пасиреотида при п/к введении у человека будет полной. Распределение
Пасиреотид метаболически высокостабилен, и данные in vitro показывают, что он не является субстратом, ингибитором или индуктором основных ферментов системы CYP450. У здоровых добровольцев пасиреотид обнаруживается, в основном, в неизмененном виде в плазме, моче и кале.
Пасиреотид выводится, главным образом, через кишечник, и в небольших количествах почками. Было показано, что 55,9 ± 6,63% радиоактивной дозы выводится в первые 10 дней после приема, в том числе 48,3 ± 8,16% через кишечник и 7,63 ± 2,03% почками.
Клиренс (CL/F) пасиреотида у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Иценко-Кушинга составляет ~ 7,6 л/ч и ~ 3,8 л/ч, соответственно.
При многократном п/к введении пасиреотид демонстрирует линейную и дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 0,05 до 0,6 мг один раз в день у здоровых добровольцев, и 0,3 мг — 1,2 мг два раза в день у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Рассчитанный эффективный период полувыведения (Т1/2) у здоровых добровольцев составляет около 12 ч (в среднем от 10 до 13 ч для доз 0,05, 0,2 и 0,6 мг в день).
Популяционный анализ фармакокинетики (ФК) пасиреотида показал, что половая и расовая принадлежность не влияют на параметры ФК.
Особые категории пациентов
Пациенты в возрасте ≤ 18 лет
Исследований у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Пациенты ≥ 65 лет
Данные анализа применения у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга старше 65 лет дают основания полагать, что безопасность и эффективность применения препарата в данной популяции существенно не отличаются от применения у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечный клиренс не играет существенной роли в выведении пасиреотида у человека. В клинических исследованиях применение пасиреотида п/к в виде однократной дозы 900 мкг у пациентов с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени или в терминальной стадии почечной недостаточности не оказывало существенного влияния на фармакокинетику пасиреотида.
Пациенты с нарушением функции печени
По данным клинического исследования при применении пасиреотида п/к в виде однократной дозы 600 мкг у пациентов с нарушением функции печени (класса А, В и С по классификации Чайлд-Пью), фармакокинетические показатели были заметно выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени: показатель AUCinf повышался на 60% и 79%, Сmах повышалась на 67% и 69%, a CL/F снижался на 37% и 44%, соответственно.
Показания к применению
Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.
Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата.
Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
Рекомендуемая начальная доза Сигнифора составляет 0,6 мг подкожно 2 раза в день. Через два месяца после начала терапии Сигнифором пациента необходимо обследовать, чтобы оценить клиническую пользу. Пациентам, у которых отмечается клинически значимое снижение уровня свободного кортизола в моче, следует продолжать применение Сигнифора до тех пор, пока это лечение приносит пользу. Можно рассмотреть повышение дозы до 0,9 мг на основании ответа на лечение, если пациент хорошо переносит длительное применение дозы 0,6 мг. Если у пациентов не наблюдается ответа после двух месяцев лечения Сигнифором, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.
При возникновении нежелательных явлений может потребоваться временное снижение дозы Сигнифора. Рекомендуется дозу уменьшать ступенчато на 0,3 мг 2 раза в день.
Если введение дозы Сигнифора было пропущено, следующую инъекцию следует сделать в запланированное время. Не следует вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Сигнифор предназначен для самостоятельного подкожного введения. Пациенты должны быть обучены врачом или другим медицинским работником технике введения препарата.
Для уменьшения дискомфорта, перед инъекцией следует привести температуру раствора к комнатной. Ампулу следует открыть непосредственно перед введением, неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
Вводить Сигнифор два раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в те места, где имеются признаки воспаления или раздражения.
Предпочтительно выполнять подкожные инъекции в кожу верхней трети бедер и живота (за исключением области пупка и талии).
Применение у отдельных категорий пациентов
Коррекции дозы препарата не требуется.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,3 мг 2 раза в сутки.
Максимальная рекомендованная доза для пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,6 мг 2 раз в сутки. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по Чайлд-Пью) корректировать дозу препарата не требуется.
Пациенты в возрасте ≥ 65 лет
Данные по применению Сигнифора у пациентов старше 65 лет ограничены, однако нет информации, указывающей на необходимость коррекции дозы у этой категории пациентов.
У детей и подростков до 18 лет применение Сигнифора не рекомендуется, так как нет клинических данных по его применению в данной возрастной группе.
В клинических исследованиях II и III фазы Сигнифор получал 201 пациент с болезнью Иценко-Кушинга. За исключением случаев развития гипокортицизма и более тяжелой степени гипергликемии, профиль безопасности Сигнифора существенно не отличается от других аналогов соматостатина.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие «очень часто» (≥ 1/10), «часто» (≥ 1/100; < 1/10), «нечасто» (≥ 1/1000; < 1/100), «редко» (≥ 1/10000; < 1/1000), «очень редко» (< 1/10000).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто — надпочечниковая недостаточность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет; часто — сахарный диабет 2 типа, снижение аппетита, нарушение толерантности к глюкозе.
Нарушения со стороны сердца: часто — синусовая брадикардия, удлинение интервала QT.
Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипотония.
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, боль в животе, тошнота; часто — рвота, боль в верхних отделах живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — холелитиаз, холецистит (включая острый холецистит), холестаз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакция в месте введения, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение HbA1c, трансаминазы; часто — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение активности липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение протромбинового времени.
Описание отдельных нежелательных явлений
Нарушение метаболизма глюкозы
В исследовании III фазы у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга повышение концентрации глюкозы плазмы крови было наиболее частым лабораторным нарушением 3 степени (23,2% пациентов). У пациентов с нормогликемией на момент включения в исследование средний показатель HbA1c увеличивался в меньшей степени, чем у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом.
В течение первого месяца лечения средние показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак обычно увеличивались, а в последующие месяцы снижались и стабилизировались. В течение 28 дней после отмены пасиреотида показатели концентрации глюкозы плазмы крови натощак и HbA1c, как правило, снижались, но оставались выше исходных значений. Данные длительного наблюдения отсутствуют. В ходе клинических исследований по причине развития гипергликемии препарат был отменен у 3,1% пациентов, по причине развития сахарного диабета — у 2,5%.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
В клинических исследованиях у 13,6% пациентов отмечались реакции в месте введения Сигнифора, среди них: боль в месте инъекции, эритема, гематома, кровоизлияние и зуд. Данные явления разрешались самопроизвольно и не требовали вмешательства.
Активность ферментов печени
На фоне применения пасиреотида, также как и на фоне применения других аналогов соматостатина, отмечалось преходящее повышение активности ферментов печени. В большинстве случаев данные явления не сопровождались клинической симптоматикой, характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались, несмотря на продолжение лечения. Было выявлено несколько случаев повышения активности АЛТ (в 3 раза выше верхней границы нормы) и билирубина (в 2 раза выше верхней границы нормы), которые возникали в течение первых 10 дней после начала применения Сигнифора и разрешались на фоне прекращения лечения.
Активность ферментов поджелудочной железы
В клинических исследованиях на фоне приема пасиреотида отмечалось повышение активности липазы и амилазы, не сопровождавшееся клинической симптоматикой. Данные явления характеризовались низкой степенью выраженности и разрешались на фоне продолжения лечения. Тем не менее, развитие панкреатита следует считать возможной побочной реакцией аналогов соматостатина, так как желчнокаменная болезнь может быть ассоциирована с развитием острого панкреатита.
У пациентов, получавших Сигнифор, случаев передозировки отмечено не было. У здоровых добровольцев, получавших пасиреотид в дозах до 2,1 мг 2 раза в сутки, в качестве побочного явления часто отмечалась диарея.
В случае передозировки следует, основываясь на состоянии пациента, начать соответствующее симптоматическое лечение и проводить его до разрешения симптомов.
Ожидаемые Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольце изучалось влияние верапамила (ингибитора P-gp) на фармакокинетику пасиреотида п/к. Не наблюдалось изменения фармакокинетики (скорости и степени экспозиции) пасиреотида.
Ожидаемые фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств
Пасиреотид может снижать относительную биодоступность циклоспорина. При одновременном применении пасиреотида и циклоспорина может потребоваться коррекция дозы циклоспорина для поддержания его терапевтической концентрации.
Ожидаемые фармакодинамические взаимодействия
Лекарственные средства, влияющие на интервал QT
Следует соблюдать осторожность при применении пасиреотида одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты класса Iа (напр., хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмические препараты класса III (напр., амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), некоторые антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) некоторые антипсихотические препараты (напр., хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые антигистаминные средства (напр., терфенадин, астемизол, мизоластин), противомалярийные препараты (напр., хлорохин, галофантрин, лумефантрин), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол, за исключением шампуня).
Лекарственные средства, вызывающие брадикардию
Рекомендуется контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС), особенно в начале лечения, у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию, такие как бета-адреноблокаторы (напр., метопролол, картеолол, пропранолол, соталол), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (напр., ривастигмин, физостигмин), некоторые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (напр., верапамил, дилтиазем, бепридил), некоторые антиаритмические препараты.
Инсулин и пероральные гипогликемические препараты
Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) этих препаратов при одновременном применении пасиреотида.
Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях фазы III; гипокортицизм развивался, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами глюкокортикостероидов (ГКС).
Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.
Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежуток времени после введения препарата) и инкретиновых гормонов (например, ГПП-1 и ГИП). Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA1c. В течение первых 2-3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в одну неделю, а также в первые 2-4 недели после увеличения дозы препарата; впоследствии эти показатели должны контролироваться по мере клинической необходимости. Если на фоне применения Сигнифора у пациента развивается гипергликемия, рекомендовано применение гипогликемических средств или коррекция схемы их применения.
При лечении гипогликемическими препаратами отмечалось снижение концентраций HbA1c <7% и глюкозы крови натощак <130 мг/дл (7,2 ммоль/л) у 43 и 72% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, соответственно. При стойкой гипергликемии, плохо поддающейся коррекции при адекватной гипогликемической терапии, требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.
Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов:
с врожденным синдромом удлинения интервала QT;
с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;
принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT;
с гипокалиемией и/или гипомагниемией.
Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.
Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность «печеночных» ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении трех месяцев. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям.
Терапию Сигнифором следует прекратить, в случаях если:
у пациента на фоне приема Сигнифора развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени;
активность аспартатаминотрансферазы (ACT) или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше верхней границы нормы или выше;
активность АЛТ и ACT достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и концентрация билирубина достигла значений в 2 раза выше верхней границы нормы.
Если нарушение биохимических показателей функции печени предположительно связано с применением препарата, дальнейшее возобновление терапии Сигнифором не рекомендуется.
Холелитиаз — установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе, пасиреотида. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.
Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, гормона роста и др.), а также свободного тироксина.
Женщины детородного возраста, беременность, грудное вскармливание, фертильность
Исследования на животных продемонстрировали негативное влияние пасиреотида на развитие плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время терапии пасиреотидом, их также следует проинформировать о том, что прием пасиреотида может приводить к повышению фертильности.
Применение пасиреотида при беременности не изучалось. В исследованиях на животных показано, что пасиреотид может оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека неизвестен. Сигнифор следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза превышает возможный риск.
В исследованиях пасиреотида у крыс при его подкожном введении показано, что препарат проникает в молоко лактирующих животных.
Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребенка, получающего препарат с грудным молоком, исключить нельзя, не следует применять Сигнифор в период грудного вскармливания.
Исследования пасиреотида у крыс при его подкожном введении выявили влияние на показатели репродуктивной функции самок. Клиническое значение этих эффектов для человека неизвестно.
Терапевтический эффект понижения или нормализации уровня кортизола в сыворотке крови у женщин с болезнью Кушинга, получающих пасиреотид, может привести к повышению фертильности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами
Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема Сигнифора (головная боль, утомляемость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Раствор для инъекций 0,3 мг/1 мл, 0,6 мг/1 мл и 0,9 мг/1 мл.
6 ампул по 1 мл в картонном лотке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Мультиупаковка 30 ампул: 5 пачек по 6 ампул в картонной пачке.
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/
Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.
Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.
Инструкция по применению препарата Сигнифор
Перед самостоятельным введением Сигнифора пациент должен быть обучен технике введения препарата медицинским персоналом.
Сигнифор следует вводить с использованием стерильных одноразовых шприцов и игл для инъекций.
Перед тем как использовать ампулу, пожалуйста, внимательно прочтите информацию ниже. Если вы не уверены, как правильно сделать инъекцию или у вас есть какие-то дополнительные вопросы, обратитесь за помощью к врачу или медсестре.
Храните ампулы в соответствии с условиями хранения, указанными на упаковке.
Важная информация по безопасности
Внимание! Храните ампулы в месте, не доступном для детей. Для самостоятельной подкожной инъекции вам потребуются:
Одна ампула препарата Сигнифор.
Спиртовые или аналогичные салфетки.
Один стерильный шприц (для подкожной инъекции).
Одна стерильная игла (для подкожной инъекции).
Контейнер для острых предметов или другой закрытый контейнер, изготовленный из твердого материала.
Место инъекции — это участок вашего тела, куда вы собираетесь провести инъекцию. Сигнифор предназначен для подкожного применения. Это означает, что инъекцию проводят с помощью короткой иглы в жировую ткань, расположенную под кожей. Подкожную инъекцию удобно проводить в бедра и в живот. Чтобы избежать боли и раздражения при следующей инъекции, не вводите препарат подряд в одно и то же место. Кроме того, не следует проводить инъекции в болезненные места и в места, кожа на которых раздражена (повреждена).
Перед проведением инъекции:
Тщательно вымойте руки водой с мылом. При проведении инъекции всегда используйте новые одноразовые иглу и шприц.
Используйте шприц и иглу только один раз. Никогда не передавайте иглы и шприцы другим людям.
Выньте ампулу из коробки. Внимательно осмотрите ампулу. НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ ее, если она разбита или если содержимое выглядит мутным или содержит нерастворимые частицы.
Проверьте срок годности и дозу
Проверьте срок годности, указанный на картонной коробке и на этикетке ампулы; также проверьте, что доза препарата в ампуле соответствует дозе, назначенной вам врачом.
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ этот препарат, если срок годности истек или доза препарата в ампуле не соответствует дозе, назначенной вам врачом.
Как проводить инъекцию препарата Сигнифор
