1.
Для системного действия
а.
энтеральный
путь введения
:
перорально, сублингвально, трансбуккально,
ректально, через зонд
б.
парентеральный
путь введения
:
внутривенно, подкожно, внутримышечно,
ингаляционно, субарахноидально,
трансдермально
2.
Для местного воздействия: накожно
(эпикутарно), на слизистые, в полости
(брюшную, плевральную, суставную), в
ткани (инфильтрация)
Пресистемная
элиминация ЛС (эффект первого прохождения)
— процесс
биотрансформации лекарства до попадания
ЛС в системный кровоток. В пресистемной
элиминации при пероральном введении
лекарства участвуют ферментативные
системы кишечника, крови воротной вены
и гепатоциты. При внутривенном введении
пресистемная элиминация отсутствует.
Для
того, чтобы перорально принимаемое ЛС
оказало полезное действие, нужно
увеличить его дозу для компенсации
потерь.
Пресистемная элиминация
Пресисте́мная элимина́ция
(от лат. elimino − выносить, изгонять), разрушение лекарственного препарата
, принятого перорально
, т. е. через рот (внутрь), до попадания в системный кровоток
. Разрушение лекарственного вещества
, принятого внутрь, может происходить в самом желудочно-кишечном тракте
либо в кислом содержимом желудка
, либо в щелочном содержимом тонкого кишечника
, либо пищеварительными ферментами
, либо пристеночными ферментами кишечника. Однако основную роль в пресистемной элиминации лекарственных веществ играет печень
. Кровоснабжение кишечника организовано так, что кровь, оттекающая от кишечника (кроме начальных и конечных участков), прежде чем попасть в системный кровоток, по системе воротной вены
поступает в печень, где происходит разрушение вредных и потенциально опасных для организма веществ, поступивших с пищей. Аналогичный процесс пресистемного разрушения может происходить и с лекарственными веществами, всасывающимися в кишечнике и подвергающимися биотрансформации
в печени и слизистой кишечника. Лекарственные вещества существенно различаются по интенсивности их пресистемной элиминации, некоторые могут почти полностью разрушаться (например, нитроглицерин
), а некоторые подвергаются разрушению лишь в очень малой степени или совсем не подвергаются (например, метенамин
). Фармакокинетической характеристикой лекарственного вещества, зависящей от пресистемной элиминации, является биодоступность
, вычисляемая как процентное соотношение количества лекарственного вещества, оказавшегося в системном кровотоке, к количеству, принятому пациентом.
Опубликовано 20 мая 2022 г. в 11:15 (GMT+3).
Последнее обновление 20 мая 2022 г. в 11:15 (GMT+3).
Потери лекарства в зависимости от метода поступления — пресистемная элиминация
Морфологические барьеры организма проиллюстрированы
в предыдущей статье на сайте
. Физико-химические свойства лекарственного средства определяют, достигнет ли он цели, расположенной на поверхности или внутри клеток организма либо бактериальных клеток, и в какой степени.
В тех случаях, когда препарат принимается внутрь или вводится парентерально, фармакокинетические процессы
идут совершенно иначе, чем при местном применении.
Это становится очевидным, если проследить путь принятого внутрь препарата
, начинаяс места всасывания до попадания в кровоток. Возможен один из следующих вариантов развития событий.
1. Препарат проникает через эпителий кишечника в энтероциты, однако Р-гликопротеид
транспортирует его обратно в просвет кишечника. Поэтому итоговое всосавшееся количество препарата может быть значительно меньше.
Этот « противотранспорт
» различен у разных людей в отношении одного и того же вещества и, кроме того, подвержен влиянию других лекарственных средств.
2. На пути из просвета кишечника в общее циркуляторное русло
принятый внутрь препарат расщепляется под воздействием ферментов, например цитохромоксидазы Р450.
(а) Разрушение может начаться уже в слизистой кишечника
. Другие лекарственные средства или химические вещества могут подавлять или стимулировать активность изоферментов цитохрома в кишечнике.
Отдельный пример — сок грейпфрута, который подавляет активность оксидаз CYP3A4 в стенке кишечника и вызывает повышение в крови концентрации некоторых лекарственных средств до токсического уровня.
(б) Самую важную роль играет метаболизм в печени
, которому подвергается любое лекарственное средство, попадающее в организм. В печени работает множество ферментов, химически преобразующих эндогенные и экзогенные вещества, чтобы обеспечить их выведение из организма. Только часть всосавшегося количества может попасть в кровь печеночной вены, это зависит от количества препарата, поглощенного и переработанного гепатоцитами.
Следует учитывать, что другие препараты могут вызывать повышение активности ферментов (увеличение гЭР).
Процессы, о которых говорится выше, объединены термином «пресистемная элиминация».
3. Парентеральное введение лекарственного вещества позволяет обойти пресистемную элиминацию
. При в/в, п/к и в/м введении препарат проходит через полую вену, попадает в правый желудочек и, через легкие, в левый желудочек, далее — в системный кровоток.
Богатые жиром
и имеющие большую поверхность легкие всасывают некоторое количество липофильных и амфифильных веществ, а затем медленно выделяют их после снижения концентрации в крови.
Во время быстрого поступления лекарственного средства
в организм легкие играют роль буфера и защищают сердце от избыточной концентрации веществ после в/в введения.
В некоторых ситуациях желательна
быстрая пресистемная элиминация. Яркий пример — назначение глюкокортикоидов при бронхиальной астме.
Поскольку большая часть ингалированного препарата
обычно проглатывается, глюкокортикоиды с полной пресистемной элиминацией оказывают минимальную системную нагрузку на организм.
Использование клопидогрела
для ингибирования агрегации тромбоцитов — пример желательной пресистемной активации.
Редактор: Искандер Милевски
. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Также рекомендуем »
Концентрация лекарства в организме в зависимости от времени
»
Механизм выделения лекарств через почки
Большинство лекарственных средств
выводятся с мочой как в химически не измененном виде, так и в виде метаболитов. Почки могут осуществлять выделительную функцию благодаря особому строению стенки клубочковых капилляров, которая позволяет растворенным в крови веществам с молекулярной массой менее 5000 беспрепятственно поступать в мочу.
Фильтрация ограничена молекулярной массой 50 000
и снижается при молекулярной массе более 70 000. За небольшим исключением, у используемых при лечении лекарственных средств и их метаболитов гораздо меньшая молекулярная масса, поэтому они подвергаются клубочковой фильтрации, т. е. поступают из крови в первичную мочу.
Разделяя эндотелий капилляров и эпителий канальцев, базальная мембрана
содержит отрицательно заряженные макромолекулы и действует в роли фильтрационного барьера для высокомолекулярных веществ. Относительная плотность данного барьера зависит от электрического заряда молекул, которые пытаются проникнуть через него. Кроме того, в клубочковой фильтрации также участвуют диафрагмальные щели между отростками подоцитов.
Помимо клубочковой фильтрации
, лекарственные средства, находящиеся в крови, попадают в мочу путем активной секреции. Некоторые катионы и анионы секретируются эпителием проксимальных канальцев в канальцевую жидкость специальными энергозависимыми транспортными системами. Эти транспортные системы имеют ограниченную емкость. При наличии нескольких субстратов они могут конкурировать за переносчик.
При движении
вдоль почечного канальца объем первичной мочи
сокращается примерно до 1%. Следовательно, уменьшается и концентрация профильтрованного лекарственного вещества или его метаболитов. Выходной градиент концентрации между мочой и интерстициальной жидкостью сохраняется в том случае, когда лекарственные средства не могут проникнуть через канальцевый эпителий.
Тем не менее градиент концентрации липофильных лекарственных средств
будет поддерживать реабсорбцию профильтрованных молекул. В данном случае реабсорбция не является активным процессом, а наоборот, происходит в результате пассивной диффузии. Следовательно, у протонированных веществ величина реабсорбции зависит от pH мочи или степени диссоциации. Степень диссоциации пропорциональна pH мочи и рKa, последний показатель соответствует величине pH, при которой половина веществ существует в протонированном (или непротонированном) виде.
Эта взаимосвязь изображена графически
(D) с примером протонированного амина с рKa = 7. В данном случае при pH мочи 7,0 50% амина будут находиться в протонированной гидрофильной мембрано-непроницаемой форме (голубые точки), тогда как другая половина, представленная незаряженным амином (красные точки), может покидать просвет канальца по результирующему градиенту концентрации. При высоком (рKa = 7,5) или низком (рKa = 6,5) рKa амина соответственно большая или меньшая часть амина будет находиться в незаряженном реабсорбируемом виде. Уменьшение или повышение pH мочи на 1/2 единицы вызывают аналогичные изменения.
Аналогичные закономерности характерны для кислых молекул
с таким важным различием, что подщелачивание мочи (повышение pH) приведет к стимуляции депротонизации групп -СООН и, следовательно, к нарушению реабсорбции. p H мочи целенаправленно изменяют при интоксикациях протон-акцепторными веществами, чтобы ускорить выведение токсина (подщелачивание при отравлении фенобарбиталом, окисление при отравлении метамфетаминами).
Редактор: Искандер Милевски
. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Также рекомендуем »
Потери лекарства в зависимости от метода поступления — пресистемная элиминация
»
Пути
введения ЛС: а.
энтеральный путь введения: перорально,
сублингвально, трансбуккально, ректально,
через зонд;
б. парентеральный путь
введения: внутривенно, подкожно,
внутримышечно, ингаляционно,
субарахноидально, трансдермально.
1. Пассивная
диффузия через мембрану клеток.
Определяется градиентом концентрации
веществ. Чем выще липофильность вещества,
тем легче оно всасывается через клеточную
мембрану.
2. фильтрация через
поры мембран. Диаметр пор в кишечнике
не велик , поэтому через них диффундирует
вода, некоторые оины, мелкие гидорофильные
молекулы.
3 Активный транспорт
характеризуется избирательностью к
определенным соединениям, возможна
конкуренция за один транспортный
механизм, насыщаемостью. Активный
транспорт обеспечивет всасывание
гидрофильныхтполярных молекул.
4. При пиницитозе
происходит инвагинация клеточной
мембраны с последующим образованием
пузырька( вакусли). Пузырек мигрирует
по цитоплазме к противоположной стороне
клетки, где путем экзоцитоза содержимое
пузырька выводится наружу.
Пресистемная
элиминация лекарственных средств
(эффект первого прохождения) — процесс
биотрансформации лекарства до попадания
лекарственых средств в системный
кровоток. В пресистемной элиминации
при пероральном введении лекарства
участвуют ферментативные системы
кишечника, крови воротной вены и
гепатоциты.
Сравнительная
биодоступность: сублингвально- всасывание
быстрое, минуя при первом пассаже
печеночный барьер и не контактируя с
ферментами ЖКТ. Орально- всасывание
происходит частично из желудка, главным
образом в тонкой кишке. Ректально- около
50% веществ поступает в кровоток, минуя
печень. Всасывание – простой диффузии.
2
Нестероидные противовоспалительные
средства: характеристика группы.
К ним относятся вещества, оказывающие
влияние на циклооксигеназу и таким
путем снижают биосинтез простаноидов.
ЦОК- продуцируется в обычных условиях
и регулирует образование в организме
простаноидов. Ц ОК-2 в значительной
степени индуцируется процессом
воспаления( образуется в отсутствии
воспаления).
I.неизбиратеные
ингибиторы ЦОК -1 и -2:
Производные
салициловой кислоты( кислота
ацетилсалициловая)
Производные
антраниловой кислоты( кислота мефенамовая,
кислота флуфенамовая)
Производные
индолуксусной кислоты( индометацин)
Производные
фенилуксусной кислоты( диклофенак-
натрий)
Производные
нафтилпропионовой кислоты( напроксен)
II. Избирательные
ингибитры ЦОК-2 ( целекоксиб, рофекоксиб).
Эффект:
Жаропонижающий эффект
связан
с уменьшением продукции простагландина
Е2.нпвс действуют только при лихорадке
Анальгезирующий
эффект
связан
с нарушением образования Е2 и I2,которые
повышают чувствительность болевых
рецепторов к брадикинину.
Фармакокинетика.
Все НПВС хорошо всасываются в
желудочно-кишечном тракте. Практически
полностью связываются с альбуминами
плазмы, вытесняя при этом некоторые
другие лекарственные средства.
Метаболизируются НПВС в печени, выделяются
через почки.
Показания.
Ревматические заболевания. Ревматизм
(ревматическая лихорадка), ревматоидный
артрит, подагрический и псориатический
артриты, анкилозирующий спондилит
(болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.
Неревматические
заболевания опорно-двигательного
аппарата. Остеоартроз,
миозит, тендовагинит, травма (бытовая,
спортивная). Нередко при этих состояниях
эффективно применение местных
лекарственных форм НПВС (мази, кремы,
гели).
Неврологические
заболевания .
Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго
Лихорадка (как
правило, при температуре тела выше
38,5°С).
противопоказаны
при эрозивно-язвенных поражениях
желудочно-кишечного тракта, особенно
в стадии обострения, выраженных нарушениях
функции печени и почек, цитопениях,
индивидуальной непереносимости,
беременности.
Побочные
эффекты
:из-за
угнетения ПГ Е2 и I2 нарушается целостность
слиз оболочки жедудка и 12-ти перстной
кишки.тошнота.могут появится эрозии
желудка.чтобы избежать это назначают
нпвс совместно с препаратами
гастропротекторных ПГ.
3
НадропаринПилокарпин: полная характеристика
препарата.
М-холиностимулирующее
средство, оказывает миотическое и
противоглаукомное действие.
Вызывает
сокращение циркулярной (миоз) и цилиарной
мышц (спазм аккомодации), увеличивает
угол передней камеры глаза (оттягивается
корень радужки), повышает проницаемость
трабекулярной зоны (трабекула натягивается,
и происходит открытие блокированных
участков шлеммова канала), улучшает
отток водянистой влаги из глаза и в
конечном итоге снижает внутриглазное
давление
Острый приступ
закрытоугольной глаукомы, вторичная
глаукома, первичная открытоугольная
глаукома, абсцесс роговицы; кровоизлияние
в стекловидное тело. Необходимость
сужения зрачка после инстилляции
мидриатиков.
Гиперчувствительность,
ирит, циклит, иридоциклит, кератит,
состояние после офтальмологических
операций и др. заболевания глаз, при
которых сужения зрачка нежелательно.
Пресистемная элиминация
При приеме препарата внутрь, кроме биологических мембран, стоящих на пути из просвета кишечника в кровь, имеется еще один фактор, ограничивающий поступление лекарства в системный кровоток – печеночный метаболизм
. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, может подвергнуться ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень»
. Так, некоторые лекарственные средства, обладая высокой абсорбцией, попадают в системный кровоток в очень небольшом количестве, не оказывающем терапевтического эффекта. Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся (см. фазу биотрансформации) средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, антиаритмик лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил, морфин, пропранолол). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитроглицерина. Эффект первого прохождения через печень у этого препарата достигает 85-97% дозы, что объясняет необходимость его назначения «в обход» печени (сублингвально или внутривенно) и делает бессмысленным нередко встречающееся назначение внутрь «капель Вотчала» (раствор нитроглицерина в ментоле).
Часть введенной дозы, достигшая системного кровотока, является важнейшей характеристикой препарата. Последняя обозначается как « биодоступность
» и по определению ВОЗ понимается как степень и скорость, с которой вещество или его активная часть доставляется из лекарственной формы в системный кровоток. При внутривенном введении биодоступность принимается за 100%. При приеме внутрь она зависит от ряда факторов: устойчивости лекарства к действию соляной кислоты желудочного сока, активности разрушения препарата ферментами в просвете и стенке кишечника, выраженности эффекта первого прохождения через печень, то есть от потерь вследствие, так называемой, пресистемной элиминации
.
Пресистемная элиминация зависит не только от препарата, но и от ряда факторов организма пациента и условий применения лекарства. На пресистемную элиминацию влияют взаимодействия с пищей и другими лекарственными средствами (см. гл. 9), скорость эвакуации из желудка, моторная функция кишечника, состояние функции печени и портального кровообращения. При нарушении функции печени (при циррозе), а также при развитии системы анастомозов между воротной веной и полыми венами (при портальной гипертензии) лекарственное средство попадает в системный кровоток, минуя печень. При этом снижается эффект первого прохождения через печень, что может вести к передозировке лекарства несмотря на назначение терапевтической дозы.
Кроме перечисленных факторов на биодоступность влияют еще и особенности технологии приготовления лекарственной формы. Поэтому биодоступность одного и того же активного вещества, выпускаемого в разных лекарственных формах или в лекарствах различных производителей, может колебаться в широких пределах. Однако такие колебания существенно затрудняют эффективное и безопасное дозирование лекарственных средств. В связи с этим перед регистрацией лекарства необходимо провести исследование биодоступности нового препарата в сравнении с эталонным лекарственным средством. В результате получается информация о сравнительной биодоступности или о биоэквивалентности
.
Способы введения лекарств в организм
Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две большие группы — энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и парентеральные, то есть минуя его. Этим самым подчеркивается важнейшая роль ЖКТ как основной системы проникновения лекарств в организм.
1. Выделяют следующие энтеральные способы введения лекарств:
а) пероральное введение
— прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект препарата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность — то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.
б) сублингвальное введение
— нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхностно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии — например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.
в) ректальное введение
— введение лекарств через прямую кишку в виде лекарственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасывающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.
2. Наиболее распространенными парентеральными путями введения лекарственных препаратов являются следующие:
а) инъекции
— введение стерильных лекарственных препаратов с нарушением целостности кожного покрова. Виды инъекций:
— подкожные
— лекарства, не обладающие местно раздражающим действием, объем — 1-2 мл. Эффект наступает через 10-20 минут.
— внутримышечные
— объем — 1-5 мл. Эффект наступает через 5-10 минут.
— внутривенные
— используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем
— 10-20 мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должны быть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка – эффект будет тот же.
— внутриартериальные
— требуют специальной подготовки врача. Иногда ис
пользуется для терапии локальных опухолей — введение лекарства в артерию,
— другие — внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозго
вой канал
и проч. Используются по особым показаниям.
б) ингаляции
— введение лекарственных препаратов через дыхательные пути.
Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозоль
ные порошки. Как правило, используются с двумя целями:
— оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболева
ниях (бронхиты, трахеиты, астма).
— получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный
в) накожные аппликации
— могут быть использованы для местного воздей
ствия — мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился
большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются «накожные терапевтические системы». Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, содержащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм — лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет — средство, уменьшающее тягу к табакокурению.
Роль рецепторов в действии лекарств
Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо-значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препарат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает противоположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Современная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследованию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст-венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.
Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата
1. Способ введения препарата
. Как правило, при парентеральном введении
препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее
выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не
только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На
пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо
тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным
средством, не оказывая влияния на АД.
3. Возраст больного
. Хорошо известно, что лекарственные препараты имеют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых людей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых — начался естественный период угасания функций.
Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины -педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изучения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.
4. Пол больного
. В большинстве случаев, при прочих равных условиях, лекарства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Однако эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на организм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны – тормозят рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормоны.
5. Индивидуальная чувствительность.
Вследствие ряда генетических (врож-
денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди
могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен
ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и
рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль-
шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном
введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про
явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом индивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отвечает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предсказать такую реакцию бывает невозможно.
5. Особые состояния организма
. Периоды полового созревания, беремен
ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело
века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи
тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на
организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в
организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать
и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.
6. Наличие определенных условий
. Некоторые препараты не оказывают
своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например,
жаропонижающие средства (парацетамол) оказывают свое действие лишь при
повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч
ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер
дечной недостаточности.
7. Режим и диета
могут значительно повлиять на действие лекарственного
препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание
препарата, а значит — снижает скорость наступления и силу проявления эффекта.
С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс
всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и
отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к
оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.
Явления, возникающие при повторном введении лекарства
Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:
1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном
применении.
Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный.
Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны
изменять своего эффекта при повторных введениях.
2. Эффект препарата усиливается при повторном применении
. Это может
происходить в результате следующих процессов;
а) материальная кумуляция
— при повторном введении одного и того же ве
щества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается
лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной
кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль
ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое.
Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально,
являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.
б) функциональная кумуляция
— при повторном введении одного и того же
вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв
ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к
токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого «белая
горячка».
3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении
называется привыкание, или толерантность.
Привыкание характеризуется постепенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного препарата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных ферментов — характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахифилаксия — то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений.
Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина.
При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие,
а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект
его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает
свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, при истощении его запасов исчезает и его эффект.
Пресистемная элиминация
При приеме
препарата внутрь, кроме биологических
мембран, стоящих на пути из просвета
кишечника в кровь, имеется еще один
фактор, ограничивающий поступление
лекарства в системный кровоток –
печеночный метаболизм
. Лекарственное
вещество, поступая из ЖКТ по воротной
вене в печень, может подвергнуться
ферментативному разрушению, в связи с
чем в системный кровоток попадает лишь
часть (иногда незначительная часть)
принятой дозы. Данный феномен носит
название «эффект первого прохождения
через печень»
. Так, некоторые
лекарственные средства, обладая высокой
абсорбцией, попадают в системный кровоток
в очень небольшом количестве, не
оказывающем терапевтического эффекта.
Этот эффект характерен для быстро
метаболизирующихся (см. фазу
биотрансформации) средств и при
значительной выраженности исключает
возможность приема соответствующего
препарата внутрь (например, антиаритмик
лидокаин). В других случаях его можно
корригировать увеличением дозы, которая
оказывается значительно выше, чем при
внутривенном введении (верапамил,
морфин, пропранолол). Весьма демонстративным
в этом плане является пример нитроглицерина.
Эффект первого прохождения через печень
у этого препарата достигает 85-97% дозы,
что объясняет необходимость его
назначения «в обход» печени (сублингвально
или внутривенно) и делает бессмысленным
нередко встречающееся назначение внутрь
«капель Вотчала» (раствор нитроглицерина
в ментоле).
Часть введенной
дозы, достигшая системного кровотока,
является важнейшей характеристикой
препарата. Последняя обозначается как
« биодоступность
» и по определению
ВОЗ понимается как степень и скорость,
с которой вещество или его активная
часть доставляется из лекарственной
формы в системный кровоток. При
внутривенном введении биодоступность
принимается за 100%. При приеме внутрь
она зависит от ряда факторов: устойчивости
лекарства к действию соляной кислоты
желудочного сока, активности разрушения
препарата ферментами в просвете и стенке
кишечника, выраженности эффекта первого
прохождения через печень, то есть от
потерь вследствие, так называемой, пресистемной элиминации
.
Пресистемная
элиминация зависит не только от препарата,
но и от ряда факторов организма пациента
и условий применения лекарства. На
пресистемную элиминацию влияют
взаимодействия с пищей и другими
лекарственными средствами (см. гл. 9),
скорость эвакуации из желудка, моторная
функция кишечника, состояние функции
печени и портального кровообращения.
При нарушении функции печени (при
циррозе), а также при развитии системы
анастомозов между воротной веной и
полыми венами (при портальной гипертензии)
лекарственное средство попадает в
системный кровоток, минуя печень. При
этом снижается эффект первого прохождения
через печень, что может вести к
передозировке лекарства несмотря на
назначение терапевтической дозы.
Кроме перечисленных
факторов на биодоступность влияют еще
и особенности технологии приготовления
лекарственной формы. Поэтому биодоступность
одного и того же активного вещества,
выпускаемого в разных лекарственных
формах или в лекарствах различных
производителей, может колебаться в
широких пределах. Однако такие колебания
существенно затрудняют эффективное и
безопасное дозирование лекарственных
средств. В связи с этим перед регистрацией
лекарства необходимо провести исследование
биодоступности нового препарата в
сравнении с эталонным лекарственным
средством. В результате получается
информация о сравнительной биодоступности
или о биоэквивалентности
.
