Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Название: Илсира р-р п/к введ. 180 мг/мл 0,9мл шпр №2 (левилимаб)

Форма выпуска: раствор для подкожного введения

Предложение для юридических лиц

Интернет-аптека «Мирофарм» осуществляет продажу оптом со склада в Москве сертифицированных лекарств и медикаментов, медицинских товаров, диагностических средств, медицинской техники, лечебной косметики, средств по уходу за больными. Оптовые цены действуют для бюджетных и коммерческих медицинских учреждений (больницы, поликлиники, медицинские центры).

🏥 Купить Илсира р-р п/к введ. 180 мг/мл 0,9мл шпр №2 (левилимаб) в наших аптеках в Москве

💊 Илсира р-р п/к введ. 180 мг/мл 0,9мл шпр №2 (левилимаб) в интернет-аптеке «Мирофарм»

🚚 Доставка в аптеку Илсира р-р п/к введ. 180 мг/мл 0,9мл шпр №2 (левилимаб) в Москве от 1-го дня

Препарат можно заказать в интернет магазине Мирофарм с доставкой в аптеку. Также вы можете купить данное лекарственное средство без заказа в нашей аптеке в Москве или СПб. Если цена на сайте Mirofarm.ru отсутствует, вы можете сделать онлайн заказ на лекарство. Будем признательны за отзыв о нашей работе.

Интерлейкин (ИЛ)-6 – это ключевой провоспалительный медиатор, который играет важную роль в патогенезе суставных и внесуставных проявлений ревматоидного артрита (РА). Ингибиторы ИЛ-6 применяют для лечения активного РА в комбинации с метотрексатом или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) у пациентов, не ответивших на монотерапию БПВП или комбинированную терапию БПВП и ингибиторами фактора некроза опухоли альфа или другими генно-инженерными биологическими препаратами. Левилимаб представляет собой моноклональное антитело, которое подавляет развитие воспалительного каскада за счет блокады как растворимых, так и мембранных рецепторов ИЛ-6. Эффективность и благоприятный профиль безопасности левилимаба в комбинации с метотрексатом были установлены в двух рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых исследованиях (AURORA и SOLAR), в которые включали пациентов с РА умеренной или высокой степени активности несмотря на монотерапию метотрексатом. В обоих исследованиях преимущества левилимаба перед плацебо были подтверждены при анализе как первичных, так и ряда вторичных показателей эффективности, включавших частоту ответа по критериям Американской коллегии ревматологов, достижения низкой активности и ремиссии РА, динамику индексов активности РА и т.д. Нежелательные эффекты левилимаба были типичными для ингибиторов ИЛ-6. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ИЛ-6, в отличие от некоторых других противоревматических препаратов, прежде всего ритуксимаба и глюкокортикостероидов в средних и высоких дозах, не ухудшает течение COVID-19 и не влияет на иммуногенность вакцинации против COVID-19. Соответственно, у больных, получающих левилимаб, предполагается отсутствие необходимости откладывать вакцинацию, подбирать сроки введения вакцины или менять схему лечения препаратом.

Роль ИЛ-6 в патогенезе ревматоидного артрита

Приведенные данные свидетельствуют о том, что применение ингибиторов ИЛ-6 у пациентов с РА может не только
подавить активность воспаления и предупредить прогрессирование структурных изменений суставов, но и оказать
благоприятное влияние на внесуставные проявления заболевания.

Клинические исследования левилимаба у пациентов с РА

Эффективность и безопасность левилимаба у пациентов с РА изучались в клиническом исследовании 2 фазы AURORA и
исследовании 3 фазы SOLAR.

В многоцентровое исследование, проводившееся в Российской Федерации и Республике Беларусь, были включены 144
пациента, 105 из которых (82,9% женщин, медиана возраста около 50 лет) были рандомизированы на три равные группы
и начали лечение левилимабом в двух дозах или плацебо. Группы сравнения были сопоставимы по клиническим и
демографическим показателям. У большинства пациентов (82,9-97,4%) были выявлены антитела к цитруллинированным
пептидам. Несмотря на лечение метотрексатом (медиана дозы 15 мг/нед) медиана DAS28-СРБ во всех трех группах
превышала 6,0. Каждый пятый пациент в прошлом получал ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа, преимущественно
инфликсимаб.

По частоте ответа по критериям АКР20 через 12 недель, который был первичной конечной точкой исследования,
левилимаб в дозах 162 мг каждую неделю или каждые две недели (77,1% и 57,1%, соответственно) достоверно
превосходил плацебо (17,1%) (рис. 1). Сходные результаты были получены при анализе частоты более выраженного
ответа на лечение. Так, через 12 недель ответа по критериям АКР50 достигли 51,4% и 31,4% больных, получавших
левилимаб каждую неделю или один раз в две недели, соответственно, а ответа по критериям АКР50 – 28,6% и 20,0%
пациентов, в то время как в группе плацебо доля таких пациентов составляла всего 5,7% и 2,9%, соответственно.
Частота достижения низкой активности РА при лечении левилимабом также достоверно превышала таковую при приеме
плацебо (рис. 1). Эффективность левилимаба в обеих дозах подтверждалась более значительным снижением счета
DAS28-СРБ и других индексов активности РА, в частности CDAI, который не предполагает оценку уровня СРБ,
значительно снижающегося при введении ингибиторов рецепторов ИЛ-6.

При продолжении терапии левилимабом было отмечено постепенное нарастание ответа на лечение. Через 52 недели
частота ответа по критериям АКР20 в группах левилимаба в дозах 162 мг каждую неделю или каждые две недели
увеличилась до 91,4% и 80,0%, соответственно, АКР50 – до 74,3% и 65,7%, АКР70 – до 65,7% и 48,6%. Существенно
возросла и частота достижения низкой активности РА (82,9% и 68,6% в двух группах, соответственно). Если через 12
недель доля больных, достигших ремиссии РА, была небольшой, то к концу исследования ремиссия определялась более
чем у четверти пациентов, получавших левилимаб (28,6%). Как указано выше, после оценки первичного показателя
эффективности через 12 недель всех больных группы плацебо переводили на подкожные инъекции левилимаба каждые 2
недели. Это привело к быстрому улучшению показателей эффективности терапии, которые к концу 52-недельного
исследования соответствовали таковым в двух других группах (рис. 1). Приведенные выше данные свидетельствуют о
том, что введение ингибитора ИЛ-6 каждую неделю по эффективности имело преимущества перед его применением каждые
две недели. Однако исследование не обладало статистической мощностью, достаточной для сравнения двух режимов
введения левилимаба между собой, а выявленные различия между ними в большинстве случаев не достигли
статистической значимости.

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 1. Частота достижения ответа по критериям АКР20 и
низкой активности РА и динамика индекса DAS28-СРБ при лечении левилимабом и плацебо в исследовании
AURORA

Сывороточная концентрация левилимаба перед следующим введением (Ctrough) препарата при еженедельном применении
была выше, чем при применении препарата каждые 2 недели. В качестве маркеров фармакодинамики левилимаба
анализировали сывороточные концентрации СРБ, ИЛ-6 и его рецепторов. Левилимаб в обеих группах пациентов вызывал
значительное снижение уровня СРБ, причем минимальные его значения достигались быстрее при введении препарата
каждую неделю. Повышение концентраций рецепторов ИЛ-6 и ИЛ-6 было отмечено только при применении левилимаба, а
различия максимальной концентрации рецепторов ИЛ-6 между двумя группами достигли статистической значимости
(p=0,01). Антител к левилимабу во время исследования выявлено не было.

Переносимость левилимаба была хорошей, а профиль нежелательных реакций соответствовал таковому других
ингибиторов ИЛ-6. Чаще всего регистрировали отклонения лабораторных показателей, включая нейтропению, повышение
активности печеночных аминотрансфераз (в 1,5-2 раза по сравнению с исходной) и содержания липидов. Следует
отметить, что случаев лекарственного повреждения печени, характеризовавшегося одновременным повышением
активности АЛТ или АСТ по крайней мере в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и содержания общего
билирубина по крайней мере в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, зарегистрировано не было. Повышение
концентрации общего холестерина по сравнению с исходным уровнем наблюдалось примерно у 15–20% пациентов. Только
у 6 из 105 пациентов, включенных в исследование, лечение было прекращено досрочно изза нежелательных явлений.
Через 12 недель после начала терапии в обеих группах левилимаба было отмечено увеличение средней концентрации
гемоглобина на 8,710,1 г/л, в то время как при введении плацебо концентрация его снизилась на 2,2 г/л.
Приведенные данные подтверждают, что применение левилимаба может уменьшить анемию хронических заболеваний,
которая часто встречается при длительном течении РА.

SOLAR. В международное многоцентровое, сравнительное, рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое
клиническое исследование 3 фазы SOLAR, проводившееся в 19 российских центрах и 2 центрах в Республике Беларусь,
включали пациентов с активным РА несмотря на монотерапию метотрексатом в стабильной дозе 15-25 мг/нед в течение
по крайней мере 4 недель. Применение глюкокортикостероидов в дозе более 10 мг/сут в пересчете на преднизолон и
ГИБП не допускалось в течение предыдущих 8 недель. Терапия ингибиторами ИЛ-6, рецепторов ИЛ-6 или янус-киназ в
анамнезе была критерием невключения. После 4-6-недельного периода скрининга пациенты получали левилимаб в дозе
162 мг/нед или плацебо в сочетании с метотрексатом в течение 24 недель. После завершения двойного слепого
периода пациентов группы плацебо переводили на еженедельные инъекции активного препарата. При этом всех
пациентов продолжали наблюдать еще в течение 32 недель. Если через 12 недель не удавалось добиться уменьшения
счета болезненных/припухших суставов по крайней мере на 20%, то допускалось применение глюкокортикостероидов,
БПВП или нестероидных противовоспалительных препаратов, однако в этом случае пациентов считали не ответившими на
исследуемую терапию.

Эффективность терапии оценивали на основании двух первичных показателей, в том числе (1) доли пациентов,
достигших ответа по критериям АКР20 через 12 недель, и (2) доли пациентов с низкой активностью РА (DAS28-СРБ
<3,2) через 24 недели. Кроме того, оценивали различные вторичные показатели эффективности, такие как долю
пациентов с удовлетворительным и хорошим ответом по критериям EULAR, частоту достижения низкой активности и
ремиссии РА, изменения индексов активности РА (DAS28, CDAI, SDAI) и лабораторных показателей воспаления и
динамику рентгенологических признаков деструкции суставов по методу Шарпа в модификации van der Heijde (mTSS).

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 2. Частота ответа по критериями АКР через 12 и 24
недели после начала лечения левилимабом или плацебо в исследовании SOLAR.
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

По обоим первичным показателям эффективности левилимаб достоверно превосходил плацебо. Через 12 недель частота
ответа по критериям АКР20 составила 68,6% и 38,5% в группах левилимаба и плацебо, соответственно (p=0,0003; рис.
2), а через 24 недели частота достижения низкой активности РА – 60,8% и 3,8% (p<0,0001). При анализе частоты
более выраженного ответа по критериям АКР (АКР50 и АКР70) левилимаб также имел статистически значимое
преимущество перед плацебо как через 12, так и 24 недели после начала лечения (рис. 2). Подтверждением
эффективности ингибитора ИЛ-6 послужила и более выраженная положительная динамика индексов активности РА, в
частности DAS28-СРБ и CDAI, а также СОЭ и концентрации СРБ (рис. 3). Частота достижения низкой активности и
ремиссии РА в обеих группах отличапациента, получавших активный препарат, были вынуждены прекратить лечение
из-за гиперемии в месте его введения. В то же время частота инфекций в основной группе была даже ниже, чем в
контрольной (6,9% и 11,5%, соответственно). Более выраженные нежелательные явления (3-4-й степени) чаще
встречались при лечении левилимабом, однако они были в основном представлены отклонениями лабораторных
показателей, такими как повышение активности аминотрансфераз, содержания холестерина/триглицеридов и общего
билирубина. Случаев тяжелой лейкопении/ нейтропении не зарегистрировали.

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 3. Динамика показателей активности РА при лечении
левилимабом и плацебо в исследовании SOLAR.
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Приведенные данные свидетельствуют о том, чтолевилимаб по эффективности в лечении РА не уступаетдругим
моноклональным антителам, блокирующимрецепторы ИЛ-6, хотя подтвердить эту гипотезу можнотолько в
рандомизированных контролируемых исследо ваниях.

Лечение ингибиторами ИЛ-6 во время пандемии COVID-19

Левилимаб – это оригинальный отечественный ингиби тор ИЛ-6, который представляет собой моноклональноеантитело,
блокирующее рецепторы цитокина.Эффективность и благоприятный профиль безопасно сти левилимаба в сочетании с
метотрексатом были уста новлены в двух рандомизированных, двойных слепых,плацебо-контролирующих исследованиях у
пациентов сактивным РА, не ответивших на монотерапию мето трексатом. В этих исследованиях левилимаб статистиче
ски значимо превосходил плацебо по первичным иразличным вторичным показателям эффективности.

Версия на английском языке

Левилимаб – это новый ингибитор интерлейкина (ИЛ)-6, разработанный фармацевтической компанией ЗАО “БИОКАД” и недавно зарегистрированный для патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении COVID-19. Препарат представляет собой моноклональное антитело, блокирующее как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Эффективность и безопасность левилимаба были установлены в рандомизированном, двойном слепом исследовании CORONA, в которое были включены 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией, у которых имелся по крайней мере один критерий тяжести заболевания, такой как увеличение частоты дыханий более 30 в минуту, снижение SpO2≤93% или PaO2/FiO2≤300 мм рт. ст., увеличение распространенности поражения легких более чем на 50% в течение 24-48 ч и др. Первичным критерием эффективности в этом исследовании была доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось по шкале ВОЗ (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом) на 14-й день после введения исследуемого препарата. По этому показателю левилимаб достоверно превосходил плацебо (63,1% и 42,7%,
соответственно; р=0,0017), а разница между группами сохранялась до конца 30-дневного наблюдения. Эффективность левилимаба подтверждалась и результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности, таких как потребность в дополнительном введении ингибитора ИЛ-6 открытым методом и частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии. Увеличения риска развития оппортунистических инфекций при введении левилимаба отмечено не было. В статье на основании случая успешного применения левилимаба у пациента с COVID-19 разбираются практические аспекты использования ингибиторов ИЛ-6 при этом заболевании.

С апреля по август 2020 г. были рандомизированы 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией. Группы левилимаба и плацебо были сопоставимы по среднему возрасту (58,5 и 58,2 года, соответственно), хотя доля пациентов в возрасте ≥75 лет была достоверно выше в группе левилимаба (11,7% и 3,9%). Доля мужчин в двух группах составляла 56,3% и 49,5%, соответственно. В обеих группах практически все пациенты относились к категории 4 (58,3% и 61,2%, соответственно) или 3 (38,8% и 37,9%), т.е. получали увлажненный кислород или не нуждались в какой-либо респираторной поддержке. Доля пациентов, принимавших глюкокортикостероиды в обеих группах была очень низкой (4,9% и 8,7%, соответственно), так как исследование проводилось в начале пандемии, когда польза назначения препаратов этой группы вызывала сомнение. Увеличение содержания С-реактивного белка (СРБ), которое в настоящее время является одним из основных показаний к назначению ингибиторов ИЛ-6, не учитывалось при отборе пациентов в исследование CORONA, однако медиана этого показателя была высокой как в группе левилимаба, так и плацебо (39,8 и 46,0 мг/л, соответственно). При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать тот факт, что 13 (12,6%) и 42 (40,8%) больным двух групп, соответственно, вводился левилимаб открытым методом в связи с ухудшением состояния в качестве “терапии спасения». Пациентов, получивших повторное введение левилимаба, считали не ответившими на терапию, а для оценки эффективности проводили анализ “non-responder imputation». Таким образом, значительная часть пациентов группы плацебо также получили инъекцию ингибитора ИЛ-6, что могло способствовать улучшению результатов терапии в контрольной группе и несколько нивелировать эффективность исследуемого препарата.

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 1. Доля пациентов (%), состояние которых стабильно улучшилось по клинической шкале (без дополнительного введения левилимаба), в исследовании CORONA.
*p=0,0017, ** p<0,0001

На 14-й день доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом), в группе левилимаба достоверно превосходила таковую в группе плацебо (63,1% и 42,7%, соответственно; р=0,0017). Таким образом, исследование CORONA подтвердило преимущество ингибитора ИЛ-6 перед контролем по первичному критерию эффективности. Выявленные различия между группами сохранялись на 21-й и 28-й дни наблюдения (рис. 1). Эффективность левилимаба подтверждалась и трехкратным снижением потребности в дополнительном введении исследуемого препарата открытым методом, а также результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности. Например, на 5-й день доля пациентов, не нуждавшихся в оксигенотерапии, в основной группе была значительно выше, чем в группе плацебо (41,8% и 26,2%, соответственно; р=0,0186), а на 30-й день в группе левилимаба было выявлено значительное увеличение доли выписанных пациентов (84,5% и 55,3%, p<0,0001). При этом частота перевода пациентов в ОРИТ в основной группе была достоверно ниже, чем в группе плацебо (2,9% и 9,7%, соответственно; р=0,0449). Летальность в обеих группах была низкой и достоверно не отличалась между ними (1,9% и 1,0%, соответственно). Лабораторные признаки воспаления, в частности СОЭ и уровень СРБ, постепенно уменьшились в обеих группах, однако после введения левилимаба их динамика была более быстрой (рис. 2). Лечение ингибитором ИЛ-6 было относительно безопасным, в частности системные/оппортунистические инфекции в обеих группах встречались в единичных случаях, а тяжелая нейтропения или реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 2. Динамика содержания СРБ после введения левилимаба и плацебо в исследовании CORONA.
*** достоверные различия

Таким образом, клиническое исследование CORONA подтвердило, что введение левилимаба в дополнение к стандартной терапии по эффективности превосходит плацебо и вызывает улучшение клинического состояния у части больных COVID-19 ассоциированной пневмонией. Благоприятный эффект препарата проявлялся в течение первой недели после его введения и сохранялся до конца 30-дневного периода наблюдения. Примером успешного применения левилимуба у пациента с тяжелым течением COVID-19 может служить следующее наблюдение.

Пациентка С., 56 лет, страдающая сахарным диабетом 2 типа, госпитализирована в отделение для лечения больных коронавирусной инфекцией клиники им. Е.М. Тареева 2 июля 2021 г. на седьмой день болезни с подтвержденной SARS-CoV-2 инфекцией (в мазке из носа и ротоглотки выявлена РНК вируса методом полимеразной цепной реакции). Заболела остро: повышение температуры тела до 39,1оС, резкая слабость, аносмия, малопродуктивный кашель. Амбу латорно получала фавипиравир, апиксабан (в дозе 2,5 мг два раза в сутки) и парацетамол, однако лихорадка и другие симптомы заболевания сохранялись. На 6-й день болезни появилась нарастающая одышка, в связи с чем пациентка была доставлена в клинику машиной скорой помощи.

При поступлении состояние средней тяжести. Тем пе ратура тела 38,8оС. SpO2 в покое 91%. После незначительной физической нагрузки SpO2 снижалась до 86-88%. При компьютерной томографии в обоих легких определялись множественные участки уплотнения легочной ткани от степени “матового стекла» до консолидации, ретикулярные изменения, утолщение междолькового интерстиция по типу “булыжной мостовой» (высокая вероятность COVID-19; КТ-3 степени). В отделении проводилось введение увлажненного кислорода через носовые канюли (10-12 л/мин). Начата терапия дексаметазоном в дозе 20 мг/сут внутривенно капельно, продолжен прием апиксабана. На второй день госпитализации температура тела 38,5оС. В общем анализе крови лейкоцитоз (12100 в мл), снижение количества лимфоцитов (450 в мл) и повышение СОЭ (37 мм/ч). Кроме того, выявлено увеличение содержания СРБ (337 мг/л) и ферритина (949 мкг/л) и активности ЛДГ (707 ед/л).

Учитывая нарастание дыхательной недостаточности, наличие высокой воспалительной активности и неэффективность глюкокортикостероидов в высокой дозе, пациентке однократно введен левилимаб в дозе 324 мг подкожно. В течение суток температура тела нормализовалась, а содержание СРБ снизилось до 260 мг/л, ферритина до 846 мкг/л. В течение последующих 3-5 дней отмечено нарастание SpO2 до 96% на воздухе, увеличение толерантности к физическим нагрузкам, а также нормализация содержания СРБ (1,6 мг/л), снижение активности ЛДГ (365 ед/л), концентрации ферритина (336 мкг/л), числа лейкоцитов (9600 в мл) и увеличение количества лимфоцитов (1400 в мл). Через неделю выявлена положительная динамика при компьютерной томографии органов грудной клетки в виде уменьшения зон “матового стекла» (до КТ-2 степени) (рис. 3). Пациентка выписана через 10 дней.

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 3. КТ органов грудной клетки исходно и после лечения. Отмечено уменьшение распространенности интерстициального поражения легких

У пациентов, включенных в исследование CORONA, летальность в группах сравнения оказалась низкой. Это не позволило изучить эффективность препарата в профилактике смерти пациентов с COVID-19 от прогрессирующего поражения легких. Что известно о влиянии других ингибиторов ИЛ-6 на риск неблагоприятных исходов SARS-CoV-2 инфекции?

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 4. Летальность в группах больных, получавших тоцилизумаб или только стандартную терапию, в исследовании RECOVERY

Применение левилимаба у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) в реальной клинической практике

Рис. 5. Отношение рисков смерти (95% ДИ) при введении тоцилизумаба или только стандартной терапии в различных выборках пациентов в исследовании RECOVERY

Применение ингибиторов ИЛ-6, включая левилимаб, предусмотрено во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронаровирусной инфекции, которые постоянно обновляются Минздравом Российской Федерации на протяжении пандемии. В июне 2021 г. назначение тоцилизумаба для лечения COVID-19 было одобрено Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) у взрослых пациентов и детей, получающих системные глюкокортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии, НИВЛ, ИВЛ или ЭКМО. В каких случаях и когда следует применять левилимаб или другие ингибиторы ИЛ-6 у пациентов с COVID-19?

Показания к введению ингибиторов ИЛ-6 иллюстрирует приведенное выше наблюдение. У 56-летней пациентки в конце первой недели болезни выявлена COVID-19 ассоциированная пневмония (КТ3), сопровождавшаяся гипоксией (снижением SpO2 до 91% на воздухе), выраженной лимфопенией и высокой воспалительной активностью, в частности содержание СРБ увеличилось до 337 мг/л. Сохранение лихорадки после введения дексаметазона в дозе 20 мг/сут указывало на недостаточную эффективность глюкокортикостероида. На повышенный риск дальнейшего прогрессирования поражения легких при COVID-19 указывало наличие сахарного диабета 2 типа. Однократное подкожное введение левилимаба в дозе 324 мг уже в течение суток привело к нормализации температуры тела и улучшению состояния пациентки, а в течение последующих нескольких дней увеличилось SpO2, восстановилось количество лимфоцитов в крови и снизились лабораторные признаки воспаления. Умеренный лейкоцитоз мы расценивали как признак не бактериальной инфекции, а воспаления, поэтому лечение антибиотиками не проводилось. Снижение количества лейкоцитов на фоне противовоспалительной терапии подтверждало правильность выбранной тактики лечения.

. В настоящее время во всем мире для лечения COVID-19 широко применяют глюкокортикостероиды. Какова должна быть тактика назначения препаратов этой группы и ингибиторов ИЛ-6? С чего лучше начинать лечение?

Если исходить из концепции “цитокинового шторма» как основы прогрессирования COVID19, то блокада действия различных цитокинов выглядит оправданной, хотя эффективность такого подхода в контролируемых исследованиях не изучалась и, соответственно, не доказана. При ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, опыта комбинированной терапии различными генно-инженерными биологическими препаратами и/или ингибиторами янус-киназ также нет. Речь, конечно, не идет о глюкокортикостероидах, которые, как указано выше, сегодня являются компонентом терапии у большинства госпитализированных пациентов со средне-тяжелым и тяжелым течением COVID-19. Иногда комбинированная терапия является вынужденной мерой, например, в случае ухудшения состояния пациента, не ответившего на пероральный прием ингибитора янус-киназ, необходимо вводить ингибитор ИЛ-6. Различия механизмов действия ингибиторов ИЛ-6, по-видимому, не имеют большого значения, поэтому комбинированное применение разных препаратов этой группы, вряд ли, приведет к усилению эффекта по сравнению с таковым при введении одного и того же препарата. В исследовании CORONA, как и в других исследованиях ингибиторов ИЛ-6, допускалось повторное введение левилимаба открытым методом в случае отсутствия ответа на первую инъекцию исследуемого препарата двойным слепым методом. Как указано выше, доля пациентов, которым потребовалось повторное введение левилимаба, в основной группе составила около 12% и была в 3 раза меньше, чем в группе плацебо. Таким образом, почти в 90% случаев исследователи были удовлетворены результатами однократного введения ингибитора ИЛ-6. Конечно, этот показатель в достаточной мере условный и может существенно отличаться в разных выборках, так как результаты лечения любыми противовоспалительными препаратами в значительной степени зависят от тяжести течения COVID-19.

Необходимо ли измерять содержание ИЛ-6 при оценке показаний к введению ингибиторов этого цитокина?

Тоцилизумаб выпускается в виде двух лекарственных форм – для внутривенного и подкожного введения, в то время как все остальные ингибиторы ИЛ-6 предназначены только для подкожного применения. Имеет ли значение путь введения этих препаратов при COVID-19?

Тактика медикаментозного лечения средне-тяжелых и тяжелых форм COVID-19 по-прежнему вызывает много вопросов, однако все же в этом направлении удалось достичь существенного прогресса, который прежде всего связан с применением глюкокортикостероидов и ингибиторов ИЛ-6. Потребность в последних в российских лечебных учреждениях остается высокой, поэтому расширение арсенала ингибиторов ИЛ-6 благодаря появлению левилимаба, разработанного российской фармацевтической компанией, имеет очень важное значение. Необходимо подчеркнуть, что эффективность левилимаба в лечении COVID-19 была установлена в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, в то время как многие лекарственные средства, которые в свое время использовали или пытались использовать при SARS-CoV-2 инфекции (гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и др.), не выдержали этого испытания.

Фармакологическое действие

Левилимаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, B- и T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 — единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка A — SAA, гипсидина, лептина.

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген- индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов («цитокинового шторма») у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам T- и B-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжёлых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Способ применения и дозы

Применение препарата должно осуществляться под наблюдением врачей.

Применяется в виде подкожной инъекции (см. инструкцию соответствующей лекарственной формы).

С осторожностью

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Инструкция по применению

Меры предосторожности

Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала приёма препарата ИЛСИРА® необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.

Серьёзные инфекции

Наличие таких потенциально тяжёлых инфекций как ВИЧ, активный гепатит B и(или) C, сифилис, туберкулёз, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита B терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Туберкулёз

Пациентам с активным туберкулёзом терапия левилимабом противопоказана. Перед назначением левилимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулёзной терапии перед началом терапии левилимабом.

Лабораторные показатели

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в том числе серьёзных. Следует соблюдать осторожность при лечении левилимабом пациентов с АЧН <2 × 109/л. При снижении АЧН <0,5 × 109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом при числе тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 × 103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности «печёночных» трансаминаз без признаков печёночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или
аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печёночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена

В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин и(или) триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Реакции гиперчувствительности

При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований левилимаба анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов ИЛ6Р регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходим более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты моложе 18 лет, дети

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Побочные действия

В рамках проведённых клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом препарат показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведённых клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и повышение уровня холестерина крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата, был ожидаемым для класса ингибиторов ИЛ6Р. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом, в ходе клинических исследований не было.

Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение уровня глюкозы крови, отклонение от нормы процедуры визуализации лёгких.

Противопоказания

Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.

Левилимаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Управление транспортом

Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Илсира инструкция по применению

Прозрачный, желто-коричневого цвета раствор. Возможно наличие лёгкой опалесценции.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код по ATX

Илсира (Левилимаб) – рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Илсира (Левилимаб) связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза – эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 – единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка А – SAA, гипсидина, лептина.

Показания к применению Илсира

Следует соблюдать осторожность при назначении Илсира (левилимаба) пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них; сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций; в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; после недавно проведенной вакцинации живыми вакцинами; при назначении пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и ?30 мл/мин). В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целю раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении Илсира (левилимаба) у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение Илсира при беременности

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Препарат ИЛСИРА® противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Применение Илсира в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, препарат ИЛСИРА® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Передозировка

Клинические данные о передозировке Илсира отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 килограммов) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Беременность и грудное вскармливание

Категория действия на плод по FDA — N.

Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнёры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком. Левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Взаимодействие

Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.

Информация о действующем веществе Левилимаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Левилимаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.

Фармакокинетика

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5–14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9–4,2 раза при выведении препарат 1 раз в 2 недели. Таким образом, подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Выведение

Значения показателей, характеризующих период элиминации (Kel, Cl и период полувыведения препарата), зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/час.

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печёночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 килограммов) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: