Левилимаб
Инструкция по применению
Фармакологическое действие
Левилимаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в том числе препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, B- и T-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 — единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: СРБ, фибриногена, сывороточного амилоидного белка A — SAA, гипсидина, лептина.
Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллаген- индуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов («цитокинового шторма») у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам T- и B-лимфоцитов), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжёлых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19.
Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации СРБ) свидетельствует о высокоэффективной нейтрализации рецепторов ИЛ-6 препаратом левилимаб, что в свою очередь проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Фармакокинетика
При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5–14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9–4,2 раза при выведении препарат 1 раз в 2 недели. Таким образом, подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию у пациентов с активным ревматоидным артритом.
Выведение
Значения показателей, характеризующих период элиминации (Kel, Cl и период полувыведения препарата), зависели от дозы левилимаба, что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/час.
Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печёночной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.
Показания
Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.
Левилимаб внесён в список препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*
* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.
Противопоказания
В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.
Беременность и грудное вскармливание
Категория действия на плод по FDA — N.
Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнёры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что иммуноглобулины класса G, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком. Левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.
Способ применения и дозы
Применение препарата должно осуществляться под наблюдением врачей.
Применяется в виде подкожной инъекции (см. инструкцию соответствующей лекарственной формы).
Побочные действия
В рамках проведённых клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом препарат показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведённых клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и повышение уровня холестерина крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата, был ожидаемым для класса ингибиторов ИЛ6Р. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом, в ходе клинических исследований не было.
Также в ходе клинической разработки регистрировались единичные нежелательные явления, для которых в настоящее время связь с применением левилимаба не установлена достоверно: воспаление очага кожного поражения, анемия, лимфаденит, лимфоцитоз, повышение уровня глюкозы крови, отклонение от нормы процедуры визуализации лёгких.
Передозировка
Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 килограммов) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.
Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.
Взаимодействие
Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий левилимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено.
Смешивание препарата с другими лекарственными средствами строго запрещено.
Меры предосторожности
Применение препарата возможно только в условиях стационарной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. До начала приёма препарата ИЛСИРА® необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата.
Серьёзные инфекции
Наличие таких потенциально тяжёлых инфекций как ВИЧ, активный гепатит B и(или) C, сифилис, туберкулёз, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба. Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локализованные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.
При реактивации гепатита B терапия левилимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.
Туберкулёз
Пациентам с активным туберкулёзом терапия левилимабом противопоказана. Перед назначением левилимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулёзной терапии перед началом терапии левилимабом.
Лабораторные показатели
В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в том числе серьёзных. Следует соблюдать осторожность при лечении левилимабом пациентов с АЧН <2 × 109/л. При снижении АЧН <0,5 × 109/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Тромбоцитопения
В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижении числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом при числе тромбоцитов ниже 100 × 103/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50 × 103/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Ферменты печени
В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности «печёночных» трансаминаз без признаков печёночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном использовании с препаратами, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). Следует соблюдать осторожность при назначении терапии левилимабом у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или
аспартатаминотрансферазы (ACT), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Следует оценивать показатели активности печёночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4–8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой.
Изменение показателей липидного обмена
В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (холестерин и(или) триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
Реакции гиперчувствительности
При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований левилимаба анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других ингибиторов ИЛ6Р регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.
Наличие алкогольной или наркотической зависимости
Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходим более тщательное наблюдение за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований у данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.
Иммуногенность
В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита выработки связывающих антител к левилимабу выявлено не было.
Пациенты в возрасте старше 65 лет
Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.
Пациенты с нарушениями функции почек и печени
Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.
Пациенты моложе 18 лет, дети
Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.
Вакцинация
Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии левилимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.
Управление транспортом
Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими ингибиторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.
Классификация
Информация о действующем веществе Левилимаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Левилимаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Левилимаб – это новый ингибитор интерлейкина (ИЛ)-6, разработанный фармацевтической компанией ЗАО “БИОКАД” и недавно зарегистрированный для патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении COVID-19. Препарат представляет собой моноклональное антитело, блокирующее как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Эффективность и безопасность левилимаба были установлены в рандомизированном, двойном слепом исследовании CORONA, в которое были включены 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией, у которых имелся по крайней мере один критерий тяжести заболевания, такой как увеличение частоты дыханий более 30 в минуту, снижение SpO2≤93% или PaO2/FiO2≤300 мм рт. ст., увеличение распространенности поражения легких более чем на 50% в течение 24-48 ч и др. Первичным критерием эффективности в этом исследовании была доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось по шкале ВОЗ (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом) на 14-й день после введения исследуемого препарата. По этому показателю левилимаб достоверно превосходил плацебо (63,1% и 42,7%,
соответственно; р=0,0017), а разница между группами сохранялась до конца 30-дневного наблюдения. Эффективность левилимаба подтверждалась и результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности, таких как потребность в дополнительном введении ингибитора ИЛ-6 открытым методом и частота перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии. Увеличения риска развития оппортунистических инфекций при введении левилимаба отмечено не было. В статье на основании случая успешного применения левилимаба у пациента с COVID-19 разбираются практические аспекты использования ингибиторов ИЛ-6 при этом заболевании.
С апреля по август 2020 г. были рандомизированы 206 пациентов с COVID-19 ассоциированной пневмонией. Группы левилимаба и плацебо были сопоставимы по среднему возрасту (58,5 и 58,2 года, соответственно), хотя доля пациентов в возрасте ≥75 лет была достоверно выше в группе левилимаба (11,7% и 3,9%). Доля мужчин в двух группах составляла 56,3% и 49,5%, соответственно. В обеих группах практически все пациенты относились к категории 4 (58,3% и 61,2%, соответственно) или 3 (38,8% и 37,9%), т.е. получали увлажненный кислород или не нуждались в какой-либо респираторной поддержке. Доля пациентов, принимавших глюкокортикостероиды в обеих группах была очень низкой (4,9% и 8,7%, соответственно), так как исследование проводилось в начале пандемии, когда польза назначения препаратов этой группы вызывала сомнение. Увеличение содержания С-реактивного белка (СРБ), которое в настоящее время является одним из основных показаний к назначению ингибиторов ИЛ-6, не учитывалось при отборе пациентов в исследование CORONA, однако медиана этого показателя была высокой как в группе левилимаба, так и плацебо (39,8 и 46,0 мг/л, соответственно). При интерпретации результатов исследования необходимо учитывать тот факт, что 13 (12,6%) и 42 (40,8%) больным двух групп, соответственно, вводился левилимаб открытым методом в связи с ухудшением состояния в качестве “терапии спасения». Пациентов, получивших повторное введение левилимаба, считали не ответившими на терапию, а для оценки эффективности проводили анализ “non-responder imputation». Таким образом, значительная часть пациентов группы плацебо также получили инъекцию ингибитора ИЛ-6, что могло способствовать улучшению результатов терапии в контрольной группе и несколько нивелировать эффективность исследуемого препарата.
Рис. 1. Доля пациентов (%), состояние которых стабильно улучшилось по клинической шкале (без дополнительного введения левилимаба), в исследовании CORONA.
*p=0,0017, ** p<0,0001
На 14-й день доля пациентов, состояние которых стабильно улучшилось (без дополнительных инъекций левилимаба открытым методом), в группе левилимаба достоверно превосходила таковую в группе плацебо (63,1% и 42,7%, соответственно; р=0,0017). Таким образом, исследование CORONA подтвердило преимущество ингибитора ИЛ-6 перед контролем по первичному критерию эффективности. Выявленные различия между группами сохранялись на 21-й и 28-й дни наблюдения (рис. 1). Эффективность левилимаба подтверждалась и трехкратным снижением потребности в дополнительном введении исследуемого препарата открытым методом, а также результатами анализа ряда вторичных показателей эффективности. Например, на 5-й день доля пациентов, не нуждавшихся в оксигенотерапии, в основной группе была значительно выше, чем в группе плацебо (41,8% и 26,2%, соответственно; р=0,0186), а на 30-й день в группе левилимаба было выявлено значительное увеличение доли выписанных пациентов (84,5% и 55,3%, p<0,0001). При этом частота перевода пациентов в ОРИТ в основной группе была достоверно ниже, чем в группе плацебо (2,9% и 9,7%, соответственно; р=0,0449). Летальность в обеих группах была низкой и достоверно не отличалась между ними (1,9% и 1,0%, соответственно). Лабораторные признаки воспаления, в частности СОЭ и уровень СРБ, постепенно уменьшились в обеих группах, однако после введения левилимаба их динамика была более быстрой (рис. 2). Лечение ингибитором ИЛ-6 было относительно безопасным, в частности системные/оппортунистические инфекции в обеих группах встречались в единичных случаях, а тяжелая нейтропения или реакции гиперчувствительности зарегистрированы не были.
Рис. 2. Динамика содержания СРБ после введения левилимаба и плацебо в исследовании CORONA.
*** достоверные различия
Таким образом, клиническое исследование CORONA подтвердило, что введение левилимаба в дополнение к стандартной терапии по эффективности превосходит плацебо и вызывает улучшение клинического состояния у части больных COVID-19 ассоциированной пневмонией. Благоприятный эффект препарата проявлялся в течение первой недели после его введения и сохранялся до конца 30-дневного периода наблюдения. Примером успешного применения левилимуба у пациента с тяжелым течением COVID-19 может служить следующее наблюдение.
Пациентка С., 56 лет, страдающая сахарным диабетом 2 типа, госпитализирована в отделение для лечения больных коронавирусной инфекцией клиники им. Е.М. Тареева 2 июля 2021 г. на седьмой день болезни с подтвержденной SARS-CoV-2 инфекцией (в мазке из носа и ротоглотки выявлена РНК вируса методом полимеразной цепной реакции). Заболела остро: повышение температуры тела до 39,1оС, резкая слабость, аносмия, малопродуктивный кашель. Амбу латорно получала фавипиравир, апиксабан (в дозе 2,5 мг два раза в сутки) и парацетамол, однако лихорадка и другие симптомы заболевания сохранялись. На 6-й день болезни появилась нарастающая одышка, в связи с чем пациентка была доставлена в клинику машиной скорой помощи.
При поступлении состояние средней тяжести. Тем пе ратура тела 38,8оС. SpO2 в покое 91%. После незначительной физической нагрузки SpO2 снижалась до 86-88%. При компьютерной томографии в обоих легких определялись множественные участки уплотнения легочной ткани от степени “матового стекла» до консолидации, ретикулярные изменения, утолщение междолькового интерстиция по типу “булыжной мостовой» (высокая вероятность COVID-19; КТ-3 степени). В отделении проводилось введение увлажненного кислорода через носовые канюли (10-12 л/мин). Начата терапия дексаметазоном в дозе 20 мг/сут внутривенно капельно, продолжен прием апиксабана. На второй день госпитализации температура тела 38,5оС. В общем анализе крови лейкоцитоз (12100 в мл), снижение количества лимфоцитов (450 в мл) и повышение СОЭ (37 мм/ч). Кроме того, выявлено увеличение содержания СРБ (337 мг/л) и ферритина (949 мкг/л) и активности ЛДГ (707 ед/л).
Учитывая нарастание дыхательной недостаточности, наличие высокой воспалительной активности и неэффективность глюкокортикостероидов в высокой дозе, пациентке однократно введен левилимаб в дозе 324 мг подкожно. В течение суток температура тела нормализовалась, а содержание СРБ снизилось до 260 мг/л, ферритина до 846 мкг/л. В течение последующих 3-5 дней отмечено нарастание SpO2 до 96% на воздухе, увеличение толерантности к физическим нагрузкам, а также нормализация содержания СРБ (1,6 мг/л), снижение активности ЛДГ (365 ед/л), концентрации ферритина (336 мкг/л), числа лейкоцитов (9600 в мл) и увеличение количества лимфоцитов (1400 в мл). Через неделю выявлена положительная динамика при компьютерной томографии органов грудной клетки в виде уменьшения зон “матового стекла» (до КТ-2 степени) (рис. 3). Пациентка выписана через 10 дней.
Рис. 3. КТ органов грудной клетки исходно и после лечения. Отмечено уменьшение распространенности интерстициального поражения легких
У пациентов, включенных в исследование CORONA, летальность в группах сравнения оказалась низкой. Это не позволило изучить эффективность препарата в профилактике смерти пациентов с COVID-19 от прогрессирующего поражения легких. Что известно о влиянии других ингибиторов ИЛ-6 на риск неблагоприятных исходов SARS-CoV-2 инфекции?
Рис. 4. Летальность в группах больных, получавших тоцилизумаб или только стандартную терапию, в исследовании RECOVERY
Рис. 5. Отношение рисков смерти (95% ДИ) при введении тоцилизумаба или только стандартной терапии в различных выборках пациентов в исследовании RECOVERY
Применение ингибиторов ИЛ-6, включая левилимаб, предусмотрено во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронаровирусной инфекции, которые постоянно обновляются Минздравом Российской Федерации на протяжении пандемии. В июне 2021 г. назначение тоцилизумаба для лечения COVID-19 было одобрено Американской администрацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) у взрослых пациентов и детей, получающих системные глюкокортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии, НИВЛ, ИВЛ или ЭКМО. В каких случаях и когда следует применять левилимаб или другие ингибиторы ИЛ-6 у пациентов с COVID-19?
Показания к введению ингибиторов ИЛ-6 иллюстрирует приведенное выше наблюдение. У 56-летней пациентки в конце первой недели болезни выявлена COVID-19 ассоциированная пневмония (КТ3), сопровождавшаяся гипоксией (снижением SpO2 до 91% на воздухе), выраженной лимфопенией и высокой воспалительной активностью, в частности содержание СРБ увеличилось до 337 мг/л. Сохранение лихорадки после введения дексаметазона в дозе 20 мг/сут указывало на недостаточную эффективность глюкокортикостероида. На повышенный риск дальнейшего прогрессирования поражения легких при COVID-19 указывало наличие сахарного диабета 2 типа. Однократное подкожное введение левилимаба в дозе 324 мг уже в течение суток привело к нормализации температуры тела и улучшению состояния пациентки, а в течение последующих нескольких дней увеличилось SpO2, восстановилось количество лимфоцитов в крови и снизились лабораторные признаки воспаления. Умеренный лейкоцитоз мы расценивали как признак не бактериальной инфекции, а воспаления, поэтому лечение антибиотиками не проводилось. Снижение количества лейкоцитов на фоне противовоспалительной терапии подтверждало правильность выбранной тактики лечения.
. В настоящее время во всем мире для лечения COVID-19 широко применяют глюкокортикостероиды. Какова должна быть тактика назначения препаратов этой группы и ингибиторов ИЛ-6? С чего лучше начинать лечение?
Если исходить из концепции “цитокинового шторма» как основы прогрессирования COVID19, то блокада действия различных цитокинов выглядит оправданной, хотя эффективность такого подхода в контролируемых исследованиях не изучалась и, соответственно, не доказана. При ревматических заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, опыта комбинированной терапии различными генно-инженерными биологическими препаратами и/или ингибиторами янус-киназ также нет. Речь, конечно, не идет о глюкокортикостероидах, которые, как указано выше, сегодня являются компонентом терапии у большинства госпитализированных пациентов со средне-тяжелым и тяжелым течением COVID-19. Иногда комбинированная терапия является вынужденной мерой, например, в случае ухудшения состояния пациента, не ответившего на пероральный прием ингибитора янус-киназ, необходимо вводить ингибитор ИЛ-6. Различия механизмов действия ингибиторов ИЛ-6, по-видимому, не имеют большого значения, поэтому комбинированное применение разных препаратов этой группы, вряд ли, приведет к усилению эффекта по сравнению с таковым при введении одного и того же препарата. В исследовании CORONA, как и в других исследованиях ингибиторов ИЛ-6, допускалось повторное введение левилимаба открытым методом в случае отсутствия ответа на первую инъекцию исследуемого препарата двойным слепым методом. Как указано выше, доля пациентов, которым потребовалось повторное введение левилимаба, в основной группе составила около 12% и была в 3 раза меньше, чем в группе плацебо. Таким образом, почти в 90% случаев исследователи были удовлетворены результатами однократного введения ингибитора ИЛ-6. Конечно, этот показатель в достаточной мере условный и может существенно отличаться в разных выборках, так как результаты лечения любыми противовоспалительными препаратами в значительной степени зависят от тяжести течения COVID-19.
Необходимо ли измерять содержание ИЛ-6 при оценке показаний к введению ингибиторов этого цитокина?
Тоцилизумаб выпускается в виде двух лекарственных форм – для внутривенного и подкожного введения, в то время как все остальные ингибиторы ИЛ-6 предназначены только для подкожного применения. Имеет ли значение путь введения этих препаратов при COVID-19?
Тактика медикаментозного лечения средне-тяжелых и тяжелых форм COVID-19 по-прежнему вызывает много вопросов, однако все же в этом направлении удалось достичь существенного прогресса, который прежде всего связан с применением глюкокортикостероидов и ингибиторов ИЛ-6. Потребность в последних в российских лечебных учреждениях остается высокой, поэтому расширение арсенала ингибиторов ИЛ-6 благодаря появлению левилимаба, разработанного российской фармацевтической компанией, имеет очень важное значение. Необходимо подчеркнуть, что эффективность левилимаба в лечении COVID-19 была установлена в рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании, в то время как многие лекарственные средства, которые в свое время использовали или пытались использовать при SARS-CoV-2 инфекции (гидроксихлорохин, лопинавир/ритонавир и др.), не выдержали этого испытания.
Версия на английском языке
Ретроспективный анализ эффективности и безопасности терапии COVID-19 левилимабом в реальной клинической практике.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов, госпитализированных со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 и получивших патогенетическую терапию левилимабом в дозе 324 мг подкожно. Эффективность терапии оценивали на основании изменения статуса пациентов и клинико-лабораторных параметров. Для анализа безопасности терапии определяли частоту и профиль нежелательных явлений с оценкой причинно-следственной связи с применением препарата.
В исследование были включены 273 пациента (медиана возраста 62,0 года, 62,3% мужчин). У 56,4% из них наблюдалось среднетяжелое течение COVID-19, у 43,2% –тяжелое. У 76,6% пациентов распространенность поражения легочной ткани соответствовала КТ-2-3. У 89,0% больных имелись сопутствующие заболевания. В результате
терапии 253 (92,7%) из 273 пациентов были выписаны из стационара, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Умерли 17 (6,2%) больных, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в ОРИТ. 3 (1,1%) пациента были потеряны из-под наблюдения в связи с переводом в другое лечебное учреждение по организационным причинам. У выписанных пациентов продемонстрированы снижение потребности в оксигенотерапии и положительная динамика клинико-лабораторных параметров с купированием лихорадки, снижением уровня СРБ, а также повышением сатурации кислорода и абсолютного количества лимфоцитов. Эффективность левилимаба была выше у пациентов с КТ-1-3 при назначении препарата в первые двое суток от момента госпитализации. Раннее применение левилимаба сопровождалось существенным сокращением сроков госпитализации вне зависимости от объема поражения по КТ.
Исследование свидетельствует о хорошей эффективности и благоприятном профиле безопасности левилимаба в лечении пациентов с осложненным COVID-19. Своевременное подкожное введение препарата у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания обеспечивает наилучшие клинические исходы и может способствовать оптимальному использованию ресурсов здравоохранения в условиях пандемии.
Целью исследования было провести ретроспективный анализ эффективности и безопасности терапии левилимабом у пациентов с COVID-19 в реальной клинической практике.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ случаев применения левилимаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым COVID-19, госпитализированных с ноября 2020 г. по февраль 2021 г. в следующие лечебно-профилактические учреждения (ЛПУ): ГБУЗ Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева (г. Москва), ГБУЗ “Городская клиническая больница №4 Департамента здравоохранения Москвы», Санкт-Петербургское ГБУЗ “Городская больница Святого Великомученика Георгия», ГБУЗ РК “Коми республиканская клиническая больница», ГБУЗ Рес пуб лики Коми “Республиканская инфекционная больница», Санкт-Петербургское ГБУЗ “Городская больница №40″.
Оценка безопасности терапии левилимабом проводилась путем определения числа и доли пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), профиля выявленных НЯ, а также причинно-следственной связи с применением препарата.
В анализ не включали пациентов, у которых выписка из стационара или летальный исход наступили в день введения левилимаба. При подкожном применении терапевтические концентрации и эффект препарата достигаются в течение двух-трех суток, что не позволяет оценить эффективность его применения у этих пациентов.
С учетом ретроспективного анализа и проведения терапии в рамках действующих рекомендаций этическая экспертиза не проводилась. Все пациенты при поступлении в стационар подписывали информированное согласие на проведение лечебно-диагностических мероприятий.
Статистический анализ. Анализ данных проводился с помощью языка программирования для статистических расчетов R v.4.0.5. Количественные показатели представлены в виде медианы (Me), первого (Q1) и третьего (Q3) квартилей на основе результатов оценки соответствия полученных распределений нормальному закону с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения подгрупп по этим показателям использовали критерий Манна-Уитни (Wilcoxon rank-sum test). Частотные показатели представлены в виде количества и доли пациентов с наличием или отсутствием анализируемого признака. Сравнительный анализ частот проводился с помощью отношения рисков (ОР) и его 95% доверительного интервала (ДИ) или точного критерия Фишера. Для оценки наличия зависимости между переменными проводили регрессионный анализ на основе обобщенной линейной модели (general linear model). В зависимости от типа анализируемого исхода применяли логистическую или линейную регрессию.
Результаты
Исходная характеристика пациентов. В ретроспективное исследование были включены 273 больных, демографические и клинические показатели которых на момент введения левилимаба представлены в табл. 1. В исследуемой популяции преобладали мужчины (62,3%). Медиана возраста составила 62 года, при этом большинство пациентов (93,0%) были старше 40 лет, а наиболее многочисленной (49,1%) была возрастная группа 60-79 лет.
У 254 (93,0%) пациентов этиология заболевания подтверждена лабораторным исследованием на наличие РНК SARS-CoV-2 и/или положительным результатом на IgM, IgG, IgА к SARS-CoV-2, у 19 (7,0%) был диагностирован вероятный COVID-19 в соответствии с клиническими проявлениями, эпидемиологическим анамнезом и данными КТ.
Рис. 1. Частота (%) клинических симптомов при поступлении
У большинства (76,6%) пациентов отмечен средний или значительный (КТ-2 или КТ-3) объем изменений легких, у 14,3% применение левилимаба осуществлялось на фоне минимального объема поражения (КТ-1), у 8,1% – субтотального (КТ-4).
Медиана срока госпитализации пациентов в стационар от момента появления симптомов заболевания составила 7 (5–9) суток. Взаимосвязи между объемом поражения легких и сроком госпитализации не выявлено.
У большинства (89,0%) пациентов имелись сопутствующие хронические заболевания, в том числе у 56,6% – два и более. Чаще всего отмечались сердечнососудистые заболевания (79,5%), ожирение (25,6%) и сахарный диабет (22,4%), реже – хронические заболевания почек (14,6%) и легких (11,0%).
Наряду с левилимабом 92% пациентов получали антикоагулянты, 85% – глюкокортикостероиды, 82% – антибактериальные препараты, 64% – фавипиравир, 30% – гидроксихлорохин.
Медиана срока введения левилимаба от момента появления первых симптомов COVID-19 составила 11 (8–13) суток, при этом у 18,7% пациентов патогенетическая терапия левилимабом проведена через 14 и более дней после начала заболевания.
Оценка эффективности. Частота клинических исходов приведена в табл. 2. 253 (92,7%) из 273 пациентов были выписаны из стационара, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в ОРИТ. Умерли 17 (6,2%) пациентов, в том числе 9 (3,3%) – после перевода в ОРИТ. Клинический исход у 3 (1,1%) пациентов оценить не удалось в связи с их переводом в другое ЛПУ по организационным причинам. К моменту перевода пациенты достигли клинического улучшения. Этих пациентов не учитывали при анализе эффективности терапии в связи с отсутствием информации о клиническом исходе.
Возраст и пол пациентов, наличие сопутствующих заболеваний, а также срок госпитализации в стационар не оказывали статистически значимого влияния на клинический исход. В то же время частота выписки пациентов без перевода в ОРИТ была статистически значимо ниже у пациентов с высоким исходным уровнем СРБ и низкой сатурацией кислорода (р<0,01).
Эффективность терапии левилимабом была сопоставимой у пациентов с КТ-1, КТ-2 и КТ-3 и значительно ниже у больных с КТ-4 (p<0,01). На лечение ответили 93,5% (229/245) пациентов с КТ-1-3 и 59,1% (13/22) пациентов с КТ-4. Таким образом, риск комбинированного неблагоприятного исхода (перевод в ОРИТ и/или смерть) при подкожном введении левилимаба у пациентов с КТ 1-3 был на 84,0% ниже, чем у пациентов с КТ4 (ОР 0,16; 95% ДИ 0,08–0,32).
Медиана длительности госпитализации у выписанных пациентов составила 11 (9–14) суток. Она была максимальной у пациентов с КТ-4 – 18 (14–23) суток. Пациенты, которым не потребовался перевод в ОРИТ, были выписаны через 7 (6–9) суток, а пациенты, переведенные в ОРИТ, – через 16 (14–19) суток от момента подкожной инъекции левилимаба. У пациентов с недостаточной эффективностью препарата перевод в ОРИТ происходил через 1 (1–4) сутки, летальный исход – через 9 (6–14) суток от момента введения.
Применение левилимаба в первые двое суток от момента поступления в стационар сопровождалось статистически значимым сокращением длительности госпитализации по сравнению с его отсроченным введением (спустя 3 и более суток) вне зависимости от степени поражения легких (p<0,01). Наиболее существенное сокращение медианы длительности госпитализации отмечено у пациентов с КТ-4: с 22,0 (15,0-25,7) до 12,0 (9,7-18,3) суток. У пациентов с КТ 1-3 при раннем введении препарата длительность госпитализации сокращалась с 12,0 (10,0-15,0) до 9,0 (7,0-11,0) суток. Время от момента появления симптомов до госпитализации в стационар также негативно влияло на последующую длительность пребывания в стационаре (р<0,01).
Динамика статуса пациентов по семикатегориальной шкале FDA представлена на рис. 2. Число пациентов, нуждающихся в различных вариантах оксигенотерапии, прогрессивно снижалось, начиная с третьих суток после введения препарата. Доля пациентов, выписанных из стационара, значимо увеличивалась уже с конца первой недели и через 14 дней после подкожного введения левилимаба составила 86,0%.
Рис. 2. Динамика статуса пациентов по семикатегориальной шкале.
1 – смерть, 2 – необходима ИВЛ/ЭКМО, 3 – необходима НИВЛ, 4 – необходима оксигенотерапия, 5 – необходима другая медицинская помощь, 6 – находится под наблюдением, 7 – выпи-
сан из стационара. День 0 – подкожное введение левилимаба.
Динамика клинико-лабораторных показателей у всех включенных пациентов и в подгруппах в зависимости от клинического исхода представлена на рис. 3. На фоне терапии левилимабом наблюдалось купирование лихорадки, снижение уровня СРБ, а также повышение сатурации кислорода и абсолютного количества лимфоцитов. В подгруппе умерших пациентов значимая динамика сатурации и абсолютного числа лимфоцитов отсутствовала. Снижение температуры тела и концентрации СРБ наблюдалось у всех пациентов, однако в подгруппе с летальным исходом, начиная с конца второй недели, отмечена отрицательная динамика этих параметров, что в большинстве случаев можно объяснить развитием вторичной бактериальной инфекции в условиях ОРИТ.
Рис. 3. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии левилимабом. День 0 — подкожное введение левилимаба.
Доля пациентов с клинически значимыми нежелательными явлениями (НЯ) составила 4,8% (13/273). Чаще всего – у 6 (2,2%) пациентов – отмечалось повышение активности аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Стоит отметить, что пациенты с клинически значимым повышением АСТ/АЛТ помимо левилимаба получали противовирусные и антибактериальные препараты (прежде всего фавипиравир и фторхинолоны), которые часто вызывают повышение активности печеночных ферментов.
Развитие вторичной бактериальной инфекции наблюдалось у 7 (2,6%) пациентов, 5 (1,8%) из которых умерли. До момента возникновения этого осложнения пациенты были переведены в ОРИТ, где им проводилась неинвазивная или инвазивная вентиляция легких.
У 1 (0,3%) пациента развилась сегментарная односторонняя тромбоэмболия легочной артерии с благоприятным исходом. В качестве ключевой причины была рассмотрена гиперкоагуляция, вызванная SARS-CoV-2. Связь данного НЯ с левилимабом расценена исследователем как маловероятная.
Обсуждение
Проведенный нами анализ показал, что при применении левилимаба доля выписанных из стационара пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 составила 92,7%. При этом уже с третьих суток после введения препарата констатированы снижение потребности в кислородотерапии и активная выписка пациентов из стационара, что может способствовать эффективному использованию коечного фонда и других ресурсов лечебного учреждения. Наилучшие исходы определялись у пациентов с КТ-1-3, которым левилимаб вводили в первые 2 суток после поступления в стационар, что подтверждает целесообразность и эффективность упреждающего подхода в противовоспалительной патогенетической терапии.
Важно, что эффективность терапии левилимабом не зависела от пола, возраста и профиля сопутствующей патологии, которые не являются ограничивающими факторами при выборе данного препарата в качестве терапии COVID-19.
Установленный нами факт более поздней госпитализации у пациентов, имевших неблагоприятный исход терапии, актуализирует задачу активного информирования населения о необходимости своевременного обращения за медицинской помощью и готовности лечебных учреждений госпитализировать лиц с осложненным течением COVID-19, особенно имеющих факторы риска неблагоприятного исхода.
Ограничением проведенного анализа являются ретроспективный подход и отсутствие группы сравнения, однако полученные данные позволяют судить о месте левилимаба в терапии осложненного течения новой коронавирусной инфекции и преимуществах его подкожного введения у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19.
Своевременное применение левилимаба в соответствии с текущими рекомендациями позволяет снизить риск неблагоприятных исходов в виде потребности в реанимационной поддержке и летального исхода более чем на 80% и, таким образом, обеспечить эффективное оказание медицинской помощи пациентам с COVID-19 в условиях пандемии.
Заключение
Левилимаб в качестве патогенетической терапии осложненного течения COVID-19 демонстрирует хороший клинический эффект с высокой долей выписанных пациентов на фоне благоприятного профиля безопасности. Своевременное подкожное введение препарата у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции обеспечивает наилучшие клинические исходы и может способствовать оптимальному использованию ресурсов здравоохранения в условиях пандемии.
