Уполномоченные органы здравоохранения
Если в ходе клинического исследования запланировано изучение нового препарата или уже известного препарата по новым показаниям, то уполномоченный орган здравоохранения той страны, где компания-спонсор планирует продавать препарат, должен проверить материалы исследования, прежде чем разрешить проведение исследования или зарегистрировать препарат. Если компания-спонсор изымает из общего отчёта негативную информацию или скрывает часть выявленных нежелательных реакций, чтобы представить препарат в более выгодном свете, то уполномоченный орган здравоохранения может принять неверное решение.
Ослепление — это сокрытие информации от участников, которая может каким-то образом повлиять на них до завершения эксперимента. Качественное ослепление может уменьшить или устранить экспериментальные погрешности, такие как систематическая ошибка, эффект плацебо, эффект наблюдателя и другие. Ослепление может быть наложено на любого участника эксперимента, включая испытуемых, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. В некоторых случаях несмотря на то, что ослепление могло бы быть полезным, оно невозможно или неэтично. Например, невозможно скрыть от пациента его лечение при проведении физиотерапевтического вмешательства. Хороший клинический протокол гарантирует, что ослепление будет максимально эффективным в рамках этических и практических ограничений.
В ходе эксперимента участник становится неослепленным, если он делает вывод сам или иным образом получает информацию, которая до этого была от него скрыта. Снятие ослепления, происходящее до завершения исследования, является источником экспериментальной ошибки, поскольку возможная необъективность, которая была устранена ослеплением, возникает снова. Разослепление является обычным явлением в ослепленных экспериментах. Если происходит разослепление, не соответствующее протоколу, следует определить его степень и задокументировать в отчете об исследовании.
Исходы в каждой группе наблюдаются и сравниваются друг с другом, что позволяет измерить:
Будет ли значение P-NH указывать на эффективность всего процесса лечения или на величину «эффекта плацебо» — это вопрос трактования данных. Результаты этих сравнений затем определяют, считается ли тот или иной препарат эффективным.
В некоторых клинических исследованиях определенных лекарств может случиться так, что уровень «плацебо-реакции», проявляемый субъектами испытания, будет значительно выше или ниже (по отношению к эффектам лекарства), чем можно было бы ожидать от других испытаний аналогичных препаратов. В этих случаях при прочих равных условиях разумно заключить, что:
Однако в особых случаях, таких как применение циметидина для лечения язвы желудка, значительный уровень реакции на плацебо также может быть показателем того, что лечение было направлено не на ту мишень.
Как проходят клинические исследования
На первоначальном этапе при подготовке исследования разрабатывается дизайн всего испытания – определяют категорию больных, с помощью которых можно проводить эксперимент, основания отбора и исключения из него, методики анализа, оценки контроля тестируемого явления.
Например, клиническое исследование с препаратом сравнения или плацебо подразумевает разделение участников на две группы:
Тестируемое лечение могут назначать в одном из двух вариантов. В параллельном одновременно наблюдают несколько групп пациентов, одна из которых принимает экспериментальное лечение, а другая, контрольная, – стандартное или плацебо. В перекрестном добровольцы получают сначала тестируемый, а после периода вымывания – контрольный препарат, либо наоборот.
По окончании контрольного испытания оценивают ранее намеченные параметры: как изменились симптомы заболевания, возникали ли критические состояния и так далее. Результаты в группах сравниваются, и делается вывод, насколько экспериментальный препарат действеннее плацебо или другого, уже известного препарата, а также насколько выражены его побочные эффекты.
Для исключения предвзятости заинтересованных сторон (исследователей, пациентов, компаний-производителей ЛС) в испытаниях проводятся:
На каждое конкретное заболевание существуют свои рекомендации регуляторных органов, которые содержат указания, какой именно контроль нужно применять и какие параметры оценивать при определенной патологии.
Со времен клятвы Гиппократа вопросы этики медицинской практики широко обсуждались, и в ответ на достижения научной медицины постепенно разрабатывались кодексы практики. Нюрнбергский кодекс, который был разработан в августе 1947 года в результате так называемого процесса врачей, на котором изучались эксперименты над людьми, проводимые нацистскими врачами во время Второй мировой войны, предлагает десять принципов законных медицинских исследований, включая информированное согласие, отсутствие принуждения и важность благополучия участников эксперимента.
В 1964 году Всемирная медицинская ассоциация издала Хельсинкскую декларацию, которая специально ограничивала свои директивы медицинскими исследованиями, проводимыми врачами, и подчеркивала ряд дополнительных условий в обстоятельствах, когда «медицинские исследования сочетаются с медицинской помощью». Существенное различие между Нюрнбергским кодексом 1947 года и Хельсинкской декларацией 1964 года заключается в том, что первый представлял собой набор принципов, предложенных медицинским работникам судьями «Дела врачей», в то время как вторая предписывалась самой медицинской профессией. В параграфе 29 декларации содержится конкретное упоминание о плацебо:
29. Польза, риски, бремя и эффективность нового метода должны сравниваться с лучшими современными профилактическими, диагностическими и терапевтическими методами. Это не исключает использования плацебо или отсутствия лечения в исследованиях, в которых не существует проверенных профилактических, диагностических или терапевтических методов.
В 2002 году Всемирная медицинская ассоциация опубликовала следующее разъяснительное сообщение.
Заметка с пояснениями параграфа 29 Хельсинкской декларации ВМА
Настоящим WMA подтверждает свою позицию, согласно которой при использовании плацебо-контролируемого исследования следует проявлять особую осторожность и в что в целом использовать эту методологию следует только при отсутствии существующей доказанной терапии. Однако плацебо-контролируемое исследование может быть приемлемым с этической точки зрения даже при наличии проверенной доказанной терапии при следующих обстоятельствах:
— если по убедительным и научно обоснованным методологическим причинам его использование необходимо для определения эффективности или безопасности профилактического, диагностического или терапевтического метода; или
— если профилактический, диагностический или терапевтический метод исследуется для лечения легкого заболевания, и пациенты, получающие плацебо, не будут подвергаться какому-либо дополнительному риску серьезного или необратимого вреда.
Необходимо соблюдать все остальные положения Хельсинкской декларации, особенно необходимость проведения соответствующей этической и научной экспертизы.
Помимо требования об информированном согласии всех участников испытания препарата, стандартной практикой является также информирование всех испытуемых о том, что они могут получать исследуемый препарат или плацебо.
Продолжительность клинических исследований
Можно назвать следующие причины того, что клинические исследования длятся годами:
Перед началом исследования компания-спонсор определяет, что будет изучаться в этом исследовании. Обычно задача клинического исследования — найти ответ на медицинский вопрос, например, «помогает ли препарат А пациентам с ишемической болезнью сердца?».
Клинические исследования могут проводиться на базе одного исследовательского центра в одной стране, а могут быть многоцентровыми и проходить одновременно во многих странах.
В ходе исследования врачи-исследователи набирают пациентов в соответствии с заранее определёнными характеристиками (критериями отбора) и собирают информацию об их здоровье во время участия в исследовании (результаты лабораторных анализов, информация о концентрации препарата в крови, о наличии или отсутствии изменений в состоянии здоровья и пр.). Затем исследователи направляют собранную информацию в центр обработки данных, где её анализируют и статистически обобщают.
Анализ данных — заключительный этап клинического исследования, отвечающий на поставленные вопросы, подтверждающий или не подтверждающий справедливость статистических гипотез, а иногда позволяющий сформулировать новые.
Примеры целей клинических исследований:
В большинстве исследований сравнивается два препарата, в некоторых исследованиях — три и более препарата.
Клинические исследования проводятся на средства спонсора — фармацевтической компании, научного учреждения, государственного органа и пр. Сегодня проведение клинических исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, часто поручается контрактным исследовательским организациям.
Типы клинических исследований
Первый способ классификации клинических исследований — по наличию вмешательства в обычную тактику ведения пациента, то есть в стандартные процедуры обследования и лечения больного.
Обсервационное (наблюдательное) исследование — клиническое исследование, в котором исследователь собирает данные путём простого наблюдения событий в их естественном течении, не вмешиваясь в них активно.
Исследование с контролируемым инфицированием, напротив, предполагает намеренное заражение здоровых добровольцев.
Интервенционное исследование — исследование новых, незарегистрированных лекарственных препаратов, иммунобиологических средств, медицинской техники либо исследование, в котором лекарственные препараты, иммунобиологические средства, медицинская техника назначаются или применяются способом, отличным от условий, изложенных в зарегистрированной инструкции по применению (будь то новое показание, новая дозировка препарата, новый путь введения, новый способ применения или же новая категория пациентов).
Появление правил проведения клинических исследований. I CH GCP
Постепенно на основании уже существующих национальных требований к качеству лекарственных препаратов и принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) сформировались и были законодательно оформлены правила проведения клинических исследований в европейских странах.
Клинические исследования могут заказываться (спонсироваться) Правительством, Министерством Здравоохранения, медицинскими учреждениями, научно-исследовательскими институтами, фармацевтическими компаниями, индивидуальными врачами-исследователями.
Стоимость клинического исследования зависит от множества факторов, в особенности от числа исследовательских центров, числа участвующих в нём пациентов, стоимости активного препарата сравнения и пр.
Стоимость клинического исследования III или IV фазы для фармацевтической компании может включать, помимо прочего:
Исследовательские центры и исследователи
За работу в исследовании лечебные учреждения, в которых проводятся исследования, и врачи-исследователи получают гранты от спонсора.
Для осуществления выплат врачам и учреждениям спонсор до начала исследования заключает с ними соответствующие договоры в соответствии с требованиями законодательства.
Здоровые добровольцы, участвующие в фазе I, получают денежное вознаграждение, поскольку участие в исследовании по определению не может принести им пользы. Также оплачивается участие в исследованиях биоэквивалентности (когда сравнивают, как всасывается, распределяется и выводится из организма изучаемый препарат и уже зарегистрированное аналогичное лекарство). В остальных исследованиях денежные выплаты пациентам, как правило, не предусмотрены, поскольку по этическим причинам желание участвовать в клиническом исследовании не должно вознаграждаться материально. Протоколом исследования может быть предусмотрено возмещение расходов, связанных с участием в исследовании, — например, компенсация транспортных расходов (оплата проезда до исследовательского центра).
Исследование продолжалось до 1972 года — оно было остановлено тогда благодаря утечке информации в СМИ (изначально предполагалось, что исследование будет завершено, когда все его участники умрут и будут произведены вскрытия). Многие пациенты к этому времени умерли от сифилиса, многие — от вызванных им осложнений.
Таким образом, до середины XX века права участников клинических исследований никак не были защищены. Больные зачастую не знали о том, что они являются участниками исследований. Их безопасностью часто пренебрегали. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 году, затем — в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) в 1964 году. Хельсинкская декларация легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.
Правового барьера в виде предварительного контроля перед выходом лекарственных препаратов на фармацевтический рынок не существовало до 1938 года. За отсутствие современной системы проведения клинических исследований своими жизнями и здоровьем расплачивались больные. Первый Закон о чистых пищевых продуктах и лекарствах (Pure Food and Drug Act) был принят в 1906 году. Он давал определения недоброкачественных и фальсифицированных «патентованных» лекарственных препаратов и запрещал их производство, продажу и перевозку, однако требований к эффективности и безопасности препаратов закон не установил.
В 1938 году в США под давлением FDA в ответ на серию смертей от применения сульфаниламида был принят закон «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act), который давал FDA право контролировать безопасность пищевых продуктов, косметических и лекарственных средств. Чтобы получить разрешение на продажу, производители отныне должны были проводить исследования безопасности препаратов и подавать данные на проверку в FDA.
Однако импульсом к разработке всеобъемлющих правил проведения клинических исследований послужила катастрофа с талидомидом, разразившаяся в 1959—1961 году. Препарат, не прошедший достаточного доклинического и клинического изучения, начал продаваться в Европе как седативное средство для облегчения засыпания и как лекарство от утренней тошноты, рекомендованное для применения беременными женщинами. В США талидомид не был зарегистрирован, однако компания-производитель рассылала врачам бесплатные образцы для раздачи пациентам. Вначале в ФРГ, а затем и в 40 других странах стали регистрироваться случаи фокомелии («тюленьи конечности») — врождённой аномалии развития, при которой отмечаются дефекты трубчатых костей и формируются нормальные или рудиментарные кисти и стопы, расположенные близко к туловищу, как у тюленей.
Для лечения ряда онкологических заболеваний крови, в том числе миеломной болезни, а также некоторых тяжёлых форм лепры талидомид начали использовать с 1998 года. Чтобы предотвратить несчастные случаи, была разработана сложная система безопасности и обучения, включающая строгий контроль над назначающими препарат врачами и получающими его пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально эффективную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.
После трагедии с талидомидом стало очевидно, что обращение лекарственных препаратов должно осуществляться под государственным контролем, а основанием для регистрации препарата могут быть только результаты, полученные в ходе полноценных и объективных исследований, а не субъективные мнения отдельных специалистов.
В результате в 1962 году в США был принят законопроект Эстеса Кефовера, сенатора от штата Теннеси, и Орена Харриса, представителя от штата Арканзас. Он стал поправкой Кефовера-Харриса к закону «О пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах» (Kefauver-Harris Amendment, 1962), которую также называют поправкой об эффективности препарата (Drug Efficacy Amendment). Эта поправка вводила требование к компаниям-производителям перед подачей заявки на одобрение представлять в FDA доказательства эффективности и безопасности препаратов, а также точную информацию о побочных эффектах. Кроме того, именно этим законом впервые было введено требование обязательного получения информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании. С 1962 г. ни один производитель не мог зарегистрировать препарат без подробного регистрационного досье с данными доклинических и клинических исследований.
В 1960-х годах во многих европейских странах были приняты законы, устанавливающие обязательный государственный контроль над продажей лекарственных средств.
Дизайн клинических исследований
Существуют и другие типы наблюдательных проектов — например, cross-sectional observational study (одномоментное эпидемиологическое исследование) и др.
Назначение пациентам в контрольной группе плацебо сопряжено с определёнными этическим проблемами, поскольку может ограничить их право на получение лучшего из доступных на сегодня способов лечения. Возможности использования плацебо ограничены. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) определяет, что плацебо используется только в двух случаях:
Большое значение при проведении клинических исследований играют психологические, или так называемые субъективные факторы. Например, знание пациента о том, что он получает терапию активным препаратом, может повлиять на оценку безопасности и эффективности терапии. Врач-исследователь, убеждённый в преимуществах одного из сравниваемых препаратов, может невольно трактовать в его пользу улучшения в состоянии здоровья пациентов или попытаться назначить пациенту с более тяжёлым заболеванием то лечение, которые он считает более эффективным. Чтобы минимизировать влияние субъективных факторов, используют слепой метод проведения исследований.
Исследование, в котором пациент не знает, а исследователь знает, какое лечение получает пациент, называется простым слепым. Если о назначенном лечении не знают ни пациент, ни исследователь, такое исследование называется двойным слепым.
Протокол клинического исследования
Изучив протокол, уполномоченные органы здравоохранения и этические комитеты оценивают адекватность поставленных научных задач и методических подходов, эффективность мер по защите прав участников исследования и принимают решение о возможности проведения клинического исследования. Во время исследования протокол служит руководством для исследователей. Он позволяет унифицировать работу исследовательских центров по всему миру. После окончания исследования протокол является основой для проведения статистического анализа и документом, на основании которого исследование проверяют аудиторы и инспекторы уполномоченных органов здравоохранения.
Протокол большого исследования может разрабатываться несколько лет, участие в работе над ним принимают не только сотрудники компании-спонсора, но и внешние консультанты.
Формат и содержание протокола клинического исследования, спонсируемого фармацевтической компанией, в США, Японии и Европе стандартизован — он должен соответствовать положениям ICH GCP. Регуляторные органы в Канаде и Австралии также следуют в своей работе руководствам ICH.
Информированное согласие — процесс, который позволяет пациенту или здоровому добровольцу свободно подтвердить своё желание участвовать в клиническом исследовании. Информированным согласием также называется документ, который подписывают участники исследования (пациент и врач-исследователь). Врач-исследователь информирует пациента обо всех аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на решение принять участие в эксперименте (пользе, рисках, временных затратах, возможных побочных эффектах и пр.). Поэтому такое согласие называется информированным.
После того как потенциальному участнику исследования разъяснены все аспекты участия в клиническом исследовании, исследователь даёт пациенту письменную информацию, в которой описаны детали исследования (длительность, процедуры, риски, потенциальные выгоды и пр.). Ещё раз внимательно изучив документ, участник решает, стоит ему подписывать согласие или нет.
Планируя клиническое исследование, компания-спонсор с помощью специалистов по биомедицинской статистике определяет, какое число пациентов необходимо привлечь в исследование, чтобы получить статистически значимый результат, показывающий разницу в эффективности сравниваемых терапий. Число пациентов определяется до начала исследования, от него зависит стоимость исследования. Исходя из стоимости, компания-спонсор принимает решение о целесообразности проведения исследования.
Число пациентов, необходимое, чтобы получить статистически значимый результат, зависит от заболевания, изучаемых параметров, дизайна и пр. Например, чтобы показать эффективность нового препарата в лечении неизлечимого метастатического рака почки в плацебо-контролируемом исследовании, нужно гораздо меньше пациентов, чем в плацебо-контролируемом исследовании хорошо излечимого рака яичников. Дело в том, что если пациент может поправиться и без лечения, то спонтанные случаи улучшения будут «затушёвывать» эффект терапии. Чтобы выделить именно ту часть пациентов, которой помог препарат, нужно набрать большое число пациентов и отделить их от тех, кто поправился благодаря стандартному лечению. Если состояние здоровья пациентов без лечения сразу резко ухудшается, то эффект терапии будет виден и в небольшой группе, — состояние здоровья тех, кто получает эффективное лечение, не ухудшится сразу.
Чтобы достоверно показать небольшое различие, необходимо набрать больше пациентов. Однако, увеличивая число больных, можно статистически доказать наличие столь малых различий, которые уже не будут иметь клинического значения. Поэтому различают статистическую и клиническую значимость.
Как принять участие в клиническом исследовании
В США и Европе фармацевтические компании иногда размещают в прессе рекламные объявления о наборе пациентов в исследования. В России такая форма информирования пациентов пока не прижилась. Чаще всего в нашей стране пациенты узнают о наборе в какое-либо исследование от своего лечащего врача.
Прежде чем согласиться на участие в клиническом исследовании, пациентам или здоровым добровольцам следует обсудить это с лечащим врачом, членами семьи. В информации для пациента, которую участники исследования получают на руки, обязательно указывается телефон исследователя, к которому пациент может обратиться в любой момент, чтобы задать волнующие его вопросы и получить дополнительную информацию, а также координаты независимого этического комитета, к которому пациент также имеет право обратиться за разъяснениями. После подписания информированного согласия пациенты и здоровые добровольцы проходят скрининговое обследование, цель которого — выяснить, соответствует ли пациент критериям включения в исследование.
В некоторых случаях участник исследования самостоятельно может сделать вывод или иным образом получить информацию, которая для него закрыта. Например, пациент, принимающий психоактивный препарат, может осознать, что он принимает лекарство. Такие случаи называются раскрытием или снятием ослепления. Риски разослепления такого характера могут быть уменьшены с помощью активного плацебо, которое представляет собой препарат, оказывающий действие, сходное с действием активного препарата. Для пациентов это затруднит определение того, к какой группе они относятся.
Проблемы тестирования новых молекул
Пациенты и врачи с нетерпением ждут новых лекарственных средств, особенно если речь идет о хронических и смертельных заболеваниях. Казалось бы, это общее желание, объединяющее и фармацевтов, и пациентов, и врачей. Однако получение новых молекул сопряжено с рядом проблем, поэтому даже самые многообещающие и прогрессивные лекарства порой так и не доходят до пациентов, заканчивая свой жизненный цикл на этапе тестирования
Все мыши здоровы!
Все новые молекулы испытывают прежде всего на животных для исследования всасывания препарата, механизмов его расщепления в организме, токсичности и активности продуктов распада, а также скорости выведения самого препарата и его метаболитов из организма. Это логично, ведь природа экономна и образовавшиеся в результате эволюции удачные молекулы получили распространение в разных живых организмах, поэтому наши метаболические системы имеют много общего. Однако экстраполяция результатов исследований у животных на человека возможна только в общем виде, а иногда невозможна вовсе.
Фармакокинетика у человека отличается даже от таковой приматов, поэтому не всегда новые препараты, вылечивающие мышей, так же эффективно лечат людей. Моделирование процесса тестирования молекул на мышах с последующей экстраполяцией результатов на человеческий организм является очень сложным процессом. Со временем ученые надеются дополнить или частично заменить испытания на животных другими методиками, например, компьютерным моделированием биологических механизмов. Однако пока что доклинические исследования на животных очень важны для оценки вероятности развития и определения характера побочных эффектов, расчета стартовой дозы в целях изучения свойств препарата у человека.
Неправильная постановка эксперимента или некорректная обработка данных может как загубить хорошую молекулу, так и запустить в обращение неэффективное или даже опасное лекарственное средство. Более 80% потенциальных лекарств претерпевают неудачу при испытании с участием людей после исследований безопасности и эффективности на животных. Так, при испытании экспериментального препарата, который предполагалось использовать для лечения больных с хроническим B-клеточным лимфоцитарным лейкозом и ревматоидным артритом, иммунной системе испытуемых добровольцев был нанесен чрезвычайно серьезный ущерб. Причем участники исследования получили препарат в дозе, которая в 500 раз ниже, чем самая высокая доза, введенная животным в ходе доклинических исследований.
Во Франции в 2016 г. испытания препарата для устранения боли, коррекции настроения и тревожных расстройств, а также двигательных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях также закончилось трагически — у добровольцев развились различные поражения головного мозга, включая геморрагические и некротические очаги. Один из испытуемых умер, несмотря на то что доклинические исследования были проведены на грызунах, собаках и шимпанзе в хорошо известных специализированных центрах в Швейцарии и Испании.
Четыре фазы испытаний
Тестирование новых лекарств, как правило, состоит минимум из четырех фаз, которые представляют собой отдельные клинические исследования. В ходе фазы I исследуют абсорбцию, распределение, метаболизм и экскрецию, а также определяют предпочтительную форму применения и безопасный уровень дозирования препарата.
Исследования фазы II обычно проводят с участием пациентов двух групп, которые должны быть сопоставимы по полу, возрасту и предшествующему фоновому лечению. При этом эффективность и переносимость нового лекарства сравнивают либо с плацебо, либо с другим препаратом, который является золотым стандартом в лечении данного заболевания.
Одна из существенных проблем тестирования лекарств — это недостаточное количество подходящих пациентов
Исследования фазы III — это рандомизированные контролируемые мультицентровые исследования с участием большой популяции пациентов. В случае подтверждения безопасности и эффективности препарат получает регистрационное удостоверение.
Исследования фазы IV направлены на сбор дополнительной информации о безопасности препарата с участием достаточно большой популяции в течение длительного времени. Оценивают сроки лечения, взаимодействие с другими препаратами или продуктами питания, применение у больных различных возрастных групп, экономические показатели и отдаленные результаты лечения.
Одна из существенных проблем тестирования лекарств — это недостаточное количество подходящих пациентов. Получить согласие больных для тестирования новых лекарственных средств довольно сложно. При этом возможности участия в клиническом исследовании ограничены определенными критериями. Для изучения некоторых препаратов могут потребоваться необычные комбинации характеристик заболевания. Здоровые добровольцы контрольной группы должны получать денежное вознаграждение, поскольку участие в исследовании не сулит им никакой пользы, а иногда и чревато опасностями. Высокая токсичность препаратов, в частности для лечения онкологических заболеваний и СПИДа, делает проведение таких исследований у здоровых добровольцев неэтичным. Первоочередная задача врача — забота о здоровье пациента и если клинические исследования могут ему навредить, то участие пациента в эксперименте необходимо немедленно прекратить.
Плацебо как смертный приговор
Пациенты со смертельными заболеваниями готовы использовать любую возможность, чтобы выжить. Среди пациентов с онкологическими заболеваниями принять участие в исследованиях могут менее 5%. Такие больные готовы отказаться от текущей терапии и участвовать в эксперименте, который хотя и не гарантирует результат, но зато дает надежду.
В этой ситуации возможно несколько исходов. При самом оптимистичном варианте пациент получает препарат, который ему помогает. Больной может не излечиться, но его состояние останется стабильным, причем это возможно как при приеме реального лекарственного средства, так и в случае применения плацебо. При самом печальном исходе пациенту становится хуже и он умирает после приема нового препарата. Он также может умереть и принимая плацебо в результате отказа от проведения поддерживающей терапии.
Пациент должен знать о том, что в любой момент он может отказаться от участия в исследовании или отозвать свое согласие без объяснения причин. Перед началом клинических исследований все участники проходят процесс информированного согласия и подписывают соответствующие документы. Врач информирует пациента о пользе, рисках, временных затратах, процедурах, возможных побочных эффектах и других аспектах клинического исследования, которые могут повлиять на его решение об участии в эксперименте.
Баланс этики и ответственности
Следует отметить, что вплоть до середины XX в. права участников клинических исследований вообще никак не были защищены. Кодекс этики в отношении экспериментов с участием людей был разработан в 1946 г. Американской медицинской ассоциацией. Норма о строго добровольном участии в клинических исследованиях была впервые закреплена в Нюрнбергском кодексе в 1947 г. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации в 1964 г. легла в основу всех последующих рекомендаций и нормативных актов, определяющих права человека и этические обязательства врачей при проведении клинических исследований.
Статистический анализ многогранен и при правильном подборе статистических методов даже самые неприглядные результаты возможно сделать вполне приемлемыми
Теперь права, безопасность и благополучие всех участников исследования должен защищать этический комитет, который состоит из медицинских работников и лиц, не имеющих отношения к медицине, независимых от исследователя, спонсора и любого иного нежелательного влияния. Однако формальные законы этики и личная ответственность врача перед пациентом нередко вступают в антагонистические взаимодействия. Например, уже известны методы лечения некоторых генетических болезней, несовместимых с жизнью, однако этические законы запрещают вмешиваться в геном человека. Пока идут дебаты, пациенты умирают.
Самые прогрессивные врачи и фармацевты готовы принять на себя ответственность, применяя малоизученные методики и новые лекарственные средства во имя спасения пациентов, при этом они рискуют не только карьерой, но и свободой. Судебные разбирательства в медико-фармацевтической сфере превращаются в одну из самых прибыльных статей дохода для юристов.
Всемогущая и коварная статистика
К планированию клинического исследования всегда должны быть привлечены специалисты в области биомедицинской статистики. Они разрабатывают методики сбора и анализа информации, позволяющие сделать результаты исследования репрезентативными. Однако вокруг подделывания данных анализа тестирования лекарств разгорается все больше скандалов.
При отсутствии строгости в статистической обработке данных можно использовать «экспериментальный шум», который дает ложную иллюзию значительного эффекта исследуемой молекулы. Статистический анализ многогранен и при правильном подборе статистических методов даже самые неприглядные результаты возможно сделать вполне приемлемыми.
Статистика — это прекрасный инструмент, но не следует полагаться только на нее, когда речь идет о здоровье и жизни людей. Во избежание манипуляций с данными принято утверждать методику проведения эксперимента и статистические подходы к обработке данных еще до начала тестирования новых препаратов. И, как обычно, хочется надеяться на ответственность и порядочность всех участников исследований.
На сегодня получение и производство новых молекул — дорогой, длительный, хлопотный и небезопасный процесс. Остается только восхищаться теми, кто все же становится на нелегкий путь поиска, тестирования и производства новых молекул. А ведь они нужны всем, и прежде всего — пациентам.
Татьяна Кривомаз, д-р техн. наук, канд. биол. наук
Список литературы находится в редакции
“Фармацевт Практик” #9′ 2017
Международный день клинических исследований
Международный день клинических исследований отмечается 20 мая. Впервые этот праздник отмечался в 2005 году по предложению European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN) — некоммерческой организации, целью которой является содействие проведению международных клинических исследований в Европе. Международный день клинических исследований был учреждён, чтобы повысить осведомлённость общества о важности клинических исследований, и в память о первом задокументированном исследовании, которое в 1747 году на борту корабля «Солсбери» начал шотландский морской врач Джеймс Линд. Джеймс Линд сравнивал действие шести различных продуктов у 12 моряков, больных цингой. У всех моряков были одни и те же симптомы — кровоточащие дёсны, сыпь, слабость. Их разместили в одной части корабля, их основной рацион был одинаковым. Линд считал, что причиной цинги было гниение тела и что остановить его можно при помощи кислот. Поэтому он решил ввести в рацион моряков кислые продукты. Он разделил моряков на 6 групп по 2 человека в каждой: моряки в первой группе получали сидр, во второй — разбавленную серную кислоту, в третьей — морскую воду, в четвёртой — уксус, в пятой — смесь из специй, в шестой — по два апельсина и лимону. Лечение больных, получавших апельсины и лимоны, пришлось прекратить через 6 дней, потому что фрукты закончились. Однако 6 дней было достаточно, чтобы один моряк выздоровел полностью и смог вернуться к работе, а самочувствие второго улучшилось настолько, что он смог ухаживать за остальными больными. Результаты эксперимента Джеймс Линд опубликовал в 1753 году в работе «Лечение цинги», где предложил использовать цитрусовые для профилактики болезни.
Этапы клинического исследования лекарств
Как уже отмечалось, клинические испытания – комплексный процесс. Его разделяют на несколько этапов, каждый из которых имеет свою цель и количество участников. Время, отведенное на проведение эксперимента, с каждым этапом увеличивается – это необходимо для того, чтобы отследить все возможные побочные эффекты и оценить, насколько потенциальная польза от лекарства превышает все возможные риски.
Различают четыре основных этапа, среди которых три – обязательные. Пройдя их, препарат получает регистрацию и поступает на полки аптек.
I – самый короткий период: от нескольких месяцев до года. Испытания проводят на здоровых добровольцах, которых должно быть не менее 10, обычно – до 200. Основная цель – установить, можно ли вообще применять тестируемое лечение для людей. Дополнительно изучают, как ведет себя лекарство в организме, какова сила и длительность его воздействия.
II – длится от нескольких месяцев до нескольких лет. К участию на этом этапе приглашают до 300 пациентов, имеющих заболевание, от которого планируется назначать новый препарат. В ходе испытаний добровольцев делят на группы, одной дают тестируемое лекарство, а другой – плацебо. Изучается краткосрочная безопасность инновационного продукта, обладает ли он терапевтическим действием, а также уточняется оптимальная дозировка.
III – занимает от года до нескольких лет. Испытания проводятся на большой группе больных (от 1000 человек), имеющих сопутствующие заболевания и разделенных по разным возрастам. Этот этап считается определяющим, поскольку выявляются побочные эффекты лекарства, а также ведется сравнение со стандартным лечением: является ли новый продукт более эффективным, как он взаимодействует с другой терапией при лечении заболевания. Если на основании результатов проведенных исследований польза более существенна, чем риски, то принимается решение о регистрации нового лекарства.
IV – после выпуска в продажу нового препарата его исследования могут продолжаться еще много лет на массовой популяции. Они направлены на выявление более серьезных побочных эффектов и редких противопоказаний при назначении лекарственного средства в клинической практике. Иногда обследования проводят, если уже давно использующееся лекарство планируется применять по новым показаниям. При выявлении новых клинических данных в инструкцию вносятся изменения, бывали случаи, когда препарат отзывали с рынка.
Выведение на рынок инновационного лекарственного препарата – дело не только длительное, но еще и очень дорогостоящее. В него вовлечены сотни исследователей и ученых, добровольцев и больных, которые ожидают, что появится лекарство, позволяющее вести эффективную борьбу с их заболеванием, а иногда и спасти жизнь. Поэтому прогнозирование появления новых медпрепаратов от фармкомпаний и грамотное их внедрение в клиническую практику становятся первоочередными задачами медицинских работников.
