РИТОНАВИР ОТ COVIDA

Дизайн исследования

В рандомизированное контролируемое открытое исследование были включены госпитализированные взрослые пациенты с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2. У пациентов имелись респираторные симптомы и сатурация кислорода 94% или менее или отношение Pao2/Fio2 менее 300 мм рт.ст.

Пациентов рандомизировали в отношении 1:1 в группу лопинавира/ритонавира (400 мг и 100 мг) 2 раза в день на 14 дней в дополнение к стандартной терапии или только в группу стандартной терапии.

В качестве первичной конечной точки рассматривали время до клинического улучшения самочувствия (улучшение на 2 балла по 7-бальной шкале или выписка из госпиталя).

Лекарственная форма

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут. E C50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

При приеме 400/100 мг лопинавира/ритонавира 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч . Css перед утренней дозой составляла 7.1±2.9 мкг/мл и минимальная концентрация (Cmin) в пределах интервала дозирования составляла 5.5±2.7 мкг/мл. A UC лопинавира в течение 12 ч после приема препарата составляла в среднем 92.6±36.7 мкг×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром в организме человека установлена не была.

В равновесном состоянии приблизительно 98-99% лопинавира находятся в связи с белками плазмы. Лопинавир связывается с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином, однако, у лопинавира более высокое сродство к альфа1-кислому гликопротеином. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.

В исследованиях in vitro показано, что лопинавир преимущественно подвергается окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов в основном под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир — мощный ингибитор изофермента CYP3A, который ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14C-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопинавира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

После приема 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% и 82.6±2.5% от принятой дозы 14C-лопинавира обнаруживается в моче и кале, соответственно. Причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Печеночная недостаточность. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Комбинированное дозирование лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней и легкой степени тяжести приводило к 30%-ому увеличению AUCлопинавира и 20%-ому увеличению Cmax по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы было ниже при легкой и средней степени печеночной недостаточности по сравнению с контрольными группами (99.09% по сравнению с 99.31% соответственно).

«Паксловидный рот»

Один из реддиторов не поскупился на следующее описание «паксловидного рта»: как будто грейпфрут съел подгузник, который нашел на пляже, а потом заполз в рот, чтобы умереть; кладбище в огне; куча железных опилок после ядерной катастрофы; 16 придонных рыб, которые умерли десять лет назад и были воскрешены неопытным некромантом, помешанным на экскрементах.

Иногда «паксловидный рот» вовсе отворачивает от приема пищи, поскольку ее вкус становится похожим на отбросы.

Дисгевзия обусловлена сочетанием нирматрелвира с ритонавиром в составе «Паксловида». Нирматрелвир, будучи основным действующим веществом, сам по себе горчит, а ритонавир, который выступает бустером (усилителем) нирматрелвира, не дающим ему преждевременно метаболизироваться организмом, фактически сохраняет эту горечь. Нирматрелвир и ритонавир могут выделяться со слюной, в результате чего снова попадают в рот. Возможно, запускается процесс хеместезии, когда другое ощущение путается со вкусом: например, острота перца халапеньо — это не вкус, а физическая боль на языке, вызванная капсаицином.

Тем, кто не в состоянии самостоятельно выдержать проблему с тошнотворными вкусовыми ощущениями на протяжении 5-дневного лечения «Паксловидом», ведь она может быть настолько серьезной, что мешает спать, следует попробовать замаскировать ужасающий привкус во рту мятными пастилками, леденцами или конфетами, каплями от кашля, жвачкой с корицей. Если они не помогут, никто не запрещает экспериментировать с перебиванием «паксловидного рта» иными выраженными вкусами вроде конфет с кислинкой, лимона, соленых закусок, апельсинового мороженого, шоколадного или миндального молока, клубнично-бананового смузи, засахаренного имбиря, клюквенного сока, острого соуса, энергетического напитка и т. п.

Полезной окажется одна их техник когнитивно-поведенческой терапии — рефрейминг негативных мыслей, связанных с дурным привкусом во рту. Следует оценить ситуацию в положительном ключе: мол, неприятные эффекты являются следствием того, что «Паксловид» успешно работает, не давая загреметь в больницу и там умереть.

Даже если облегчение наступит, оно будет исключительно временным: невыносимый привкус обязательно вернется.


РИТОНАВИР ОТ COVIDA

РНК-принтер

Немецкая «КьюэВак» (CureVac) — прямой соперник «Модерна»: она сходным образом пробует силы в терапевтических и вакцинных препаратах на фундаменте мРНК. Впрочем, с обширностью линейки экспериментальных молекул «Модерна» никто из конкурирующих мРНК-игроков потягаться не в состоянии: ни «КьюэВак», ни немецкая «Байонтек» (BioNTech), ни бельгийская «Этерна» (eTheRNA), ни «Транслейт байо» (Translate Bio). Другой вопрос: у кого хватит стараний довести дело до конца, явив миру первый готовый лекарственный мРНК-продукт.

CEPI выделила «КьюэВак» грант на сумму до 8,3 млн долларов, которые будут пущены на ускорение разработки вакцины против нового коронавируса SARS-CoV-2, ее производства и клинической проверки.

CEPI уже финансирует деятельность «КьюэВак»: в феврале 2019 года немецкое предприятие получило 34 млн долларов на реализацию проекта так называемого РНК-принтера — транспортируемой, не требующих больших затрат, автоматизированной установки для производства мРНК-вакцин. Р НК-принтер способен за несколько недель «напечатать» несколько грамм мРНК в составе липидных наночастиц, чего хватит для выпуска свыше сотен тысяч доз вакцины. К примеру, всего двух 1-мкг доз экспериментальной мРНК-вакцины CV7202 для профилактики бешенства, проверенной в клинических испытаниях фазы I среди здоровых добровольцев, оказалось достаточно для индуцирования сильного адаптивного иммунного ответа: титр защитных нейтрализующих вирус антител превысил порог, рекомендуемый ВОЗ.

Ввиду универсальности конструирования мРНК-вакцин подобный мобильный РНК-принтер, легко доставляемый в любую точку планеты, пригодится для быстрого реагирования на вспышки инфекционных заболеваний, при этом существенно экономя время и деньги.

Применение при беременности и кормлении грудью

Доступные данные показывают, что лопинавир/ритонавир не увеличивает риск общих серьезных врожденных пороков развития по сравнению с исходной частотой возникновения врожденных пороков развития. При необходимости лопинавир/ритонавир можно использовать во время беременности.

Исследования на крысах выявили, что лопинавир выделяется с молоком матери. Неизвестно, выделяются ли активные вещества комбинации в грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Побочное действие

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (в верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, бессонница, невропатия периферическая невропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушения сна, снижение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — увеличение интервала PR.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто — сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит; частота неизвестна — липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — скелетно-мышечная боль (в т.ч. артралгия и боль в спине), миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Со стороны обмена веществ и эндокринной системы: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — увеличение массы тела, лактацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушения зрения.

Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит, фурункулез.

Общие реакции: часто — слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходен с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ, АЛТ, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Описание отдельных побочных эффектов

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) могут возникнуть бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как диффузный токсический зоб), время начала которых, однако, более вариабельно — заболевание может начаться через продолжительный срок после начала лечения.

Были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с факторами риска в анамнезе, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или после продолжительного применения антиретровирусной терапии. Частота их возникновения неизвестна.

Опыт лихорадки Эбола

«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) уведомила об инициативе создания вакцины против новой коронавирусной инфекции COVID-19, намереваясь параллельно протестировать пять различных вакцинных кандидатов. Применяемые технологические и производственные процессы аналогичны используемым для экспериментальных вакцин против вирусов Эбола, Зика и ВИЧ. Выбранная стратегия иммунизации аналогична защите от лихорадки Эбола, которая реализована двумя гетерологичными вакцинами по схеме прайм-буст: вначале вводится кодирующий вирусные антигены препарат, примирующий иммунную систему, а затем — рекомбинантный белок, ее стимулирующий.

Касательно сроков появления готовой вакцины против заражения SARS-CoV-2, американский фармгигант исходит из того, что при вспышке Эбола потребовалось приблизительно полгода на проектирование вакцинного препарата, масштабирование его выпуска и старта клинических испытаний, тогда как разработка вакцины против Зика истребовала почти год. « Джонсон энд Джонсон» надеется оптимизировать процессы, ускорив их на два-три месяца.

«Джонсон энд Джонсон» также отправила китайским специалистам несколько сотен упаковок препарата «Презкобикс»/«Резолста» (Prezcobix/Rezolsta, дарунавир/кобицистат) для проверки оправданности применения ингибиторов протеазы, сейчас назначаемых в терапии ВИЧ, в ходе лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Цена «Паксловида»

Многоуровневая ценовая политика «Пфайзер» такова, что во время пандемии коронавирусной инфекции COVID-19 лекарственный препарат «Паксловид» предлагается по ценам, основанным на уровне доходов каждой конкретной страны: государства с развитой экономикой платят больше, чем бедные страны.

Купить «Паксловид», очевидно, захотят многие, что неизбежно приведет к формированию черного рынка: спекулянты и перекупщики наладят нелегальные каналы поставок копий «Паксловида» из стран, где либо организовано масштабное производство его дженериков, либо препарат реализуется без большой коммерческой наценки.

Точная цена «Паксловида» — большая загадка. « Пфайзер», есть мнение, намеренно не раскрывает финансовые детали поставок препарата в какую-либо страну, чтобы не будоражить сообщество, и без того возмущенное невероятным обогащением фармбизнеса на пандемии.

В середине ноября 2021 года правительство США заключило с «Пфайзер» контракт на поставку 10 млн терапевтических курсов «Паксловида» на сумму 5,29 млрд долларов. Таким образом, цена «Паксловида» для американских пациентов установлена в размере 530 долларов за курс. Следует понимать, что гражданам США «Паксловид» предоставляется абсолютно бесплатно наряду с другими противоковидными препаратами, вакцинами и тестами.

Согласно условиям контракта, если какая-либо из других стран с мощной экономикой — страны «Большой семерки» (Великобритания, Германия, Италия, Канада, Франция, Япония) или Швейцария — закажет «Паксловид» по цене ниже, чем предусматривают договоренности с США, последние имеют право на соответствующее снижение цены. Поскольку «Пфайзер» вряд ли пожелает потерять в доходах, «Паксловид» в указанных странах никак не будет дешевле, чем в США.

В середине ноября 2021 года «Пфайзер» подписала с Патентным фондом лекарственных средств ЮНИТЭЙД (MPP), целью которого является расширение доступа бедных стран к лекарствам, соглашение о добровольном лицензировании «Паксловида». Недорогие генерические копии нирматрелвира с ритонавиром будут распространяться в 95 странах с низким и средним уровнем дохода, причем никакого роялти от реализации «Пфайзер» получать не будет. Россия в число таких стран не вошла. Зато в список стран, где будут доступны официальные дженерики «Паксловида», попали такие территории бывшего СССР, как Армения, Грузия, Киргизия, Молдавия, Таджикистан, Узбекистан, Украина.

В конце декабря 2021 года бангладешские «Бексимко фармасьютикалс» (Beximco Pharmaceuticals) и «Эскейэф фармасьютикалс» (Eskayef Pharmaceuticals) сообщили о запуске первых в мире дженериков «Паксловида», названных «Бексовид» (Bexovid) и «Паксовир» (Paxovir). В аптечной рознице 5-дневный курс лечения обойдется в соответствующих 16 тыс. таков (167 долларов) и 16,7 тыс. таков (176 долларов). Заявлено, что цена будет постепенно снижаться. Так и произошло: на дату середины августа 2022 года цена курса «Бексовида» и «Паксовира» составляла 12,5 тыс. таков (132 доллара) и 14,5 тыс. таков (153 доллара).

Вскоре в Бангладеш появились и другие дженерики «Паксловида». Так, «Юпитавир» (Jupitavir) разработки «Инсепта фармасьютикалс» (Incepta Pharmaceuticals), «Аксловир» (Axlovir) авторства «Сквеа фармасьютикалс» (Square Pharmaceuticals) и «Невиракс» (Nevirax) производства «Эй-си-ай» (ACI) можно купить за 16 тыс. таков (169 долларов).

В конце января 2022 года правительство Панамы оформило у «Пфайзер» заказ на «Паксловид». Судя по сумме в 13,5 млн долларов за 54 тыс. терапевтических курсов препарата, стоимость одной упаковки «Паксловида» составила 250 долларов.

В середине марта 2022 года MPP сублицензировала выпуск дженериков «Паксловида» 38 фармпроизводителям из 12 стран: Бангладеш, Бразилии, Вьетнама, Доминиканской Республики, Израиля, Индии, Иордании, Китая, Кореи, Мексики, Пакистана, Сербии. Чуть позже подключилась Украина.

Как полагают «Врачи без границ» (Médecins Sans Frontières, MSF), некоммерческая медицинская гуманитарная организация помощи людям в условиях чрезвычайных ситуаций, лицензионные сделки, подобные на таковую между «Пфайзер» и MPP, создают неопределенность и сегментацию для производства и поставок дженериков, продолжая подпитывать сохраняющееся неравенство в глобальном доступе к вакцинам и лекарствам для борьбы с коронавирусной инфекцией COVID-19. Добровольная лицензия на «Паксловид», выданная 95 странам, в которых проживает приблизительно 53% населения планеты, исключила многие страны с уровнем дохода выше среднего, такие как Аргентина, Бразилия, Китай, Малайзия и Таиланд, где существует налаженное производство генерических лекарств.

«Врачи без границ» призвали к воле правительств, чтобы те воспользовались всеми правовыми возможностями, необходимыми для успешных антиковидных мероприятий, в том числе отклонением патентных заявок «Пфайзер» и приостановкой действия патентов, принудительным лицензированием «Паксловида», контролем над лекарственными ценами. По мнению MSF, лучшим решением является отмена Соглашения по торговым аспектам прав интеллектуальной собственности международной торговли (ТРИПС), входящим в пакет документов Всемирной торговой организации (ВТО). Человеческие жизни важнее, чем фармацевтический бизнес.

Согласно подсчетам Knowledge Ecology International (KEI), 95 стран, получивших добровольную лицензию на «Паксловид», характеризуются совокупным валовым национальным доходом (ВНД) в размере 13% от общемирового. Вклад оставшихся 122 стран составляет 87%. Другими словами, «Пфайзер» уверена, что государства, способные заплатить за «Паксловид» по полной, это в любом случае сделают.

Картина складывается парадоксальная: к примеру, Бразилии и Мексике разрешено наладить выпуск дженериков «Паксловида», но запрещено продавать его на своей же территории.

В целях распространения «Паксловида» в экономически слаборазвитых странах «Пфайзер» в конце марта и конце июня 2022 года пообещала предоставить ЮНИСЕФ и Глобальному фонду до 4 и 6 млн терапевтических курсов препарата в течение соответственно 2022 года и 2022–2023 гг.

В середине мая 2022 года Инициатива Клинтона по обеспечению доступа к здравоохранению (CHAI), входящая в Фонд Клинтона некоммерческая организация, призванная спасать жизни и уменьшать бремя болезней в странах с низким и средним уровнем дохода, договорилась с производителями деженериков «Паксловида» о поставках препарата в государства, покрытые лицензионными договоренностями между «Пфайзер» и MPP, по предельной цене 25 долларов за терапевтический курс. Указанное справедливо, если совокупный годовой объем заказов какой-либо страны составит не менее чем 1 млн курсов при объеме каждого отдельного заказа не менее чем 50 тыс. курсов. Ввиду того, что стоимость препарата выше, разницу в цене будут компенсировать партнеры CHAI. На эти цели производители генерических лекарств обязались совокупно выпускать 4,5 млн курсов «Паксловида» ежемесячно.

В конце мая 2022 года «Пфайзер» дала обязательство о предоставлении на некоммерческой основе всех своих запатентованных лекарственных средств и вакцин, доступных в США и Европе, 45 странам с низким и ниже среднего уровнем дохода. Это относится и к «Паксловиду». В список таких стран попали в основном государства африканского континента, включены также территории бывшего СССР, такие как Киргизия и Таджикистан.

Согласно экспертным оценкам, проведенным на дату начала апреля 2022 года, себестоимость производства 5-дневного терапевтического курса «Паксловида» составляет 65 долларов. Если говорить о выпуске его генерических копий, то расчетная цена, учитывающая 10-процентную маржу прибыли и 27-процентный налог на прибыль, составляет 73 доллара. Указанные суммы не включают прочие расходы, в том числе логистические и маркетинговые.

На дату середины августа 2022 года приобрести одобренные Минздравом отечественные копии «Паксловида» в России не представлялось возможным. Даже в Москве или Санкт-Петербурге купить «Скайвира» или «Миробивир» весьма непросто. В свободную массовую продажу они не поступали.

В некоторых считанных аптеках и частных клиниках копии «Паксловида» предлагаются по следующим ценам: «Скайвира» от 13 тыс. рублей, «Миробивир» от 18 тыс. рублей. Согласно реестру госзакупок, учреждения здравоохранения готовы приобретать российские дженерики «Паксловида» по максимальной цене 13,5 тыс. рублей за упаковку.

Если цена российских клонов «Паксловида», когда они появятся в гражданском обороте, не снизится, ее вряд ли можно назвать доступной каждому.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: