Форма выпуска, состав и упаковка
таб., покр. пленочной оболочкой, 20 мг: 14, 28, 98 или 100 шт.Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019006 от 07.06.2012 — Действующее
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричнево-красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «20» и треугольником на одной стороне, и фирменным байеровским крестом — на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Состав оболочки: железа оксид красный (E172), гипромеллоза 5cP (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (E171).
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.14 шт. — упаковки ячейковые контурные (7) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
таб., покр. пленочной оболочкой, 15 мг: 14, 28, 42, 98 или 100 шт.Рег. №: РК-ЛС-5-№ 019005 от 07.06.2012 — Действующее
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «15» и треугольником на одной стороне, и фирменным байеровским крестом — на другой.
14 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.14 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.14 шт. — упаковки ячейковые контурные (7) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.
Описание лекарственного препарата КСАРЕЛТО® основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2014 году. Дата обновления: 19.03.2014 г.
Фармакологическое действие
Ксарелто® – высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто® изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто® оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор «Неопластин»®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов, которые получают Ксарелто® для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА, 5/95 процентили протромбинового времени, определяемого с помощью реагента «Неопластин»® через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта), варьируют от 17 до 32 секунд для дозы 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг 1 раз/сут, соответственно.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили протромбинового времени при использовании реагента «Неопластин»® через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг/сут и от 10 до 50 секунд у пациентов с почечной недостаточностью средней степени на фоне приема дозы 15 мг 1 раз/сут.
Также Ксарелто® дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто®. Ксарелто® также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения препаратом Ксарелто® в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
Программа клинических исследований Ксарелто® была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения получали Ксарелто® для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии в среднем в течение 19 месяцев, общая продолжительность лечения составила до 41 месяца. Лечение Ксарелто® статистически значимо снизило общую частоту инсультов и системной тромбоэмболии за пределами ЦНС. Также снизился совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС и сердечно-сосудистую смерть, а также совокупный показатель, включавший инсульт, системную тромбоэмболию за пределами ЦНС, инфаркт миокарда и сердечно-сосудистую смерть.
Массивные и клинически значимые нетяжелые кровотечения наблюдались в 14.9% случаев в год. Наблюдалось статистически значимое снижение частоты внутричерепных кровоизлияний и смертельных кровотечений.
Лечение острого ТГВ и ТЭЛА
Клиническая программа была разработана с целью оценки эффективности Ксарелто® в первоначальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторного ТГВ и ТЭЛА.
Для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА Ксарелто® применялся в период до 12 месяцев. Ксарелто® показал эффективность в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной ТЭЛА, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.
При продолжении применения Ксарелто® для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА в течение дополнительного/последующего периода до 12 месяцев установлена эффективность Ксарелто® в отношении совокупной частоты повторного ТГВ с клиническими проявлениями и фатальной/нефатальной ТЭЛА, а также совокупной частоты повторного ТГВ, нефатальной ТЭЛА и смертности от всех причин.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Ривароксабан быстро всасывается. Cmax достигаются через 2-4 ч после приема препарата. Абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или Сmax ривароксабана в дозе 10 мг.
Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг. При приеме Ксарелто® 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd — cредний, Vssсоставляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный Т1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч — у пожилых пациентов.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией по шкале Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Система классификации Чайльд–Пью используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект оценивается лишь в одном из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на тяжелое заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени.
Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более тесной фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.
Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по КК.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 80-50 мл/мин), среднетяжелой (КК <50-30 мл/мин) или тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин.) наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме, соответственно.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой, среднетяжелой и тяжелой степени общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1.3, 2.2 и 2.4 раза.
Данные о применении Ксарелто® у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с КК 30-15 мл/мин.
Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.
Показания к применению
Препарат Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать внутрь во время еды.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. После приема измельченной таблетки Ксарелто® 15 мг или 20 мг необходимо незамедлительно осуществить прием пищи.
Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема измельченной таблетки необходимо незамедлительно ввести энтеральное питание.
Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таб.) 1 раз/сут, ежедневно.
Для пациентов с почечной недостаточностью среденей степени (КК <50-30 мл/мин) рекомендованная доза препарата составляет 15 мг 1 раз/сут, ежедневно.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска инсульта и системной тромбоэмболии.
Если прием очередной дозы пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжать регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее.
Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 20 мг.
Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА
Рекомендованная начальная доза препарата составляет 15 мг 2 раза/сут в течение первых 3 недель с последующим приемом Ксарелто® 20 мг 1 раз/сут для длительной терапии и профилактики повторного ТГВ или ТЭЛА.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняются факторы риска венозной тромбоэмболии.
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата.
Если при применении препарата в дозе 15 мг 2 раза/сут прием очередной дозы пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таб. Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза/сут в соответствии с рекомендованным режимом.
Если при применении препарата в дозе 20 мг прием препарата пропущен, пациенту следует немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 20 мг 1 раз/сут в соответствии с рекомендованным режимом.
Рекомендованная максимальная суточная доза препарата составляет 30 мг/сут в течение первых 3 недель лечения.
В последующей фазе лечения рекомендованная максимальная доза препарата составляет 20 мг.
Дозирование у пациентов особых групп
Пациенты с нарушениями функции печени
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозировки не требуются.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции почек
При профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≤80-50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК <50-30 мл/мин) рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.
Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с КК <15 мл/мин.
У пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА
При назначении Ксарелто® пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (КК ≤80-50 мл/мин) или почечной недостаточностью средней степени (КК <50-30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения
При МНО ≤3 лечение АВК следует прекратить и начать лечение препаратом Ксарелто®.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью.
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто® у пациентов с целью лечения ТГВ и ТЭЛА, а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА
При МНО ≤2.5 лечение АВК следует прекратить и начать лечение препаратом Ксарелто®.
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксарелто® на АВК следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 ч после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®.
Достоверное определение МНО можно проводить через 24 ч после прекращения применения Ксарелто® и приема последней дозы препарата.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.
Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции дозы.
Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности не требуется.
Противопоказания к применению
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у женщин при беременности не установлена. Применение препарата Ксарелто® противопоказано при беременности.
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто® у женщин в период лактации (грудного вскармливания) не установлена. С учетом этого, Ксарелто® можно применять только после прекращения кормления грудью.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарелто®.
Применение при нарушениях функции печени
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.
Применение при нарушениях функции почек
При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (КК < 80-50 мл/мин), коррекции дозы не требуется. Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК < 50-30 мл/мин), рекомендованная доза составляет 15 мг 1 раз/сут.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® 15 мг следует применять с осторожностью.
Использование Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
У пациентов с целью лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии
При назначении Ксарелто® больным с легкой почечной недостаточностью (КК < 80-50 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (КК < 50-30 мл/мин), коррекции дозы не требуется.
Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30-15 мл/мин), демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ксарелто® следует применять с осторожностью.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).
Особые указания
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром), являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4 , оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.
Лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с нарушением функции почек
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК <50-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение ТГВ и ТЭЛА у пациентов с нарушением функции почек
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с КК <15-30 мл/мин.
Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с КК <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в виде кровотечений.
Ксарелто®, также как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч., если присутствуют:
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто® пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства).
Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни ЖКТ, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать место кровотечения.
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® следует прекратить по крайней мере за 24 ч до вмешательства и на основании клинического заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.
ТГВ и ТЭЛА: гемодинамически нестабильные пациенты с легочной эмболией, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии
Ксарелто® не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА, которые являются гемодинамически нестабильными или могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при данных клинических случаях не была установлена.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия
При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, пациенты, применяющие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или множественной эпидуральной или спинальной пункции.
Необходимо проводить регулярный мониторинг состояния пациента для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.
Врачу следует учитывать соотношение польза/риск, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым назначена антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер следует удалять не ранее чем через 18 ч после последнего приема препарата Ксарелто®.
Ксарелто® следует принимать не ранее чем через 6 ч после удаления катетера.
В случае травматичной пункции прием Ксарелто® должен быть отложен на 24 ч.
Влияние на лабораторные параметры
Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто®.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.
Передозировка
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. T1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (г-FVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто®.
Опыт применения транексамовой кислоты ограничен, а опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®, нет.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системного гемостатического препарата десмопрессина у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Лекарственное взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также — путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Одновременное применение Ксарелто® и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.
Совместное применение Ксарелто® и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Одновременное применение Ксарелто® и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax считается клинически незначимым.
Одновременное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Сильные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
После комбинированного назначения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® в дозе 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у части пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного применения Ксарелто® в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Перевод пациентов с варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.
Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто®.
При необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, определение МНО может быть использовано по Ctrough (остаточная концентрация) ривароксабана (через 24 ч последнего приема Ксарелто®).
Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и Ксарелто® не обнаружено.
Таблетки Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Ривароксабан
Rec.INN (зарегистрированное ВОЗ)
Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. Cmax в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92–95%. Vd составляет около 50 л.Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста — 11-13 ч.
У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У пациентов лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
Показания к применению
Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.
Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.
Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, перенесенный инсульт и транзиторная ишемическая атака.
Индивидуальный, в зависимости от показаний.
Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — анемия; иногда — тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда — тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; редко — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко — нарушение функции печени.
Прочие: иногда — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.
Аллергические реакции: иногда — крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко — аллергический дерматит.
Со стороны ЦНС: иногда — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда — боль в конечностях.
Дерматологические реакции: иногда — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Со стороны лабораторных исследований: часто — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).
Противопоказания к применению
Клинически значимое активное кровотечение (например, внутричерепное, желудочно-кишечное); заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей риск клинически значимого кровотечения; беременность; повышенная чувствительность к ривароксабану.
Применение при нарушениях функции почек
Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).
C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.
Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.
При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней Cmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Cmax колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.
После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Химические свойства
Ривароксабан относят к группе пероральных антикоагулянтов, прямых ингибиторов Ха-фактора. Данное вещество было разработано немецкой фарм. фирмой Bayer (Байер). Молекулярная масса химического соединения = 435,8 г/моль. Средство выпускают в виде таблеток в пленочной кишечнорастворимой оболочке.
