Фармакокинетика комбинированного препарата Спиолто® Респимат® эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.
Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.
Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза.
Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз в день достигалось через 7 дней.
Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата Cmax в плазме обычно достигается в течение 10–20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.
После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2–3 %. Cmax в плазме наблюдается через 5–7 минут после ингаляции.
Распределение. Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, а Vd — 1110 л.
Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%; Vd — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.
Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и O-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β2-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В O-деметилировании олодатерола участвует цитохром P450 (изоферментов CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени — CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы УДФ-ГТ — UGT2B7, UGT1A1, 1A7 и 1A9.
Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.
В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20 % от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом P450 (CYP2D6 и 3A4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.
Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный T1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T1/2 после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.
Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизмененного олодатерола составляла, после в/в введения — 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% — после приема внутрь.
Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7% от величины дозы.
Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин.
После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.
В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако это не приводило к увеличению значения AUC0–6,ss и Сmax,ss.
Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.
Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.
