Список оригинальных препаратов и точка зрения практического врача

Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических
работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться
пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.

Официальный сайт компании РЛС^®. Главная энциклопедия лекарств и товаров аптечного
ассортимента российского интернета. Справочник лекарственных препаратов Rlsnet.ru
предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарственных средств,
БАДов, медицинских изделий, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический
справочник включает информацию о составе и форме выпуска, фармакологическом действии,
показаниях к применению, противопоказаниях, побочных действиях, взаимодействии лекарств,
способе применения лекарственных препаратов, фармацевтических компаниях. Лекарственный
справочник содержит цены на лекарства
и товары фармацевтического рынка в Москве и других городах России.

Сетевое издание «Регистр лекарственных средств России РЛС» (доменное имя сайта: rlsnet.ru) зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций
(Роскомнадзор), регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации: серия Эл № ФС77-85156 от 25 апреля 2023 г.

Вспомогательные вещества как потенциальные причины развития нежелательных реакций

Важно отметить, что наличие в составе дженериков вспомогательных веществ, которые отсутствуют в оригинальном препарате, может приводить к развитию серьезных осложнений фармакотерапии — например, аллергических реакций.

Представленное клиническое наблюдение крайне интересно не только тем, что именно вспомогательное вещество, входящее в состав оболочки ЛП в крайне небольшом количестве, а не активное вещество, вызвало серьезную, жизнеугрожающую нежелательную реакцию, но также и тем, что пациентке, несмотря на установленную ранее аллергию на кармин, был назначен лекарственный препарат, содержащий это вещество. Если бы специалисты здравоохранения и сама женщина были более внимательны, этого осложнения можно было бы избежать, применяя оригинальный препарат, который не содержит в своем составе кармин.

Наличие данных вспомогательных веществ в составе воспроизведенных препаратов моксонидина может быть ассоциировано с риском развития осложнений. Лечащий врач и пациент могут расценить их как осложнение от применения активного вещества и отказаться от применения эффективного антигипертензивного средства. Однако терапия может быть продолжена при условии доказанной причинно-следственной связи между осложнением фармакотерапии и конкретным вспомогательным веществом и назначения оригинального ЛП, в составе которого оно отсутствует.

Какие бывают препараты-подделки? Что предпринимает государство для борьбы с фальсифицированными лекарственными средствами? Как защититься от подделок?

Так уж устроена наша жизнь, что рядом с добром уживается зло. Ученые разрабатывают эффективное лекарство, производители изготавливают его, продавцы доносят до пациента, врачи включают его в схемы лечения, пытаясь преодолеть различные недуги, мучающие людей. И, когда эффективность препарата доказана на практике, и сотни тысяч людей используют его для улучшения своего самочувствия, на свет появляется препарат-подделка.

Почему это происходит? Ответ прост. Кто-то хочет заработать за короткий срок много денег. Как правило, за фальсификацию берутся люди, имеющие серьезное фармацевтическое производство. Предметом фальсификации, как правило, становится препарат, имеющий годовой оборот продаж не менее нескольких миллионов долларов США или сотен миллионов рублей. Стоимость оригинального препарата, как правило, кроме затрат на производство, доставку и услуги продавцов, включает затраты на его разработку, налоги, продвижение (маркетинг) и другие, сопровождающие доведение оригинального препарата до населения. До 50% стоимости оригинального препарата фирма-фальсификатор кладет к себе в карман. Ежегодный мировой оборот торговли фальшивыми лекарствами составляет, по самым скромным оценкам, от 15 до 20 миллиардов долларов США. Куш оказывается достаточно приличным, чтобы терпеть преследования владельцев патента, фискальных органов и совсем не утруждать себя проблемами пациентов. По оценкам специалистов, при производстве партии в 50 000 упаковок подделка имеет равную с оригинальным препаратом себестоимость. Издержки стараются снижать за счет закупки более дешевых субстанций в Китае или Индии. Конечно, качество такой субстанции намного хуже, но фальсификаторов это не останавливает. Впрочем, в нашей стране подделывают не только дорогие, но и дешевые лекарства.

Установлены случаи подделки лекарств, выпускаемых российскими предприятиями “Биосинтез”, “Ай Си Эн Томский химфармзавод”, “Биохимик”, “Мосхимфармпрепараты”, “Фармадон” и других. Выявлены случаи фальсификации продукции зарубежных фирм-производителей, в частности “Плива”, “Авентис”, “Эбеве”, “Янсен”, “Эгис”, “КРКА”, “Новартис”, “Д-р Реддис”.

Но подделка лекарств – преступление двойное. Кроме получения незаконной прибыли нарушители подвергают опасности здоровье тысяч людей, которые, приобретая фальшивые лекарственные средства, не получают необходимого лечения, усугубляют свою болезнь, ставят жизнь под угрозу.

Насколько велика вероятность того, что вам предложат подделку? Она настолько высока, что каждый человек должен придавать этому значение. В 1997 году в России был выявлен единственный случай фальсификации лекарственного средства (реополиглюкин). В середине марта 2001 года до 3,7% партий лекарств, проинспектированных Минздравом РФ, в той или иной мере оказались подделками. В 2001 году в России было обнаружено 101 наименование препаратов, которые на поверку оказались фальшивками. Это означает, что как минимум каждая двухсотая упаковка таблеток в России – фальсификат. А сколько их на самом деле, не знают ни в Минздраве, ни в Госкомстате. По оценкам Минздрава РФ, с 1998 по 2000 год число фальсифицированных лекарственных средств в России увеличилось в 10 раз, и рост популярности этого бизнеса продолжается. В Нигерии, например, 12% подделок лекарственных средств выявляется после смерти пациентов вследствие приема препарата. В России сегодня имеются все условия, чтобы догнать этот показатель через 5-7 лет, если государством не будут предприняты действия по совершенствованию законодательства и стабилизации ситуации на рынке.

Какие бывают препараты-подделки? Как защититься от подделок?

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает следующее определение фальсифицированного лекарственного средства: “лекарство, действительное наименование и/или происхождение которого преднамеренно скрыто. Вместо этого незаконно использовано обозначение существующего продукта с его торговой маркой, упаковкой, логотипом и другими признаками”. В Федеральном законе “О лекарственных средствах” понятие фальсифицированного лекарственного средства даже не введено!

Существующие сегодня на российском рынке подделки можно охарактеризовать четырьмя типами:

1. “Препарат-пустышка”, в котором вообще не содержится действующее лекарственное вещество. Теоретически этот препарат не опасен. Но если при сердечном приступе принять “пустышку” вместо нитроглицерина, вполне можно ожидать смертельного исхода от инфаркта миокарда.

2. “Препарат-имитация”, в котором действующее вещество заменено на более дешевое и менее эффективное. Это считается самой опасной подделкой: нет гарантии, что в вашем случае замена не окажется смертельно опасной.

3. “Измененные лекарства”. В них содержится то же вещество, что и в оригинале, но в больших или меньших количествах. Здесь нет гарантий ни в лечебном эффекте, ни в отсутствии самых неблагоприятных побочных эффектов от передозировки.

4. “Препарат-копия” – достаточно распространенный в России тип подделки. В нем содержится то же вещество, что и в оригинале, и в тех же количествах. Такие препараты, называемые “качественными подделками”, на первый взгляд безобидны, но они не проходят процедуру контроля качества, а потому так же опасны, как и остальные.

По данным ВОЗ, 42% подделок приходится на антибиотики. На российском лекарственном рынке сегодня, по информации Минздрава России, фальсификация антибиотиков составляет 47% общего числа препаратов-подделок, гормональных средств – 11%, противогрибковых средств, средств, влияющих на функции желудочно-кишечного тракта и анальгетиков – по 7%. В Россию фальшивки могут попадать из подпольных цехов стран восточной Европы и Азии. В 2001 году около 60% подделок изготавливалось уже в России. По статистике Минздрава РФ, в 67% случаев подделывают продукцию известных российских предприятий, в меньшей степени – препараты зарубежных фирм. Так в 1999 году компания “Байер” объявила, что в подделках ее антибиотика Ципробая обнаружены вещества, опасные для здоровья. В поддельном антибиотике Клафоране был обнаружен метиловый спирт, в результате чего компания “Авентис-Фарма” была вынуждена отозвать с рынка и оригинальный препарат.

Фармацевтические фирмы – производители лекарств, препараты которых особенно часто подделывают, принимают меры для предотвращения фальсификации. Они обращаются в информационные издания, как специализированные, так и популярные, с предупреждающими публикациями. Представители этих фирм посещают врачей и аптечных работников, информируя их о возможных подделках, объясняют, как отличить подлинные препараты от фальсифицированных. С этой же целью производители постоянно усовершенствуют упаковку, вводя дополнительные степени защиты: голограммы, объемную печать, специфические шрифты и так далее. Но и фальсификаторы не отстают: например, ампулы с фальшивым Церебролизином от ампул настоящих отличаются только отсутствием едва заметной гравировки на стекле.

Что предпринимает государство для борьбы с подделками? Предусматриваются два основных направления: введение наказания за сознательное участие в обороте фальсифицированных лекарственных средств, и усиление системы контроля за рынком лекарств. В структуре Минздрава РФ в декабре 2001 года создана Государственная фармакологическая инспекция, главная задача которой – проверка соблюдения установленных правил всеми участниками оборота лекарственных средств: и производителями, и продавцами, и контролирующими организациями. Статья 238 Уголовного кодекса РФ предусматривает уголовную ответственность за продажу медикаментов, не отвечающих требованиям безопасности жизни и здоровья потребителей. Реально же в России до сих пор не существует юридической процедуры, которая позволяла бы применить действенные меры в отношении недобросовестных производителей и продавцов. Изъятие лицензий производится только в судебном порядке, а доказать вину нарушителя в условиях современного законодательства очень сложно.

В настоящее время проблема борьбы с производством и обращением фальсифицированных лекарственных средств становится одним из государственных приоритетов. 31 января 2002 года министром здравоохранения Ю.Л. Шевченко программа борьбы с обращением фальсифицированных лекарственных средств и создание государственной фармацевтической инспекции были доложены Президенту России В.В. Путину и получили его личное одобрение.

А это возможно, если каждый читатель, получив нашу информацию, задумается и поймет, что это зло может когда-нибудь коснуться и его. Человек примет осознанное решение не позволять недобросовестным людям наживаться на его здоровье и покушаться на самое святое – его жизнь.

Какие рекомендации можно дать врачу для разъяснения этой информации пациентам? Наш лозунг “Лечить, просвещая”, а просвещение – это передача знаний. Что должен знать пациент о подделках?

Итак, если государство не в силах нас уберечь, вступает в действие закон “Спасение утопающих – дело рук самих утопающих”:

Соблюдая эти правила, вы снизите риск приобретения подделки практически до нуля.

P.S.: Номер телефона “горячей линии” для оперативного оповещения Минздрава России о подозрительных лекарствах – 973-15-67 (Департамент государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники).

Литература

Главная задача – надзор за фармацевтической деятельностью // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 3. – С. 3.
Как удостовериться в качестве? // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 6. – С. 17.
Порядка будет больше // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 4. – С. 6.
Пресечь деяния фальсификаторов! // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 2. – С. 20-21.
Рынок фальсифицированных лекарственных средств в России: сегодня и завтра // Новая аптека. – 2002. – № 1. – С. 29-33.
Топорков А.А. Фальсифицированные средства: проблемы и решения // Вопросы здравоохранения и фармацевтической промышленности в России. Тез. докл. 8-й международной конференции 22 и 23 мая 2002 г. – СПб.
Укрепить систему контроля // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 7. – С. 1-2.
Фальсификация лекарств сквозь призму прокурорских расследований // Фармацевтический вестник.- 2002.- № 1. – С. 18-19.
Фармацевтический рынок: из тени к прозрачности // Фармацевтический вестник. – 2002. – № 5. – С. 16-17.

Том 15, № 2 / 2009 лекЦИЯДНШЩРНЧЕЙ

Оригинальные лекарственные препараты и их копии: проблема выбора

С.Ю. Марцевич, С.Н. Толпыгина

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий, отдел профилактической фармакотерапии, Москва, Россия

Марцевич С.Ю. — д.м.н., профессор, руководитель отдела профилактической фармакотерапии ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» (ФГУ ГНИЦ ПМ); Толпыгина С.Н. — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела профилактической фармакотерапии ФГУ ГНИЦ ПМ.

Описаны основные различия между оригинальными и дженерическими препаратами (копиями) и приведены критерии, на основании которых регистрируются дженерики. Представлены основные причины возможного несоответствия биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности оригинальных и дженерических препаратов и приведены примеры такого несоответствия, полученные в результате сравнительных клинических исследований, в том числе на примере эналаприла малеата (оригинальный препарат Ренитек в сравнении с дженериком Энамом). Изложены подходы к планированию сравнительных исследований терапевтической эквивалентности препаратов.

Ключевые слова: оригинальные и дженерические препараты, эналаприл, биоэквивалентность, терапевтическая эквивалентность, сравнительные исследования.

Original drugs and their generics: a problem of choice

S.Y. Martsevich, S.N. Tolpygina

State Research Centre of Preventive Medicine, Moscow, Russia

The main distinctions of original and generic drugs are described, and the registration criteria of generics are given. The article considers the main causes of bioequivalence and therapeutic equivalence mismatch of original and generic medicines presenting several examples based on the results of clinical comparative studies, including Enalapril Maleate (comparison of original Renitec and generic Enam). The main approaches of planning the therapeutic equivalence comparative studies are offered.

Key words: original and generic, enalapril drugs, bioequivalence, therapeutic equivalence, comparative study.

Статья поступила в редакцию: 23.04.09. и принята к печати: 30.04.09.

Современная концепция «доказательной медицины» подразумевает подход к лечению, основанный на анализе данных масштабных, многолетних контролируемых,

рандомизированных исследований, в которых изучалось влияние различных тактик лечения или отдельных лекарственных препаратов на прогноз заболевания (продолжительность жизни, частоту развития осложнений и прочее). В результате этих исследований была доказана способность целого ряда лекарственных препаратов благоприятно влиять на исходы заболеваний и в конечном счете продлевать жизнь больных, что дает врачу широкие возможности в отношении эффективного лечения и профилактики ССЗ. Однако такие исследования, результаты которых легли в основу современных рекомендаций по лечению и профилактике ССЗ, проводились с использованием оригинальных препаратов, а не их копий, поэтому отдаленные последствия дженерической замены, в том числе и по влиянию на прогноз, пока не известны.

Под оригинальными препаратами понимают «впервые синтезированные и прошедшие полный цикл до-

Дженериковая компания выпускает лекарственный препарат по собственной технологии, поскольку фирма-разработчик этого препарата, как правило, указывает в патенте лишь приблизительную схему синтеза химичес-

ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ВРАЧЕЙ Том 15, № 2 / 2009

Том 15, № 2 / 2009 ЛЕкЦИЯЦЯЯтЧЯЙ

дженерика в их терапевтической эквивалентности могут быть существенные различия:

• биоэквивалентность изучается на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может сильно отличаться от таковой у больных;

• как правило, изучаются разовые дозы препаратов;

• не всегда определяются метаболиты, в том числе фармакологически активные;

• определяется только основное активное вещество, хотя наполнители также могут влиять на эффективность и безопасность;

• не оценивается наличие посторонних примесей;

• условность самих критериев биоэквивалентности.

Несмотря на то что данные о биоэквивалентности оригинальному препарату существуют для любого дженерика, поскольку являются необходимым условием его регистрации, они практически недоступны клиницисту. В этом легко убедиться, открыв любой из справочников по лекарственным препаратам, предназначенных для практических врачей, где, несмотря на то, что дженерики описываются под их коммерческими названиями, никаких данных, касающихся изучения данного конкретного дженерика, нет.

Хотя сравнительное изучение терапевтической эквивалентности дженерика и оригинального препарата не является обязательным для его регистрации, подобные исследования иногда проводятся. Так, например, в хорошо известном исследовании С.В. Недогоды и соавт. (2000) сравнивалась эффективность пяти различных дженериков эналаприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Выявлено, что у данных пациентов достижение целевого уровня артериального давления (АД) происходило на фоне приема в среднем 12 мг оригинального эналаприла (Ренитека) в сутки, а дженерика энама — дозы в 3 раза большей (36,6 мг в сутки). Сходные результаты были показаны и в недавнем исследовании О.Д. Остроумовой (2008), где эквивалентный эффект (достижение целевого уровня АД) у пациентов с 1 степенью артериальной гипертензии (АГ) был достигнут при приеме средней суточной дозы, равной 8 мг Ренитека, 13 мг Энапа и 26 мг Энама.

В нашем отделе также проводилось сравнительное рандомизированное изучение эффективности и переносимости двух препаратов эналаприла — оригинального

10,1 ± 9,6 года. В исследование не включались больные со злокачественной и вторичной АГ, нестабильной стенокардией, недавно перенесенным инфарктом миокарда или острым нарушением мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточностью, гемодинамически значимыми пороками сердца, тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями.

Каждый пациент прошел два последовательных курса терапии препаратами Ренитек® и Энам®, порядок назначения которых определялся путем рандомизации. Каждому курсу лечения предшествовал 14-дневный отмывочный период, когда пациенты не принимали никаких антигипертензивных средств. Лечение каждым исследуемым препаратом продолжалось четыре недели. Препараты назначались 2 раза в день (утром и вечером). Начальная доза составляла 10 мг/сут. Контроль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) осуществлялся утром до приема очередной дозы препарата после отмывочного периода, через две и четыре недели лечения. При недостаточном антигипертензивном эффекте через две недели дозу препарата увеличивали до 20 мг/сут.

Оценка антигипертензивного эффекта препаратов проводилась по динамике АД по окончании четырехнедельного курса терапии. Терапию считали эффективной, если достигалось снижение АД ниже уровня 140/90 мм рт. ст. или снижение диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. и/или систолического АД (САД) на 20 мм рт. ст. и более.

Оценку результатов проводили с помощью системы статистического анализа и доставки информации — SAS (Statistical Analysis System). Использовали стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок, ранговых статистик и так далее) и известные критерии значимости (Х2, t-критерий Стьюдента и другие). Различия считали достоверными при значении p < 0,05.

Обе группы пациентов, случайным образом попавших на определенную последовательность назначения курсов терапии Энамом® и Ренитеком®, были сопоставимы по основным клиническим показателям.

Оба препарата Энам® и Ренитек® через четыре недели регулярной терапии вызвали достоверное снижение САД и ДАД, выявлена тенденция к более выраженному эффекту Ренитека® (p < 0,1).

Данные индивидуального анализа подтвердили выявленную тенденцию к более выраженному эффекту Ренитека® по сравнению с Энамом®. Ренитек® в дозе 10 мг/сут. был эффективен у 79,1 % пациентов, а увеличение дозы до 20 мг/сут. потребовалось у 20,9 % пациентов. Энам® в дозе 10 мг/сут. был эффективен у 70,8 % больных, причем 29,2 % пациентов принимали Энам® в дозе 20 мг/сут. (р = 0,09).

гипертензия лекция для врачей Том 15, № 2 / 2009

ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ В НАЧАЛЕ И В КОНЦЕ КУРСА ТЕРАПИИ РЕНИТЕКОМ® И ЭНАМОМ®

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПОРЯДКА НАЗНАЧЕНИЯ ПРЕПАРАТА (M ± m)

препарат Ренитек®^ = 46) Эмм®(п = 46)

Исходно Через 4 недели Исходно Через 4 недели

САД, мм рт. ст. 152 ± 2 138 ± 2 *** 152 ± 2 139 ± 2 ***

ДАД, мм рт. ст. 92 ± 1 86 ± 1 *** 94 ± 1 88 ± 1 ***

ЧСС, уд./мин. 74 ± 1 75 ± 1 73 ± 1 75 ± 1

Примечания: САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; *** — уровень значимости р < 0,001 по сравнению с исходными данными.

Достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.) было отмечено у 25 пациентов на фоне лечения Ренитеком® и у 21 пациента на фоне лечения Энамом®. При оценке антигипертензивного эффекта препаратов по критерию снижения САД на 20 мм рт. ст. и/или ДАД на 10 мм рт. ст. Ренитек® был эффективен у 31 пациента, Энам® — лишь у 22 пациентов. Различия между препаратами при выборе данного критерия эффективности антигипертензивной терапии носили достоверный характер (р < 0,01).

При анализе кривой доза-эффект было выявлено, что доза Энама®, необходимая для достижения целевых цифр АД, в 1,5 раза больше, чем доза оригинального препарата Ренитек®.

Причины неоднозначных результатов в клинической оценке дженериков могут быть обусловлены как различиями в эффективности и безопасности между различными препаратами, так и различиями в методах оценки, которые используются авторами при проведении таких исследований.

Помимо описанного выше исследования, в нашем отделе в последние годы была проведена серия сравнительных исследований по тому же протоколу (контролируемое, рандомизированное, перекрестное) оригинальных и дженерических препаратов. Результаты, полученные в данных исследованиях, можно сгруппировать следующим образом:

— дженерический препарат уступает оригинальному по эффективности и безопасности (возможен теоретически).

Полученные нами данные свидетельствуют о наличии существенных различий в клинической эквивалентности дженерических препаратов, зарегистрированных в России на основании заключения о биоэквивалентности.

В идеале каждый врач, чтобы грамотно решить вопрос о возможности дженерической замены оригинального препарата, должен иметь следующие сведения:

— данные о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности каждого дженерика оригинальному препарату;

— данные о сравнительной терапевтической эквивалентности препарата-дженерика оригинальному препарату, полученные в результате исследований на небольших группах больных, выполненных по жестко регламентированному протоколу (как это делается при проведении исследований по биоэквивалентности), которые должны быть рандомизированными, перекрестными,

Том 15, № 2 / 2009 лЕкциидаищшчш

с обязательным отмывочным периодом перед началом исследования и между двумя курсами терапии.

К сожалению, на сегодняшний день в России нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведенным лекарственным препаратам, а отсутствие объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков вызывает у специалистов неуверенность в их взаимозаменяемости и определяет субъективизм выбора специалистом конкретного лекарственного препарата и его зависимость от информации, полученной во время проведения рекламных компаний или административных решений. В результате проблема выбора эффективного и безопасного лекарственного препарата стоит по-прежнему остро. Появление у специалистов систематизированной и непрерывно обновляющейся информации об альтернативных лекарствах позволило бы значительно повысить качество лечения и обеспечить высокую безопасность фармакотерапии.

1. Верткин А.Л., Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность — что стоит за терминами. // Неотложная терапия. — 2004. — № 1-2. — С. 16-17.

2. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии // Ремедиум. — 2003. — № 7-8. — С. 4-9.

3. Арифуллина З.А., Бунятян Н.Д., Кузнецов А.С. Дженерики — реальная альтернатива оригинальным лекарственным препарата // Фармация. — 2002. — № 1. — С. 25-28.

4. Senn S. In the blood: proposed new requirements for registering generic drugs // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 85-86.

5. Meyer G.F. History and regulatory issues of generic drugs // Transplant. Proc. — 1999. — Vol. 31 (Suppl. 3A). — P. 10-12.

6. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечении // Фарматека. — 2003. — № 3. — С. 103-104.

7. ЕМЕА. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. — 1998. — Vol. 3. — C. — P. 231-244.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8. Carter B.L., Noyes M.A., Demmler R.W. Differences in serum concentrations of and response to generic verapamil in the elderly // Pharmacotherapy. — 1993. — Vol. 13. — P. 359-368.

9. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная антигипертензивная эффективность генериков ингибитора ангиотен-зинпревращающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость лечения у больных гипертонической болезнью // Артериальная гипертензия. — 2000. — Т. 6, № 1. — С. 52-54.

10. Остроумова О.Д., Бондарец О.В., Шорикова Е.Г. Лечение артериальной гипертонии: сравнение клинической и экономической

эффективности оригинальных и генерических препаратов // Системные гипертензии. — 2008. — № 4. — С. 18-20.

11. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Кардиоваск. тер. профилакт. — 2003. — № 2. — С. 33-37.

12. Лукина Ю.В., Деев А.Д, Дмитриева Н.А. и др. Сравнительное изучение нового препарата метопролола тартрата пролонгированного действия — эгилока ретард и оригинального препарата метопролола сукцината — беталока ЗОК у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией // РФК. — 2005. — № 3. — С. 35-40.

13. Белолипецкий Н.А, Толпыгина С.Н., Зверков Ю.Б и др. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического препарата амлодипина у больных мягкой и умеренной АГ // РФК. — 2007. — № 5. — С. 39-44.

14. Белолипецкий Н.А., Толпыгина С.Н., Литинская О.А. и др. Дезагрегантная эффективность и переносимость оригинального препарата «Аспирин Кардио» и его дженерика «Ацекардола» у больных АГ 1-2 ст. // РФК. — 2008. — № 1. — С. 19-26.

15. Бамбышева Е.И., Гуранда Д.Ф., Колтунов И.Е. и др. Изучение клинической и фармакокинетической эквивалентности оригинального и генерического препаратов карведилола у больных артериальной гипертензией 1-2 ст. // РФК. — 2008. — № 3. — С. 39-44.

16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного-слепого рандомизированного перекрестного исследования // РКЖ. — 2004. — № 4. — C. 53-56.

17. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Деев А.Д. и др. Сравнительное изучение комбинированных препаратов эналаприла малеата и гидро-хлортиазида: «рениприла ГТ» и «ко-ренитека» у больных мягкой и умеренной АГ // РФК. — 2005. — № 3. — C. 29-34.

18. Толпыгина С.Н., Шилова Е.В., Марцевич С.Ю. «Сравнительное изучение эффективности и переносимости оригинального препарата бисопролола и его дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией» // РФК. — 2007. — № 3. — C. 15-21.

19. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений // Ремедиум. — 2000. — № 12. — C. 74-75.

20. Мешковский А.П. Дженерики: что мы о них знаем? // Фарма-тека. — 2000. — № 5. — C. 8-13.

21. Videau J.-Y., Fundafunda B. Generic drugs: the hidden issues of quality and cost. WHO Drug Information. — 2000. — Vol. 14, № 2. — P. 77-81.

22. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 23 th Edition, 2003.

Оригинальные препараты и дженерики: проблема выбора

А. В. Соколов, И. С. Липатова

Национальное агентство клинической фармакологии и фармации, Москва, Россия

Статья посвящена проблеме выбора, положительных и отрицательных аспектов разработки, производства и применения оригинальных и дженериковых лекарственных препаратов в формате политического и экономического курса фармакологического бизнеса в России.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: лекарственные препараты; оригинальные лекарственные средства; дженерики; клинические исследования; надлежащая клиническая и производственная практика; фармакокинетика; биоэквивалентность.

О ш -Q Ш

О с; О х X ш

В новой программе развития фармацевтической промышленности России «ФАРМА 2020» планируется как минимум 70 % импортных препаратов замещать отечественными с полным «пакетом» преференций: от ускоренных процедур регистрации до гарантированных госзакупок, но проблема состоит в том, что у нас сегодня практически нет предприятия, способного профинансировать всю цепочку — от научно-исследовательских работ до вывода оригинального лекарства на рынок, поэтому скорее всего экономически наиболее целесообразно будет выпускать импортозамещающие дженерики.

В настоящее время, если идет речь о препаратах, производящихся фирмами различных стран по лицензии известных фармацевтических компаний, то в большинстве случаев можно положиться на тот контроль качества, который осуществляется или может осуществляться фирмами-производителями дженериков. Во многих случаях воспроизводимые препараты проходят весь цикл клинических испытаний, помимо качественно проведенных исследований биоэквивалентности (ИБЭ), поэтому фирма

гарантирует качество препарата, производимого по лицензии. По классификации, принятой в США, такие дженерики относятся к категории «А». Препараты этой категории отличаются от оригинальных по своим фармакокинетическим параметрам на 3 — 4 %. При этом необходимо учитывать, что стоимость таких препаратов практически равна или незначительно отличается от стоимости оригинальных лекарств. Все остальные воспроизведенные ЛП в США относят к категории «В».

Проведение полномасштабных клинических испытаний, конечно же, может дать ответы на все возможные вопросы по соответствию сравниваемых лекарств, однако стоимость и длительность подобных исследований практически исключают возможность их проведения.

Существуют различные подходы к определению эквивалентности лекарств.

Препараты должны быть:

• изготовлены в одинаковой лекарственной форме и содержать одинаковые активные ингредиенты;

• предназначены для одного способа введения;

• идентичными по силе воздействия или концентрации активных веществ.

Фармацевтическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность, поскольку различия во вспомогательных веществах и/или особенностях производства могут привести к более быстрому или более медленному растворению и/или всасыванию

Биологическая (фармакокинетическая) эквивалентность

По результатам исследований, основные параметры дженерика и оригинального препарата идентичны или отличаются не более чем на 15 — 20 % по следующим параметрам:

• степень и скорость всасывания лекарственного вещества;

• время достижения и уровень максимальной концентрации в крови;

• характер распределения в тканях и жидкостях организма;

• тип и скорость экскреции.

Препарат-дженерик по сравнению с оригиналом (по результатам клинических исследований) должен:

• содержать ту же активную субстанцию;

• обладать такой же клинической эффективностью;

Терапевтическая эквивалентность является

основным требованием взаимозаменяемости ЛП.

• сравнительные исследования биодоступности in vivo на людях. При этом допускается проведение тестов in vitro при условии их доказанного соответствия показателям обоснованности и валидации, определенным in vivo на людях;

• сравнительные фармакодинамические исследования на людях;

О ш -0 ш

О с; О х X ш

• сравнительные клинические испытания;

Следует отметить, что все крупные исследования, оценивающие влияние ЛП на прогноз жизни и заболевания, в подавляющем большинстве случаев используют только оригинальные препараты. Поэтому крайне важен вопрос, насколько полно дже-нерики копируют оригинальные лекарства и, соответственно, насколько данные об эффективности и безопасности лекарства, полученные в отношении оригинальных препаратов, могут быть перенесены на дженерики.

• исследования должны проводиться в аккредитованных и оснащенных современным оборудованием лабораториях, возглавляемых или экс-пертируемых авторитетными в данной области специалистами;

• дизайн исследования и протокол пред- и пострегистрационных (!) испытаний должны быть согласованы с учетом мнения Независимого и локального этического комитета;

• для расчета выборки испытуемых и обработки результатов исследований должны использоваться современные, признанные мировым сообществом статистические программы;

• особое внимание следует уделить первичной и вторичной пробоподготовке, дублирующему контролю определения параметров;

• отчеты по проведенным исследованиям должны содержать полный перечень исполнителей, клинические и аналитические данные, первичную медицинскую документацию, полный «пакет» хро-матограмм и других данных аналитической обработки биообразцов.

1. Проведение клинических исследований новых лекарственных препаратов;

2. Проведение ИБЭ (цель: регистрация в РФ);

3. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ), в первую очередь для препаратов с «узким терапевтическим диапазоном», для оптимизации фармакотерапии или для решения вопроса о замене одного препарата другим при отсутствии терапевтического эффекта или развитии значительных побочных эффектов;

4. Проведение выборочных фармакокинетиче-ских исследований для уже имеющихся в продаже на отечественном рынке ЛП;

5. Проведение выборочных фармацевтических исследований с целью выявления внесенных фирмой-изготовителем изменений в состав лекарственной формы или для выявления фальсификатов;

6. Возможное установление корреляционной зависимости между исследованиями in vitro и in vivo;

7. Публикация полученных результатов в открытой печати;

Весьма важной представляется проблема информирования врачей общей практики. К сожалению, в настоящее время в России нет централизованной базы данных для врачей и провизоров ни по оригинальным, ни по воспроизведенным продуктам, которая содержала бы результаты исследований на каждый из этапов. Отсутствие объективной информации о терапевтической эквивалентности джене-риков вызывает у специалистов неуверенность в их качестве и взаимозаменяемости, что мешает воспользоваться их экономическими преимуществами.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В результате проблема выбора ЛП практикующим врачом в каждом конкретном случае стоит по-прежнему достаточно остро. Возможность пользоваться систематизированной и непрерывно обновляющейся информацией об альтернативных лекарствах могла бы значительно повысить уровень и качество обслуживания населения нашей

страны и обеспечить более высокую безопасность фармакотерапии.

Результаты ИБЭ практически недоступны для широкого круга клиницистов, хотя в ряде случаев при наличии у врача соответствующих знаний дали бы ему возможность составить адекватное мнение о конкретном дженерике.

По нашему мнению, результаты ИБЭ должны регулярно публиковаться в открытой печати, причем это необходимо закрепить законодательно. Подобные публикации полезны, во-первых, практическим врачам, которые в настоящее время выписывают рецепты на применение того или иного ЛП в основном по информации, содержащейся в справочной литературе (обычно это «Видаль» или «Энциклопедия лекарств»), где, как правило, цитируются только данные по инновационным препаратам; во-вторых, публикация таких материалов должна заставить исполнителей более тщательно относиться к проводимым исследованиям.

Несколько слов о стоимости проведения ИБЭ. В свое время Главный санитарный врач РФ сказал, что водка, которую продают ниже определенной цены, является либо поддельной, либо контрафактной. В полной мере эти слова можно отнести и к стоимости проведения ИБЭ, а также любых клинических исследований. Нам представляется, что стоимость проведения подобных исследований (без учета аренды помещений, накладных расходов, амортизационных отчислений, прибыли) должна складываться из следующих статей: внеклиниче-ских (составление и ведение документации, подбор добровольцев, контроль и управление за проведением ИБЭ, первичная подготовка проб, транспортировка проб, оплата услуг добровольцев и т.п.), клинических расходов и аналитических расходов, а также расходов по проведению фармакокине-тических и статистических расчетов и написанию окончательного отчета. По нашим подсчетам себестоимость внеклинических и клинических (лабораторный скрининг добровольцев, пребывание добровольцев в исследовательском центре, оплата труда исследователей, оплата труда процедурных сестер, расходуемые материалы, реагенты и т.п.) расходов составляет примерно 325 тыс. руб. (в пересчете на рекомендованную выборку 18 человек).

Стоимость аналитических расходов складывается из затрат на разработку аналитического метода определения, его валидации, на проведение подготовки проб для аналитического определения, собственно проведения анализа каждой пробы (причем такой анализ необходимо проводить дважды для получения качественных результатов), расчета хроматограмм, составления таблиц концентраций. При этом минимальная стоимость может достигнуть 110 тыс. руб. Расчет ФК-параметров, статистические расчеты, анализ полученных резуль-

татов, составление окончательного отчета составит минимально 40 тыс. руб. (те же 18 человек).

Такая сумма (итоговая: клиническая часть 325 тыс. + аналитическая часть 110 тыс. + отчет 40 тыс.) получается, как мы уже указывали, без учета накладных расходов, из стоимости аренды помещения, амортизационных расходов, налоговых отчислений и прибыли. Таким образом, если стоимость подобного исследования оказывается менее указанной, значит, исследование проводилось (если оно вообще проводилось) по существенно сокращенной программе с использованием значительно меньшего числа добровольцев (здесь особенно важна роль мониторирования клинической составляющей исследования), либо далеко не каждая проба анализировалась. Это означает, что результаты, подобного «исследования» не корректны, и выводы, полученные в конце такой работы, не соответствуют действительности. Здесь необходимо вспомнить о публикации результатов исследований, которые могут помочь в сокращении большого количества находящегося на прилавках аптек некачественных дженериков.

Проверка данных по итоговой стоимости производится следующим образом. Для получения разрешения на проведение клинических исследований МЗСР РФ, в соответствии с ныне действующим законодательством, требует приложения договоров с клиническим центром, где прописаны все финансовые условия, согласно утвержденным больничным тарифам. Отдельно оговорено и прописано вознаграждение для исследователей и волонтеров.

Таким образом, из всего изложенного следует:

1. Каждое ИБЭ должно проводиться по установленным в РФ правилам.

2. Мониторирование ИБЭ нужно проводить на каждом этапе исследования (от отбора добровольцев, проведения обязательных в этом случае скри-нинговых анализов, до аналитических процедур).

3. Окончательный отчет должен содержать всю первичную документацию (информацию о добровольцах, подробное описание метода исследования с предоставлением данных по валидации и полного количества полученных хроматограмм), описания используемых фармакокинетических программ (по возможности лицензированных), подробного описания статистических расчетов и на основании этих документов содержать доказательный вывод.

4. Необходима публикация результатов исследования (без данных, содержащих конфиденциальную информацию) в открытой печати, доступной для практических врачей.

5. Желательно проведение выборочных ИБЭ для препаратов, качество которых у практических врачей вызывают сомнения. Оплату подобных исследований должно взять на себя государство, с обязательными выводами о производителях нека-

чественных препаратов и исполнителях некачественных исследований.

Отказавшись по известным причинам от полной прозрачности, открытости, доступности и контролируемости предрегистрационных досье и результатов пострегистрационных испытаний, мы опять рискуем выбрать дорогу, ведущую в никуда. Конкуренция на фармацевтическом рынке должна быть добросовестной и базироваться на строгом соблюдении требований контрольно-разрешительной системы к качеству и полной открытости результатов испытаний в широком доступе.

1. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation (http://www.fda.gov/cder/ob/).

2. Bio-International 2: Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. Int. Conf. of F. I. P., Munich, Germany, June 15- 17 (1994). Blume H. H., Midha K. K., Eds. Stuttgart: Medpharm Scientific Publ., 1995.

3. CPMP Working Party on Efficacy of Medicinal Products. Biostatistical methodology in clinical trials in applications for marketing authorizations for medicinal products. Note for guidance III/3630/92-EN. Statist Med 1995; 14:1658-1682.

4. Arturson P., Palm K., Luthman K. Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport. Adv Drug Delivery Rev 1996; 22:67-84.

5. EMEA. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigat Bioavail Bioequiv 1998;3C:231-244.

6. FDA. Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 20th Edition. 2000.

7. Jacques S. L. Understanding equivalence trials (and why we should care). CJEM/JCMU 2000;2(3).

8. World Health Organization. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: 34th Report. WHO Technical Report Series No. 863. Geneva, 1996;114-154.

9. Регламент исследования биоэквивалентности лекарственных средств в Российской Федерации. Методические указания. М., 2008.

10. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Guidance for Industry. US Department of Health and Human Services, Food

11. Stewart B. H., Chan O. H., Lu R. H., etal. Comparison of intestinal permeability determined in multiple in vitro and in situ models: relationship to absorption in humans. Pharm Res 1995;12:693-699.

12. Рудык Ю. С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств. Рационал. фармакотер. 2007; № 2:11-16.

13. EU Guidance on Bioequivalence and Bioavailability (http:// www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp). New EU Directive 2o04/27/EC: Art. 10.1 (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp). Faassen et al. Clin Phar-macokinet 2004;43:1117.

14. Каркищенко H. Н.,Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищенко В. Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001

15. Gibaldi M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. 4th Ed. Malvern, PA: Lea&Febiger, 1991.

16. Rowland M., Tozer T. N. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. Malvern, PA: Lea & Febiger, 1989.

17. Левин M., Чумак В., Баула О., ГерасимчукТ. Тест «Растворение» в подтверждение биофармацевтического качества лекарственных средств. Перспективы использования и основы теории растворения. В1сник фармакол. та фармацп. 2006;№ 1:16-20.

18. Guideline Title Investigation of Chiral Active Substances. Legislative basis Directive 81/852/EEC as amended. 1998.

19. Чубенко А. В., Бабич П. Н., Лапач С. Н. и др. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Методические рекомендации. Киев: Изд. дом «Авиценна», 2003.

20. Мальцев В. И., РаспутнякС. С. Сравнительные клинические испытания генерических лекарственных средств. В1сник фармакол. та фар-мацп. 2006;№ 6:2-11, а также интернет-ресурсы: http://www.remedi-um.ru, http://www.egagenerics.com, http://www.gphaonline.org

Сведения об авторах:

Соколов Андрей Владимирович

руководитель испытательной лаборатории Национального агентства клинической фармакологии и фармации, д-р. биол. наук, профессор

Липатова Ирина Сергеевна

руководитель группы медицинского сопровождения исследований фармакокинетики, биоэквивалентности и ранних фаз клинических исследований Национального агентства клинической фармакологии и фармации, канд. мед. наук

Адрес для переписки:

115088, Москва, ул. Угрешская, д. 2, стр. 8.

Телефон: +7 (495) 933-9595

О с; О х X ш

POLITICS AND GOVERNANCE IN HEALTHCARE

Original Products and Generics: the Problem of Choice

A. V. Sokolov, I. S. Lipatova

Considered is the problem of choice: positive and negative aspects of the development, production and use of original and generic drugs in the format of political and economic policy of the pharmaceutical business in Russia.

Keywords: medicinal drugs, original drugs, generics, clinical trials, good clinical practice, good manufacturing practice, bioequi-valence, pharmacokinetics.