ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Общая терапевтическая фармакология

Клиническая фармакокинетика изучает процессы, связанные с биотрансформацией фармакологических средств, в том числе, лекарственных препаратов в организме здорового и больного человека. Предметом ее исследования являются их всасывание, распределение, связывание с биохимическими структурами организма, биотрансформация и выведение.

На основе фармакокинетики определяются дозы, оптимальные пути и режимы введения лекарственных препаратов, а также продолжительность лечения.

Знание фармакокинетики лекарственных препаратов исключительно важно в выяснении причин неэффективности лечения, их плохой переносимости пациентом, при метаболических нарушениях, почечной и печеночной недостаточности, в случаях комбинированной терапии и решении ряда других важных клинических задач.

Клиническая фармакокинетика является одним из наиболее строгих разделов клинической фармакологии, и оперирует четкими количественными критериями.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость их поступления в организм.

Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их биотрансформации в организме.

Константа скорости экскреции (Кex), характеризующая скорость их выведения из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

Период полуабсорбции (Т, a) как время, необходимое для всасывания их половинной дозы из места введения в кровь (Т, a = 0,693/Ка).

Период полураспределения (Т, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

Период полувыведения (Т) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т= 0,693/Кel).

Кажущаяся начальная концентрация (С), которая была бы достигнута в плазме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в органах и тканях.

Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до-

Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

зах выделяют максимальную (Сss) и минимальную (Сss) равновесные концентрации).

Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необходимо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концентрации, равная кажущейся начальной (С0).

Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризующие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фармакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.

Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма почечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его равновесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномерных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведением характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Механизмы накопления лекарства в организме

а) Накопление: доза, интервал между приемами и колебания концентрации препарата в крови. При многих заболеваниях успешная лекарственная терапия возможна только в том случае, если концентрация препарата поддерживается на постоянном высоком уровне.

Это означает необходимость регулярного приема препарата и соблюдение схемы приема, при которой концентрация вещества в плазме не падает ниже терапевтически эффективного значения и не превышает минимальную токсическую концентрацию. Однако постоянный уровень вещества в крови нежелателен, если он способствует снижению эффективности лекарственного средства (развитию устойчивости к нему) либо если оно необходимо в крови тол ько в определенные периоды времени.

Устойчивой концентрации в крови можно достичь, назначая препарат в виде длительных в/в вливаний; высота состояния равновесия определяется скоростью инфузии. Эта процедура часто используется в условиях стационара, но в амбулаторных условиях неосуществима. При назначении внутрь компромиссом является разделение общей суточной дозы на несколько приемов.

В том случае, когда суточная доза дается в несколько приемов, концентрация препарата в крови колеблется незначительно.

Как показывает практика, пациенты нередко нарушают режим приема препарата, особенно в тех случаях, когда требуется принимать его несколько раз в сутки (так называемое несоблюдение больным предписаний врача). Колебания концентрации лекарственного вещества в крови между приемами менее выраженные, если препарат дается в пролонгированной форме.

Если препарат принимается длительно и часто, время, необходимое для достижения равновесия накопления вещества, зависит от скорости элиминации. Эмпирически установлено, что плато достигается за время, примерно равное трем t1/2.

У препаратов с медленной элиминацией, интенсивно накапливающихся в организме (фенпрокумон, дигитоксин, метадон), оптимальная концентрация в крови достигается в течение длительного временил. е. повышение начальной (насыщающей) дозы ускоряет достижение равновесия, которое в последующем поддерживается приемом более низких (поддерживающих) доз.

Для веществ с медленным выведением 1 приема в сутки может быть достаточно для поддержания устойчивой концентрации в крови.

б) Изменения злиминации в процессе лекарственной терапии. Важно понимать, что для препаратов, принимаемых регулярно и накапливающихся в крови до желательного уровня, условия для биотрансформации и экскреции не всегда остаются постоянными. Выведение может ускоряться в результате активации ферментов или изменения pH мочи.

В этом случае равновесная концентрация в крови снижается до нового значения, в зависимости от скорости выведения. Эффект препарата может ослабляться или прекращаться. И наоборот, когда выведение нарушено (при прогрессирующей почечной недостаточности), средняя концентрация в крови препаратов, выводимых почками, повышается и может достигать токсического уровня.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

— Также рекомендуем «Зависимость эффекта лекарства от дозы»

Концентрация лекарства в крови при регулярном и нерегулярном приеме

а) Концентрация препарата в крови при повторном введении. Если больной принимает препарат в течение длительного периода через одинаковые промежутки времени, подъем и падение концентрации лекарственного вещества в крови определяется взаимоотношением между t1/2 и временным интервалом между дозами.

В том случае, если количество препарата, поступившего в организм, элиминируется прежде, чем принята следующая доза, концентрация вещества при повторных приемах через равные промежутки времени будет постоянной.

Если препарат поступает в организм прежде, чем предыдущая доза полностью элиминируется, следующая доза «добавляется» к остаточному количеству препарата, все еще присутствующему в организме, т. е. вещество накапливается.

Чем короче интервал между дозами по отношению к t1/2, тем выше остаточное количество препарата, к которому прибавляется очередная доза, и тем активнее препарат накапливается в организме.

Однако при фиксированном интервале межу приемами препарат не накапливается бесконечно, в итоге наступает состояние равновесия (концентрация Css), или равновесное накопление. Так происходит потому, что активность процессов элиминации зависит от концентрации. Чем выше концентрация препарата, тем большее его количество элиминируется за единицу времени.

После приема нескольких доз концентрация достигает уровня, при котором количество препарата, выведенного и поступившего в организм за единицувремени, становится одинаковым, т. е. достигается состояние равновесия.

В пределах этого диапазона концентрации уровень вещества в крови продолжает повышаться (пик) и падать (низшая точка) в процессе приема лекарственного средства через равные промежутки времени.

Максимальное значение равновесной концентрации (Css) зависит от количества препарата (D), принятого за время между введениями (τ), и клиренса (Cl): C55 = D/(τ x Cl).

Скорость, с которой достигается равновесное состояние, соответствует скорости элиминации препарата. Время, необходимое для достижения 90%-го плато концентрации, примерно в 3 раза превышает t1/2 элиминации.

б) Концентрация препарата в крови при приеме через неравные промежутки времени. На практике бывает трудно добиться такого уровня препарата в крови, который колебался бы равномерно около желаемой эффективной концентрации. Например, если пропущены две дозы подряд, концентрация препарата в крови падает ниже терапевтической, и требуется больше времени, чтобы она вновь повысилась до желаемого уровня.

Нередко пациенты не соблюдают режим приема препарата (приверженность к лечению — строгое выполнение рекомендаций врача).

Кроме отсутствия приверженности к лечению та же проблема возникает, когда общую суточную дозу разделяют на три приема (3 раза в сутки) и первую дозу пациент принимает за завтраком, вторую — за обедом, а третью — за ужином. В таких условиях ночной интервал между приемом препарата в 2 раза выше дневного.

В результате концентрация препарата в крови в предутренние часы может опускаться ниже желаемой, а порой и крайне необходимой.

— Также рекомендуем «Механизмы накопления лекарства в организме»

Связывание лекарства с рецептором в зависимости от концентрации

Для достижения эффекта молекулы лекарственного вещества должны связываться с клетками органа-эффектора. Связывание обычно происходит в области специфических клеточных структур — рецепторов. Чтобы проанализировать связывание лекарственного вещества с рецепторами, необходимо определить аффинность лигандов, кинетику взаимодействия и характеристики самого участка связывания.

Для изучения аффинности и числа таких участков связывания используются суспензии мембран различных тканей. В основе этого метода лежит предположение, что участки связывания сохранят свои характерные свойства после гомогенизации клеток.

Предположим, участки связывания свободно располагаются в среде, представляющей собой суспензию фрагментов мембран, тогда концентрация лекарственного вещества в точке приложения будет равна концентрации в данной среде. Изучаемый препарат помечают радиоактивным веществом (это позволяет провести количественную оценку при низких концентрациях), которое добавляют к суспензии мембран, позволяя связываться с рецепторами.

Затем фрагменты мембран сепарируют от среды, например, с помощью фильтрации и измеряют количество связанного лекарственного вещества (лигандов). Связывание нарастает пропорционально концентрации до тех пор, пока имеется незначительное снижение числа свободных связывающих участков (с = 1 и В=10% от максимального связывания; с=2 и В=20%).

По мере насыщения участков связывания число свободных участков снижается и нарастание связывания больше непропорционально повышению концентрации (в приведенном примере для повышения связывания на 10-20% требуется повышение концентрации на 1, однако для повышения связывания на 70-80% требуется повышение концентрации на 20).

Закон действующих масс описывает гиперболическую зависимость между связыванием (В) и концентрацией лигандов (с). Эти взаимоотношения характеризуются аффинностью лекарственного средства (1/KD) и максимальным связыванием (Вmax), т. е. общее числоучастков связывания на единицу массы гомогената, состоящего из клеточных мембран.

KD — равновесная константа диссоциации, соответствующая концентрации лигандов, при которой вовлечено 50% участков связывания. Величины, приведенные на рис. А и используемые для построения графика зависимости связывания от концентрации (В), являются следствием KD = 10.

Разный аффинитет разных лигандов к участку связывания можно наглядно продемонстрировать с помощью анализа связывания. Несмотря на то что этот метод прост в выполнении, существует трудность четкой корреляции связывающих участков с соответствующим фармакологическим эффектом; это особенно сложно, когда имеется более одной популяции связывающих участков. Следовательно, связывание с рецепторами не считается свершившимся, пока не будет показано, что:
— связывание характеризуется насыщением (насыщаемость);
— связываются только вещества, которые обладают одинаковыми фармакологическими механизмами действия (специфичность);
— связывающая способность различных субстанций соответствует их фармакологической эффективности. Анализы связывания дают информацию о связывающей способности лигандов, но не показывают, является лиганд агонистом или антагонистом.

Меченные изотопами препараты, связавшиеся с соответствующими рецепторами, помогают в очистке и анализе белков рецепторов.

— Также рекомендуем «Типы связывания лекарства с рецептором»

Концентрация
лекарственного вещества
(С) — это ее количество в определенном
объеме крови в конкретный момент времени
после введения в организм.

Объем
распределения препарата
(Vd — volume of distribution) — характеризует степень
захвата лекарственного вещества (ЛВ)
тканями из плазмы крови и выражается
формулой Vd = D / Co — это условный объем
жидкости, который требуется для
равномерного распределения введенной
дозы ЛВ до концентрации, которая
определяется в крови в момент исследования.
Различают также понятие удельный объем
распределения — это отношение объема
распределения к массе тела, выражается
в л/кг. Объем распределения ЛВ в известной
мере определяет степень проникновения
его из крови и внеклеточной жидкости в
ткани, а также создание его депо в
органах.

Площадь
под фармакокинетической кривой
«концентрация — время»
(AUC — area under the curve) — площадь фигуры,
ограниченная фармакологической кривой
и осями координат (АUC = Co / Kel). Площадь
под кривой определяется объемом
распределения и общим клиренсом
лекарственного средства. Биодоступность
(F) определяют относительным количеством
ЛВ, поступающим в системный кровоток и
взаимодействующим с тканевыми рецепторами.
Биодоступность препарата при внесосудистом
введении определяют как соотношение к
его лекарственной форме для внутрисосудистого
введения. Если исследуют лекарственные
формы для внесосудистого и внутривенного
введения в равных дозах, применяют
формулу:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Биоэквивалентность
(сравнительная
биодоступность) — это соотношение
количества ЛВ, поступающего в кровь при
введении его в различных лекарственных
формах (или лекарственных препаратов
разных фирм). Если лекарственные препараты
демонстрируют схожую биодоступность,
они расцениваются как биоэквивалентны.

Общий
клиренс
препарата(Cl)
— это условный объем крови или ее плазмы,
который очищается от ЛВ за единицу
времени. Он характеризует скорость
элиминации лекарственного препарата
из организма. Выражают клиренс в литрах
в час или миллилитрах в 1 минуту и
​​рассчитывают по формуле:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

где
Сl
– общий
клиренс; D – доза введенного препарата;
AUC
– площадь
под фармакокинетической кривой.

Элиминация
лекарств происходит в почках, печени и
других органах (легкие, потовые железы,
молочные железы и т.д.). Поэтому выделяют
почечный, печеночный и другие виды
клиренса, в сумме составляющий общий
клиренс:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Клиренс в различных
органах зависит от скорости кровообращения
в органе (Q) и коэффициента экстракции
препарата органом (ER):


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Коэффициент
экстракции зависит от количества
препарата, поступающего в орган с
артериальной кровью (СА) и количества
препарата, который выводится из органа
с венозной кровью (СV):


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Период
полувыведения (Т1/2 или T0,5) —
это фармакокинетический показатель
времени, в течение которого количество
ЛВ в камере или его концентрация в крови
уменьшается на 50% .

где
Т1/2
– период полувыведения; 0,693 – коэффициент,
который является логарифмом от 2; Vd
— объем
распределения; Сl
— общий
клиренс.

Константа
элиминации
(Кel) — процент уменьшения концентрации
ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше
Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови.
Константа элиминации зависит от периода
полувыведения:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Период
полуабсорбции
(Т1/2а) — время, необходимое для всасывания
половины дозы препарата из места введения
в системный кровоток; пропорционален
скорости абсорбции
(Т1/2а
= 0,693/Ка).

Константа
абсорбции
(Ка) — характеризует скорость всасывания
ЛВ в организме человека или животного.
Константа абсорбции зависит от периода
полувыведения:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Кажущаяся
начальная концентрация
(С0)
— концентрация, которая была бы в плазме
крови при внутривенном пути введения
и мгновенном распределении по органам
и тканям.

Равновесная
концентрация
(Сss) — концентрация, которая устанавливается
в плазме крови при поступлении препарата
в организм с постоянной скоростью. При
прерывистом введении препарата через
одинаковые промежутки времени в
одинаковых дозах выделяют максимальную
(Сmax) и минимальную (Сmin) равновесные
концентрации.

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Клиническое значение имеют скорость и полнота поступления лекарственных препаратов в организм. Скорость важна при острых состояниях. Полнота определяет соотношение между потребленной дозой лекарственного препарата и его концентрацией в крови. Скорость и полнота зависят от пути введения и всасывания лекарственного препарата.

Лекарственные препараты вводятся в организм разными путями: через кожу, пищеварительный канал (рот, прямая кишка), внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, через лимфатические сосуды, ингаляционно, другими путями, их комбинациями.

От пути введения лекарственного препарата во многом зависит возможность доставки его организмом в необходимое место (целевой орган, опухолевое образование, воспалительный очаг, др.), а значит, и эффективность лечения.

При внутрисосудистом (внутривенном и внутриартериальном) введении о всасывании лекарственного препарата не говорят.

Естественным для попадания лекарственных препаратов в организм является путь через слизистую оболочку пищеварительного тракта, когда в кровь он поступает через печень.

Всасывание лекарственных препаратов определяется многими физиологическими факторами и их качеством. Существенное влияние на всасывание оказывают как их свойства (растворимость в воде и жирах), так и свойства слизи (например, рН, содержание и активность ферментов, желчных кислот, местных гормонов, др.), пищи

функция соответствующего сегмента пищеварительного канала. По этим обстоятельствам их кислотные формы легче всасываются в желудке

щелочные – в тонкой и толстой кишке. Для многих лекарственных препаратов основным путем всасывания является активный транспорт.

Некоторые из них в печени подвергаются существенным изменениям (пресистемный метаболизм) и для достижения достаточного фармакотерапевтического эффекта их дозы при приеме их внутрь значительно выше, чем при парэнтеральном введении.

Лекарственные препараты чаще всего поступают в организм человека через пищеварительный канал (через рот или прямую кишку) – так называемый энтеральный путь введения. Этот путь является естественным, удобным (не требуется помощь медицинского персонала) и относительно безопасным. Лекарственные препараты, вводимые через пищеварительный канал, могут оказывать как местное, так и системное действие.

Через рот (перорально) для достижения местных эффектов назначают плохо всасываемые, и системных эффектов – хорошо всасываемые слизистой желудка и/или кишечника лекарственные препараты.

При пероральном пути введения лекарственных препаратов системные эффекты развиваются со временем и определяются в значительной мере скоростью и полнотой их всасывания, приемом влияющих на всасывание пищи и других лекарственных препаратов, функциональным состоянием печени, системного кровообращения и комплексом других факторов.

Этот путь введения не используется для лекарственных препаратов, плохо абсорбирующихся слизистой и/или разрушающихся в желудке, кишечнике, печени, оказывающих сильное раздражающее действие на пищеварительный канал, при рвоте и бессознательном состоянии больного.

Внутрь лекарственные препараты могут вводиться в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль. Для предотвращения раздражающего действие на слизистую оболочку желудка таблетки покрываются устойчивыми к действию желудочного сока пленками, но распадающимися в щелочной среде кишечника.

Получили распространение таблетки с многослойными оболочками, обеспечивающие длительное высвобождение активного вещества с пролонгированым терапевтическим эффектом.

Для профилактики задержки лекарственных препаратов в пищеводе, особенно у постельных пациентов, их следует запивать большим количеством жидкости.

При пероральном пути введения лекарственных препаратов они неизбежно проходят через печень. Миновать печень возможно при их сублингвальном (под язык), суббуккальном (под щеку) и ректальном (в прямую кишку) введении. Сублингвально и суббукально принимаются нитроглицерин, нифедипин, клофелин, некоторые другие препараты. При этом считается, что лекарственный препарат не подвергается воздействию пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (в 2–3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при этом либо отсутствует, либо очень мала. Ректально обычно вводят свечи (суппозитории), мази, гели и жидкости. Этот путь введения позволяет избежать раздражения желудка. Его можно использовать тех случаях, когда затруднено или неосуществимо пероральное введение лекарственного препарата (тошнота, рвота, спазм, непроходимость пищевода). В прямой кишке нет пищеварительных ферментов. Кроме того, лекарственный препарат при всасывании попадает в системный кровоток, минуя печень. Этот способ отличают неудобство использования, небольшая площадь всасывающей поверхности, а также непродолжительное время контакта лекарственного препарата со слизистой и его возможное раздражающее действие на нее.

Всасывание лекарственного препарата в пищеварительном канале может изменяться под влиянием других принимаемых лекарственных препаратов, как в силу возможного химического взаимодействия друг с другом, так и из-за изменения кислотность содержимого желудка и кишечника, времени прохождения содержимого по пищеварительному каналу, др.

Наиболее сильно всасывание нарушается, когда лекарственный препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого. Например, тетрациклины во взаимодействии с ионами кальция, железа, магния, др. образуют невсасываемые комплексы, а всасывание метациклина и доксициклина почти полностью

подавляется сульфатом железа. Ионообменные соли, абсорбируя, также снижает всасывание многих препаратов.

Всасывание может нарушаться из-за изменений перистальтики пищеварительного канала под действием холинолитиков, антихолинэстеразных и слабительные средств.

Противомикробные препараты могут подавлять синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем потенцировать действие оральных антикоагулянтов.

К парентеральному пути введения лекарственных препаратов относят множество способов, при которых минуется энтеральный путь. Он объединяет инъекции (внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, в лимфатическую систему, в полости мозга, др.), ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение на кожу и слизистые оболочки.

Разные виды чрезкожного (внутрикожного, внутрикожного, подкожного) введения лекарственных препаратов позволяют их депонировать со стабильным на протяжении определенного времени поступлением в организм пациента. Объем вводимого препарата не превышает 2 мл.

Внутримышечное введение, в отличие от этого, обеспечивается относительно быстрое поступление лекарственного препарата в организм пациента (от 10 до 30 мин. в зависимости от состояния местного кровообращения). Объем вводимого препарата не превышает 10 мл. К осложнениям относятся возможные местная болезненность, а также в редких случаях абсцессы. Не рекомендуется осуществлять инъекции вблизи нервных стволов, и кровеносных сосудов.

Одним из распространенных путей парентерального введения лекарственных препаратов является внутривенный путь. При нем обеспечивается быстрое наступление активного вещества и точное дозирование с управлением этого процесса, возможность мгновенного прекращения поступления последнего в кровяное русло при возникновении побочных реакций, возможность введения в организм веществ, которые не всасываются из пищеварительного канала или раздражают его слизистую. При реализации пути необходимо убедиться, что игла в вене, так как при попадании лекарственного препарата в околовенозное пространство в зависимости от его свойств могут возникать разные осложнения, вплоть до некроза тканей. Ряд препаратов требуют очень медленного введения. Нельзя забывать о возможности таких осложнений, как венозный тромбоз, тромбофлебит, инфицирование вирусами гепатита В и иммунодефицита человека. Во избежание венозного тромбоза при частом введении лекарственного препарата используют катетеры.

Факторы, которые необходимо учитывать при иньекционном введении лекарственных препаратов:

– большая опасность передозировки;

повреждение сосудистой стенки, нарушение гистогематических барьеров, опасность тромбозов и гиперволемии (при внутривенном введении);

возможность кумуляции при нарушениях локального и системного кровотока;

Не рекомендуется вводить лекарственные препараты в вены головы, так как может нарушиться мозговой кровоток.

При введении лекарственных препаратов новорожденным в вену пуповины (Аранциев проток) в последующие после рождения несколько минут – двое суток они попадают в системный кровоток через печень, где подвергаются пресистемной элиминации. Кроме осложнений внутривенного введения здесь существует также опасность некроза печени.

Внутривенное введение лекарственных препаратов должно быть болюсным медленным, но лучше капельным (инфузионным). Для высокоактивных лекарственных препаратов, равно как и в низких дозах, необходим точный расчет дозы и учет величины «мертвого» объема шприца и инфузионной системы.

Внутриартериальное введение позволяет создавать локально высокие концентрации лекарственного препарата без значительного системного действия. Серьезным осложнением является артериальный тромбоз.

Ингаляции являются одним из удобных и часто используемых способов введения лекарственных препаратов, как в целях получения местного, так и системного действия. При ингаляции газообразных веществ ее и прекращение ведет к быстрому прекращению их действия. Не ингалируют раздражающие лекарственные препараты. Необходимо помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных препаратов на окружающих лиц. Ввиду их быстрого поступления в сердце следует помнить о возможном кардиотоксическом действии.

Всасывание одних лекарственных препаратов может изменяться при одновременном парентеральном введении других. В анестезиологической практике комбинация местных анестетиков и сосудосуживающих препаратов позволяет продлевать время.

Для непосредственного действия на центральную нервную системну лекарственный препарат вводят в субарахноидальное пространство.

Нанесение на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта, хотя в ряде случаев может наступать и действие. Получили распространение лекарственные формы, которые фиксируются на коже клейким веществом, что обеспечивает их медленное и длительное всасываниес обеспечением длительного действия. Для обеспечения переноса лекарственного препарата с поверхности кожи глубоко в ткани используют электрофорез.

Ингаляционно вводят лекарственные препараты в виде газообразных веществ, жидкостей и аэрозолей. В ингаляциях важен размер твердых частиц. Частицы разме-

Соседние файлы в предмете Фармакология

ЧАСТЬ 1. О БЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Цель
фармакотерапии — достижение желаемого лечебного действия при
минимальных побочных эффектах. В понятие «рациональное применение
лекарственных средств» входит как выбор необходимого ЛС, так и
определение его дозы. Рациональный подход заключается в объединении
принципов фармакодинамики и фар-

макокинетики, и если
фармакодинамика характеризует зависимость «концентрация-эффект», то
фармакокинетика изучает связь дозы и концентрации.

«Стандартная»
доза ЛС, определённая в клинических исследованиях, — некоторая средняя
величина, которая не всегда подходит для всех пациентов в связи с
физиологическими, патологическими и другими факторами, поэтому знание
фармакокинетики и основных фармакокинетических параметров необходимо для
индивидуального подхода при выборе ЛС и его дозирования.

Клиническая
фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути
поступления ЛС в организм человека, распределение, биотрансформацию и
выведение.

Одним из основных факторов, определяющих
эффект ЛС, служит его концентрация в зоне рецептора. Определение этой
концентрации достаточно затруднительно, поэтому на практике для описания
процессов, происходящих с ЛС в организме, используют значения
концентрации ЛС в плазме крови. Движение препарата в организме принято
изображать в виде фармакокинетической кривой, представляющей собой
зависимость концентрации ЛС (или его метаболита) в плазме крови от
времени после введения ЛС (рис. 1-1).


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Рис. 1-1. Фармакокинетическая
кривая: 1 — для лекарственной формы со всасыванием; 2 — для
лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения

С
целью количественной оценки процессов распределения ЛС в организме
используют математическое описание фармакокинетики, которое позволяет
представить организм в виде одной или нескольких изолированных
проницаемой мембраной частей (камер), в которых ЛС распределяется и
переходит из одной камеры в другую. Понятие «камеры» — условно, так как
за ним не стоит какое-либо анатомически ограниченное пространство. Такое
моделирование называют камерным. За центральную камеру обычно принимают
плазму крови, составляющие её элементы и хорошо перфузируемые органы
(сердце, лёгкие, печень, почки, эндокринные железы); за периферическую —
плохо перфузируемые органы и ткани (мышцы, кожа, жировая ткань). В этих
камерах ЛС распределяется с разной скоростью: быстрее в центральной и
медленнее в периферической. Самая простая — однокамерная модель. В этом
случае предполагают, что после введения препарата его концентрация
убывает по моноэкспоненциальному закону. В соответствии с законами
линейной кинетики, скорость изменения количества препарата в камере
пропорциональна его количеству в этой камере.

Основные клинически значимые фармакокинетические параметры

Наиболее
важные фармакокинетические параметры при выборе режима дозирования —
клиренс (мера способности организма элиминировать ЛС) и объём
распределения (мера кажущегося пространства в организме, способного
вместить ЛС).

Объём распределения Vd (л, л/кг) —
гипотетический объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС (введённой дозы) в концентрации,
аналогичной концентрации в плазме крови. При внутривенном введении:

где С0 — начальная концентрация препарата в крови.

Высокие
значения объёма распределения свидетельствуют о том, что препарат
активно проникает в биологические жидкости и ткани. Если препарат
активно связывается, например, жировой тканью, его концентрация в крови
может практически мгновенно стать очень

низкой, а
объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный
объём жидкостей организма. В связи с этим его ещё называют «кажущийся
объём распределения». Объём распределения зависит от различных факторов:
физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень
ионизации и полярности, растворимость в воде и жирах), физиологические
факторы (возраст, пол, общее количество жира в организме). Например, у
пожилых людей и новорождённых объём распределения снижен. Объём
распределения изменяется при некоторых патологических состояниях,
особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и
т.д.

Объём распределения используют при подборе режима
дозирования для расчёта НД (нагрузочная доза), требуемой для достижения
необходимой концентрации препарата в крови:

где С — эффективная концентрация ЛС в крови.

Общий клиренс Cl (мл/мин, л/ч) — объём плазмы или крови, который полностью очищается от препарата за единицу времени. В рамках линейной модели:

В
связи с тем, что основные пути выведения — почки и печень, общий
клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов. Под
печёночным клиренсом подразумевают метаболический клиренс в печени и
выведение препарата с желчью. Например, почечный клиренс циметидина
составляет около 600 мл/мин, метаболический — 200 мл/мин и желчный — 10
мл/мин, следовательно, общий клиренс равен 810 мл/мин. Другие пути
выведения или вне- печёночный метаболизм не имеют существенного
практического значения и при расчёте общего клиренса их во внимание
обычно не принимают.

Основные физиологические факторы,
определяющие клиренс, — функциональное состояние основных
физиологических систем организма, объём притока крови и скорость
кровотока в органе. Для пече-

ни клиренс определяют по
скорости печёночного кровотока или функциональной способности
метаболизирующих ферментов. Например, клиренс лидокаина, который
интенсивно метаболизируется ферментами печени, зависит, прежде всего, от
скорости его доставки к печени, т.е. от объёма притекающей крови,
скорости кровотока. Именно поэтому при снижении печёночного кровотока в
результате застойной сердечной недостаточности клиренс лидокаина
уменьшен. В то же время клиренс фенотиазинов зависит в основном от
функционального состояния метаболизирующих ферментов, поэтому при
поражении гепатоцитов клиренс препаратов резко снижается, их
концентрация в крови значительно возрастает.

Константа скорости элиминации kel (ч-1)
— процент снижения концентрации вещества за единицу времени (отражает
долю препарата, выводимую из организма за единицу времени).

Общий клиренс, объём распределения и константа элиминации связаны между собой уравнением:

Практически за один период полувыведения из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75%, за три периода — около 87% и т.д.

Зависимость
между периодом полуэлиминации и константой скорости элиминации важна
для выбора интервала между дозами, а также для определения промежутка
времени, необходимого для достижения равновесной концентрации (обычно
5-7 Tl/2) при многократном введении ЛС.

Если
ЛС вводят в постоянной дозе через фиксированные интервалы времени,
меньшие, чем время элиминации препарата, то его концентрация в крови
возрастает, а затем наступает период, когда в каждом интервале между
приёмом очередных доз ЛС количество всасывающегося препарата равно
количеству элиминируемого. Это состояние называется «стационарное», или Steady state, а концентрация, достиг-

нутая при этом, — «стационарная» (реже — «равновесная»), — Css. В результате концентрация ЛС колеблется в пределах средней величины с определёнными максимальными (Cssmax) и минимальными значениями (Cssmin) концентрации препарата.

Именно
при установлении стационарной концентрации проявляется в полном объёме
клинический эффект препарата. Чем короче период полувыведения
соединения, тем скорее достигается равновесная концентрация и тем
выраженнее будут её колебания. Например, прокаинамид имеет период
полувыведения около 2-3 ч и его равновесная концентрация характеризуется
большим разбросом значений при его назначении через каждые 6 ч, поэтому
для предупреждения и уменьшения указанных колебаний равновесной
концентрации в крови в последнее время всё шире используют препараты с
замедленным высвобождением.

На практике равновесную концентрацию ЛС можно вычислить по концентрации данного препарата после однократного введения:

где τ — интервал времени между дозами.

При
расчёте дозы, необходимой для поддержания нужной концентрации ЛС в
крови, так называемой поддерживающей дозы, используют значение клиренса:

При внесосудистом введении препарата по естественным причинам не всё его количество достигает системного кровотока.

Биодоступность F (%) — часть дозы препарата, достигшая системного кровотока, после его внесосудистого введения.

Биодоступность бывает абсолютной и относительной, и определяют её как отношение значений «площади под кривой» (AUC).
Когда данные о внесосудистом введении препарата сравнивают с данными
того же препарата при его внутривенном введении, то получают абсолютную
биодоступность:

Когда сравнивают два внесосудистых пути введения, то говорят об относительной биодоступности (подробнее см. раздел «Исследования биоэквивалентности»).

Необходимо
отметить, что на практике врачу, как правило, не требуется рассчитывать
значения основных фармакокинетических параметров, так как их приводят в
Инструкции по применению на ЛС (а также в различных справочниках по
ЛС). Однако врач должен уметь с их помощью грамотно подобрать режим
дозирования конкретному пациенту с целью повышения эффективности и
безопасности фармакотерапии (табл. 1).

Таблица 1. Клиническое значение основных фармакокинетических параметров


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Ниже представлен один возможный случай использования знаний фармакокинетических параметров для расчёта режима дозирования.

Например,
врачу необходимо подобрать скорость инфузии теофиллина, а также
дальнейшую дозу для поддержания эффективной концентрации при приёме
препарата через 12 ч, 8 ч, 1 раз в сутки. Известно, что клиренс
теофиллина составляет 2,8 л/ч на 70 кг, целевая (эффективная)
концентрация — 10 мг/л, биодоступность препарата составляет 0,96.

Используя приведённые выше формулы, получаем:


ТРАНСФОРМАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ В ФАРМАКОЛОГИИ И ЧАСТЬ 1 ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ОСНОВНЫХ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Таким
образом, таблетка (капсула), содержащая дозу приблизительно 350 мг,
может быть прописана для приема через 12 ч. Если используют
восьмичасовой интервал, то доза должна быть около 233 мг, а при
24-часовом интервале — 700 мг.

Бертрам Т. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: В 2 т., т. 1: Пер. с англ. — М.: СПб.: Бином; Невский Диалект, 1998. — 612 с.

Грэхам-Смит Д. Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии: Пер. с англ. — М.:

Медицина, 2000. — 744 с.

Клиническая фармакология // Под ред. В.Г. Кукеса. — 3-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. — С. 17-69.

Соловьёв В. Н., Фирсов А. А., Филов В. А. Фармакокинетика. — М.:

Медицина, 1980. — 423 с.

Холодов Л. Е., Яковлев В. П. Клиническая Фармакокинетика. — М.: Медицина, 1985. — 540 с.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: