В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Основные белки крови, связывающие лекарственные средства

Белки крови имеют специфическую структуру и могут связывать различные вещества за счёт своих активных центров. Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии физико-химических связей.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Схема каскада системы комплемента

Систе́ма комплеме́нта — комплекс защитных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета. Выделяют три основных пути активации системы комплемента: классический, альтернативный и лектиновый. Для запуска классического пути комплемента необходима опсонизация чужеродной клетки антителами, а альтернативный и лектиновый пути могут активироваться в отсутствие антител. Поздние стадии у всех трёх путей активации системы комплемента одинаковы и включают образование мембраноатакующего комплекса, который нарушает целостность мембраны клетки-патогена и приводит к её гибели.

Система комплемента является эволюционно древним защитным механизмом, и некоторые её компоненты имеются даже у низших животных, таких как стрекающие. Многие патогены развили способность уклоняться от действия системы комплемента и стали устойчивы к ней. Недостаточность по многим компонентам комплемента или, наоборот, чрезмерная активность системы комплемента лежат в основе многих заболеваний человека.

Впервые система комплемента была описана в конце XIX века, а сам термин «комплемент» ввёл в употребление Пауль Эрлих.

Для препаратов, которые должны распространяться по телу через кровь, эффективность может зависеть от степени его связывания с белками плазмы крови. Чем меньше препарат связывается, тем больший он оказывает эффект. Основными белками крови, с которыми связываются лекарства, являются альбумины, липопротеины, гликопротеины и глобулины (α, β, γ).

Препараты находятся в крови в двух формах: связанной и несвязанной. В зависимости от сродства конкретного препарата к белкам плазмы, доля лекарства может перейти в связанную с белками плазмы форму, а оставшаяся часть останется несвязанной. Если связывания с белками обратимо, то связанная и несвязанная формы будут находиться в химическом равновесии таким образом:

Белки + лекарства ⇌ комплекс белок-лекарство

Именно несвязанная доля лекарства будет оказывать терапевтический эффект. Также эта часть может быть подвергнута биотрансформации и/или элиминации. Например, «связанная часть» антикоагулянта варфарина составляет 97 %. Это означает, что из всего введенного в организм варфарина , 97 % связано с белками крови. Оставшиеся 3 % (часть несвязанная) препарата проявляют активность и могут быть выведены.

Связывание с белками может влиять на период полувыведения лекарств. Связанная часть выступает в качестве резервуара или депо, из которого препарат медленно выделяется в виде свободной формы. В то время, как несвязанная часть метаболизируется и/или выводится из организма, связанная часть будет высвобождаться для поддержания равновесия.

Так как альбумин является основанием, препараты с кислой и нейтральной реакцией в первую очередь будут связывается с альбумином. Если фракция альбуминов становится насыщенной, то этот препарат связывается с липопротеинами. Основные препараты связываются с кислым альфа-1-кислым гликопротеином. Это важно, поскольку различные условия могут влиять на уровень в плазме альбумина, альфа-1-кислый гликопротеин, и липопротеинов.

Связывание лекарств с белками плазмы

После попадания в кровь лекарственные средства могут связываться с молекулами белка, которые присутствует в большом количестве, что приводит к образованию комплексов лекарственное средство-белок.

К связывающим белкам относятся в основном альбумин и в меньшей степени β-глобулины и кислые гликопротеиды. Другие белки плазмы (транскортин, трансферрин, тироксинсвязывающий глобулин) выполняют специализированные функции по связыванию определенных веществ.

Степень связывания зависит от концентрации реагентов и аффинитета лекарственного вещества к конкретному белку. Концентрация альбумина в плазме составляет 4,6г/100 мл (или 0,6 ммоль/л) и поэтомуобусловливаеточень высокую связывающую способность (два места на молекулу). Как правило, лекарственные средства обладают гораздо меньшим аффинитетом (KD — 10-5-10-3 М) к белкам плазмы, чем к специфическим связывающим местам (рецепторам).

В диапазоне терапевтически значимых концентраций связывание белков с большинством лекарственных средств повышается линейно с концентрацией (исключения: салицилат и определенные сульфаниламиды).

В молекуле альбумина имеются разные места связывания анионных и катионных лигандов, а также действуют силы Ван-дер-Ваальса. Степень связывания коррелирует с гидрофобностью лекарственного вещества (лекарственное средство вытесняется из воды).

Связывание с белками плазмы — это быстрый и обратимый процесс, т. е. за любым изменением концентрации несвязанного лекарственного вещества немедленно следует соответствующее изменение связанной концентрации. Связывание белками имеет большое значение, т. к. именно концентрация свободного лекарственного вещества определяет интенсивность действия.

При данной общей концентрации в плазме (предположим, 100 нг/мл) эффективная концентрация составит 90 нг/мл для лекарственного вещества, связанного с белком на 10%, но 1 нг/мл для лекарственного вещества, связанного с белком на 99%. Снижение концентрации свободного лекарственного вещества в результате связывания с белками влияет не только на интенсивность действия, но и на биотрансформацию (в печени) и выделение почками, и, лишь свободное лекарственное средство поступая в печень, осуществляющую метаболизм, или подвергается клубочковой фильтрации.

При падении концентрации свободного лекарственного вещества недостаток восполняется за счет связанного с белком количества. Связывание белком плазмы аналогично депонированию для увеличения времени действия за счет задержки выделения, но при этом снижается интенсивность эффекта. Если два вещества обладают аффинитетом к одному и тому же участку связывания в молекуле альбумина, они начинают конкурировал за это место.

Одно лекарственное средство может вытеснить другое с места связывания и тем самым повысить уровень свободной (действующей) концентрации замещенного лекарственного вещества (вид лекарственного взаимодействия). Увеличение свободной концентрации замещенного лекарственного вещества означает повышение эффективности и ускорение выведения.

Снижение концентрации альбумина (при заболевании печени, нефротическом синдроме, плохом общем состоянии) приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств, которые в значительной степени связываются с альбумином.

Лекарственные средства, связанные с белками плазмы, которые являются субстратами переносчиков, выводятся из крови с высокой скоростью. Например, парааминогиппурат выводится почечными канальцами, а сульфобромофталеин — печенью. Скорость клиренса этих веществ можно использовать для определения почечного или печеночного кровотока.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

— Также рекомендуем «Печень как выделительный орган лекарств»

Связывание лекарств с белками плазмы. Распределение лекарства при передозировке

Альбумин является наиболее важным белком плазмы, связывающим кислые лекарства. Конкуренция за участки связывания, присутствующие на альбумине, приобретает клиническую значимость для лекарств, связывающихся более чем на 80%, особенно если связывание превышает 90%. При столь высокой степени связывания любое небольшое изменение величины связанной фракции приведет к значительным изменениям величины свободной фракции, т.е. фракции, от которой зависят фармакологические эффекты.

Многие основные лекарства связываются с глобулиновой фракцией (например, с альфа-кислым гликопротеином). Интерпретация клинического значения этого взаимодействия осложняется тем, что данный белок представляет собой реагент острой фазы и его концентрация относительно быстро меняется и неодинакова у различных индивидов. Концентрация а-кислого гликопротеина повышается с возрастом, при воспалительных заболеваниях и остром патологическом стрессе.

При передозировке выбор наиболее подходящей среды для определения концентрации лекарства зависит от его химических свойств. Кислые лекарства концентрируются в плазме, поэтому кровь является наиболее подходящей средой для определения их концентрации. Основные лекарства, независимо от пути их введения, целесообразно определять в просвете желудка. Диффузия основных лекарств в желудке приводит к почти полной их ионизации в этой среде. Если градиент концентрации остается постоянным, основные лекарства концентрируются в желудке до тех пор, пока не возникнет равновесие распределения неионизированной фракции. Прием бикарбоната для подщелачивания мочи может увеличить длительность действия амфетамина. В результате такого подщелачивания возрастающая фракция амфетамина в моче присутствует в неионизированной форме и быстро реабсорбируется через люминальную поверхность почечных канальцев.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Анатомические и физиологические факторы, способствующие дифференциальному распределению лекарств. Анатомическая и биохимическая природа гематоэн-цефалического барьера влияет на способность лекарственных веществ проникать в головной мозг. Диффузия из капилляров мозга жестко ограничена клеточными зонулами; они усиливают барьерный эффект на пути диффузии лекарств в мозг. Однако существуют 4 области мозга, где этот барьер отсутствует: гипофиз, эпифиз, дно 4-го желудочка мозга и капилляры хориоидеи.

Хориоидея содержит также транспортеры, удаляющие заряженные молекулы из спинномозговой жидкости (СМЖ). В норме СМЖ не содержит белков, поэтому концентрация лекарства в СМЖ сходна с концентрацией свободного лекарства в крови.

Все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко (если не доказано обратное). Лекарства диффундируют через плаценту, однако равновесие между матерью и плодом устанавливается медленнее вследствие ограниченного плацентарного кровотока. Если не доказано обратное, следует полагать, что все лекарства проходят через плаценту и поступают в материнское молоко. Клиническое значение присутствия лекарств в плаценте и молоке следует оценивать индивидуально для каждого препарата.

— Также рекомендуем «Факторы влияющие на распределение лекарств. Фармакокинетическое пространство»

1. Клинические реакции на лекарства. Оценка эффекта дозы препарата2. Популяционные эффекты лекарств. Пути поступления лекарств в организм3. Формы лекарственных средств. Апплицируемые лекарства — средства для местного применения4. Пути введения лекарств. Введение лекарств через кожу и подкожный путь введения лекарств5. Абсорбция лекарств. Диффузия лекарств через липиды мембран6. Влияние пути введения на абсорбцию лекарств. Распределение лекарств в организме7. Связывание лекарств с белками плазмы. Распределение лекарства при передозировке8. Факторы влияющие на распределение лекарств. Фармакокинетическое пространство9. Лекарственный метаболизм. Ферменты метаболизирующие лекарства10. Метаболизм лекарств в органах и тканях. Выведение лекарства из плазмы

Связь с белками
крови. Многие лекарственные вещества
обладают выраженным физико-химическим
сродством к макромолекулам, в связи с
чем, попав в кровь или лимфу, они
связываются с белками, и находятся в
крови в виде двух фракций: свободной и
связанной. Больше всего лекарств
(салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды
и многие др.) связываются с основным
сывороточным белком – альбумином. В
меньшей степени в этом процессе принимают
участие глобулины, кислый альфа1-гликопротеид,
липопротеиды, форменные элементы.
Некоторые лекарства связываются
одновременно с несколькими структурами.

Фармакологически
активна только свободная, несвязанная
фракция лекарства. Лишь она способна
проникать через клеточные мембраны,
влиять на специфические мишени,
подвергаться превращениям под влиянием
ферментов или экскретироваться из
организма. Связь лекарства с белком
достаточно непрочная, образование и
распад комплекса «лекарство-белок»
происходит быстро. Благодаря этому
свободная и связанная фракции находятся
в равновесии: в связанном виде вещество
циркулирует в крови до тех пор, пока
концентрация свободной фракции не
снизится, после чего происходит
высвобождение его части, что обеспечивает
стабильность плазменной концентрации.
Иными словами, связавшись с белками
крови, препарат образует депо.

Связывание с
белками приобретает клиническое
значение, если оно превышает 80-90%. Так,
уменьшение связанной фракции препарата
с 98% до 96% способно увеличить свободную
фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что
чревато передозировкой. Это может
развиться при различных физиологических
и патологических состояниях, при которых
уменьшается количество белка в крови
(например, новорожденные и особенно
недоношенные, лица пожилого возраста,
истощенные больные, пациенты с нарушенной
белково-синтетической функцией).
Уменьшается связанная фракция при
хронической почечной недостаточности,
хронических болезнях печени, сепсисе,
ожогах, белковом голодании не только
вследствие гипоальбуминемии, но и в
результате накопления продуктов
метаболизма, конкурирующих с лекарством
за белок.

В патологических
условиях изменения величины связанной
фракции могут протекать в обе стороны.
Например, у антиаритмического препарата
хинидина этот показатель, составляющий
в норме 87-92%, снижается при застойной
сердечной недостаточности до 82%, а при
хронической дыхательной недостаточности
возрастает до 96%. При инфаркте миокарда
происходит накопление 1-кислого
гликопротеина, что способствует
усиленному связыванию лидокаина,
хинидина и др. Увеличение уровня белка
в крови, например, при онкологических
заболеваниях может уменьшать величину
свободной фракции препарата, в связи с
чем его эффект будет снижаться.

Распределение
в организме. В эту фазу фармакокинетического
цикла лекарство разносится кровью по
всему организму, проникает в интерстициальные
пространства, достигает клеток и
накапливается в различных тканях и
органах. В результате распределения
лекарственное средство достигает свою
мишень, связывается с ней и проявляет
действие. Процесс распределения
продолжается до тех пор, пока скорость
движения лекарственного вещества в
ткани не сравнивается со скоростью его
возвращения из ткани в кровоток. При
равенстве этих скоростей возникает
состояние, считающеесяустойчивым
(steady state),
а концентрация вещества в крови в это
время называетсяравновесной (Css).

Распределение
препаратов в организме никогда не бывает
равномерным, что зависит от ряда
физиологических (патофизиологических)
и фармакологических факторов.

Среди свойств
лекарства, определяющих характер
распределения, можно выделить факторы,
от которых зависит способность вещества
к абсорбции (преодоление биологических
барьеров в процессе распределения
происходит по тем же законам, что и при
всасывании), сродство (аффинитет) к
отдельным тканям (что определяет
преимущественное накопление препарата),
а также связывание с белками крови.
Гидрофильные вещества имеют малый объем
распределения(см. ниже), липофильные
– большой.

Распределение
может существенно меняться в зависимости
от ряда характеристик самого организма:

Гематоэнцефалический
барьер– механизм, благодаря которому
обмен веществами между системным
кровотоком и цереброспинальной жидкостью
осуществляется высоко избирательно.
Эндотелиальные клетки мозговых капилляров
тесно прилежат друг к другу и не имеют
пространств, через которые водорастворимые
лекарственные средства могли бы проникать
в цереброспинальную жидкость, чем и
определяется эта избирательность. В то
же время, жирорастворимые вещества
легко проникают через гематоэнцефалический
барьер. При инфекционном воспалении
мозговых оболочек проницаемость
гематоэнцефалического барьера повышается
и для водорастворимых веществ. Однако,
поскольку концентрация лекарств в
цереброспинальной жидкости быстро
снижается (в связи с тем, что в течение
часа обновляется примерно одна десятая
часть ее объема, то есть лекарство
практически вымывается), и в этом случае
оказывается актуальным введение
препаратов непосредственно в
субарахноидальное пространство
(интратекально).

Для описания
процесса распределения существует ряд
характеристик, наиболее важными из
которых являются:

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ» Обнинский институт атомной энергетики

Распределение ЛС в организме, связывание с белками. Проникновение ЛС через гистогематические барьеры.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Схема классического и альтернативного путей активации комплемента

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Чаще всего белок выполняет функцию депо и участвует в регуляции баланса между связанным препаратом и его активной формой. Каждая удаленная из циркуляции молекула активного препарата возмещается путем диссоциации очередного белкового комплекса. Однако если сродство препарата к белкам и жирам тканей выше, чем к белкам плазмы, то его концентрация в плазме низкая, а в тканях высокая. В частности, некоторые антибактериальные препараты накапливаются в тканях в большей концентрации, чем в плазме. Многие НПВС (диклофенак) имеют высокое сродство к белкам синовиальной жидкости, и уже через 12 ч после введения они практически отсутствуют в плазме крови, а их концентрация в ткани сустава остается на высоком уровне.

Связывание ЛС с белками крови может изменяться при нарушении функций почек, печеночной недостаточности, некоторых формах анемии и при снижении

концентрации альбумина в плазме.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Большое влияние на взаимодействие белков крови с ЛС оказывают хронические заболевания почек и печени, что в первую очередь связано с качественными изменениями альбуминов и, в ряде случаев, глобулинов.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

При этом типе взаимодействия введенные в организм лекарственные вещества изменяют фармакодинамику и(или) фармакокинетику друг друга.

Фармакокинетический тип взаимодействия

На этапе всасывания лекарственное вещество из просвета кишечника проникает в кровь. Эффективность этого процесса может зависеть от pH среды. Так, абсорбция препарата кетоконазол уменьшается при совместном назначении его с антацидными средствами или блокаторами H2-гистаминовых рецепторов из-за снижения степени его ионизации.

В ЖКТ также возможно связывание лекарственного вещества с адсорбирующими средствами или анионобменными смолами либо образование нерастворимых комплексов. Эти явления тоже снижают всасывание препаратов.

Степень абсорбции препарата зависит и от перистальтики кишечника. Так, при усилении моторики ЖКТ всасываемость дигоксина снижается, а при ослаблении — увеличивается.

Угнетение ферментов, способствующих всасыванию, — еще один из видов взаимодействия. По такому механизму происходит уменьшение всасывания фолиевой кислоты при назначении дифенина.

Основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ, — печень. В печени происходят две фазы биотрансформации. В первой фазе происходит окисление, опосредуемое системой цитохромов P450 (CYP450). Эти ферменты могут индуцироваться или ингибироваться, что ведет к ускорению или замедлению метаболизма лекарственных веществ. Во второй фазе биотрансформации увеличивается гидрофильность метаболитов, что облегчает их выведение почками.

Индукция ферментов приводит к увеличению синтеза CYP450. В результате ускоряется метаболизм лекарственных препаратов, что может привести к снижению или отсутствию их эффекта. Таким действием обладают, например, барбитураты и рифампицин, которые ускоряют как собственные метаболизм, так и метаболизм других лекарственных веществ.

Ингибирующее влияние на ферменты биотрансформации приводит к замедлению метаболизма препаратов. В результате повышается их концентрация в плазме крови и увеличивается риск токсического действия. Подобным образом действуют такие препараты, как флуконазол, эритромицин и тетурам.

Связывание с белками крови

Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.

Заключительный этап фармакодинамического процесса лекарственных веществ. Совершается через выделительные системы организма.

Фармакодинамический тип взаимодействия

В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: синергизм (сенситизация, аддитивное действие, суммация, потенцирование); антагонизм; индифференция.

Изменение конечного терапевтического эффекта при различных вариантах взаимодействия двух препаратов (А и Б) можно представить следующим образом:

1. Сенситизация и аддитивное действие (А или Б < А + Б < АБ).

2. Суммация (А + Б = АБ).

4. Антагонизм (А + Б < А или Б).

5. Индифференция (А + Б = А или Б).

Влияние на изменение связывания с белками

Только несвязанные фракции препарата подвергаются метаболизму в печени и других органах. Чем больше препарата переходит в свободную форму, тем больше он подвергается метаболизму. При изменении уровня свободного лекарства, меняется и объем распределения, поскольку препарат может свободно проходить в ткани, что приводит к снижению уровня концентрации в плазме. Для препаратов, которые быстро биотранформируются, клиренс завит от печеночного кровотока. Для препаратов, которые медленно проходят биотрансформацию, изменения в уровне несвязанной фракции препарата напрямую влияют на его клиренс.

Количество несвязанной фракции может быть изменено рядом факторов, таких как концентрация препарата в организме, количество и качество белков плазмы и наличие других препаратов, которые имеют большее сродство к белкам плазмы. Введение более высоких концентраций препарата может привести к повышению несвязанной фракции, так как белки плазмы будут насыщенны препаратом, и любой избыток препарата не будет связываться. Если количество белков плазмы уменьшается (при повышенном катаболизме, кахексии, недоедании, болезнях печени, почек), будет повышаться доля несвязанного препарата. Кроме того, состояние белков плазмы может повлиять на количество препарата, которое они способны связать.

Использование двух препаратов в одно и то же время может повлиять на их связывание с белками плазмы. Например, предположим, что лекарство А и лекарство Б способны связываться с белками. Если мы введем лекарство А, оно свяжется с белками. Но если мы также введем лекарство Б, то оно может вытеснить лекарство А, и повысить тем самым его несвязанную долю. Это может усиливать активность лекарств, так как только несвязанные фракции могут проявлять активность.

Помимо альбумина, за связь с ЛС отвечают липопротеины и а1-кислый гликопротеин. Концентрация гликопротеина увеличивается при стрессе, ИМ и некоторых других заболеваниях. Некоторые ЛС связываются с поверхностью эритроцитов и других форменных элементов крови (хинидин, аминазин).


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Биотрансформация лекарственных средств Понятие и механизмы биотрансформации

Под биотрансформацией, или метаболизмом,
понимают комплекс физико-химических и
биохимических превращений лекарственных
средств, в процессе которых образуются
полярные водорастворимые вещества
(метаболиты), которые легче выводятся
из организма. В большинстве случаев
метаболиты лекарственных средств менее
биологически активны и менее токсичны,
чем исходные соединения. Однако
биотрансформация некоторых веществ
приводит к образованию метаболитов,
более активных по сравнению с введенными
в организм веществами.

Различают два типа реакций метаболизма
лекарственных препаратов в организме:
несинтетические и синтетические.
Несинтетические реакции метаболизма
лекарственных препаратов можно разделить
на две группы: катализируемые ферментами
эндоплазматического ретикулума
(микросомальные) и катализируемые
ферментами другой локализации
(немикросомальные). К несинтетическим
реакциям относятся окисление,
восстановление и гидролиз. В основе
синтетических реакций лежит конъюнгация
лекарственных средств с эндогенными
субстратами (глюкуроновая кислота,
сульфаты, глицин, глутатион, метильные
группы и вода). Соединение этих веществ
с лекарственными препаратами происходит
через ряд функциональных групп:
гидроксильную, карбоксильную, аминную,
эпоксидную. После завершения реакции
молекула препарата становится более
полярной и, следовательно, легче выводится
из организма.

Все лекарственные средства, вводимые
внутрь, до поступления в системный
кровоток проходят через печень, поэтому
их разделяют на две группы — с высоким
и с низким печеночным клиренсом. Для
лекарственных веществ первой группы
характерна высокая степень экстракции
гепатоцитами из крови. Способность
печени метаболизировать эти препараты
зависит от скорости кровотока. Печеночный
клиренс лекарственных веществ второй
группы зависит не от скорости кровотока,
а от емкости ферментативных систем
печени, метаболизирующих данные
препараты. Последние могут обладать
высокой (дифенин, хинидин, толбутамид)
или низкой степенью связывания с белками
(теофиллин, парацетамол). Метаболизм
веществ с низким печеночным клиренсом
и высокой способностью к связыванию с
белками зависит прежде всего от скорости
их связывания с белками, а не от скорости
кровотока в печени.

На биотрансформацию лекарственных
средств в организме влияют возраст,
пол, окружающая среда, характер питания,
заболевания и т.д.

Печень является основным органом
метаболизма лекарственных веществ,
поэтому любое ее патологическое состояние
отражается на фармакокинетике препаратов.
При циррозах печени нарушается не только
функция гепатоцитов, но и ее кровообращение.
При этом особенно изменяется фармакокинетика
и биодоступность препаратов с высоким
печеночным клиренсом (табл.
6.1,6.2).
Увеличение биодоступности лекарственных
средств с высоким печеночным клиренсом
при пероральном применении больными
циррозом печени объясняется, с одной
стороны, снижением метаболизма, с другой
— наличием портокавальных анастомозов,
по которым препарат поступает в системное
кровообращение, минуя печень. Метаболизм
препаратов с высоким печеночным
клиренсом, введенных внутривенно, снижен
у больных циррозом печени, однако степень
такого снижения очень различна. Колебание
этого параметра зависит скорее всего
от способности гепатоцитов метаболизировать
лекарственные средства в зависимости
от характера кровотока в печени.

Типы
реакций метаболизма лекарственных
средств

Метаболизм веществ с низким печеночным
клиренсом, таких как теофиллин и диазепам,
также изменяется при циррозе. В тяжелых
случаях, когда снижается концентрация
альбумина в крови, перестраивается
метаболизм кислых препаратов, активно
связывающихся с белками (например,
фенитоина и толбутамида), поскольку
возрастает концентрация свободной
фракции препаратов. В целом при
заболеваниях печени клиренс лекарственных
средств обычно уменьшается, а период
их полувыведения возрастает в результате
снижения кровотока в печени и экстракции
их гепатоцитами, а также увеличения
объема распределения препарата. В свою
очередь, уменьшение экстракции лекарств
гепатоцитами обусловлено снижением
активности ферментов, нарушением захвата
молекул лекарственных средств и/или
связывания их с тканями печени и белками
плазмы крови.

Принципы
дозирования лекартсвенных веществ при
заболеваниях печени

Необходимо помнить, что при поражении
печени усиливается токсическое влияние
многих лекарственных веществ на ЦНС и
резко возрастает частота энцефалопатий.
При заболеваниях печени (в зависимости
от их тяжести) некоторые лекарственные
средства противопоказаны либо их следует
применять с осторожностью (барбитураты,
наркотические анальгетики, ингибиторы
моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные
стероиды и т.д.).

Распределение лекарственных веществ в организме

После попадания в системный кровоток
лекарственное вещество распределяется
по различным тканям организма. Характер
распределения лекарственного средства
определяется растворимостью его в
липидах, степенью связывания с белками
плазмы крови, интенсивностью регионарного
кровотока и другими факторами. Большая
часть лекарственного вещества в первые
минуты после всасывания попадает в те
органы и ткани, которые наиболее активно
кровоснабжаются — сердце, печень, почки.
Медленнее происходит насыщение
лекарственным препаратом мышц, слизистых
оболочек, кожи и жировой ткани. Для
достижения терапевтических концентраций
лекарственных веществ в этих тканях
требуется от нескольких минут до
нескольких часов. Важным фактором,
определяющим распределение лекарственного
вещества, является скорость его диффузии
в различные ткани. Легко и быстро
происходит диффузия в интерстициальную
ткань. Капилляры хорошо проницаемы и
для водорастворимых, и для жирорастворимых
веществ, поэтому водорастворимые
препараты (например, стрептомицин),
которые плохо всасываются из кишечника,
вводят парентерально. Они хорошо
проникают во внеклеточные области, но
не оказывают действия на ЦНС и другие
органы, попасть в которые вещество может
только преодолев мембранные барьеры.
Растворимые в жирах препараты (например,
газообразные анестетики) быстро
распределяются по всему организму,
одинаково хорошо проникая во внеклеточные
и внутриклеточные области.

Функцию связывающих веществ могут выполнять практически все белки, а также форменные элементы крови. Набор связывающих компонентов в тканях еще больше. Л С могут связываться с одним или несколькими белками. Например, тетрациклин:

на 14% связывается с альбуминами,

на 38% — с различными липопротеинами

и на 8% — с другими белками сыворотки крови.

Обычно, когда идет речь о связывании ЛС с белками плазмы, имеется в виду суммарная связь данного вещества с белками и другими фракциями сыворотки.

Ряд тканевых структур также активно связывает определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины и т.д.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Строение мембраноатакующего комплекса

Основной белок плазмы крови, связывающий ЛС — альбумин. Альбумина в плазме настолько много, что полное насыщение каким-либо ЛС всех молекул альбумина происходит очень редко. Например, для насыщения всех белковых связей феноксиметилпенициллином этот препарат нужно вводить в чрезвычайно высоких дозах — 50-100 млн ЕД/сут2. Насыщение связи с альбумином может быть актуальным при применении клофибрата® и дизопирамида®.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

ЛС циркулируют в плазме крови частично в свободном виде, а частично в связанном с транспортными белками. При этом фармакологически активна только фракция, не связанная с белками. Свободная и связанная фракции находятся в состоянии равновесия: молекулы ЛС быстро (Т 1/2 связи ЛС с молекулой альбумина составляет около 20 мс) переходят из одной фракции в другую.


В КАКИХ СЛУЧАЯХ СВЯЗЫВАЕТСЯ С БЕЛКАМИ КРОВИ

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей

Многие лекарственные вещества обладают
выраженным физико-химическим сродством
к различным белкам плазмы крови, прежде
всего к альбумину. Связывание лекарственных
веществ с белками плазмы приводит к
снижению их концентрации в тканях и
месте действия, так как только свободный
(несвязанный) препарат проходит через
мембраны. Вещество, находящееся в
комплексе с белком, лишено специфической
активности. Свободная и связанная части
лекарственного средства находятся в
состоянии динамического равновесия.
Иногда лекарственные вещества
накапливаются в тканях в больших
концентрациях, чем можно было бы ожидать,
исходя из диффузионного равновесия.
Этот эффект зависит от градиента рН,
связывания лекарственного средства с
внутриклеточными элементами и его
распределения в жировой ткани. Клиническое
значение имеют случаи, когда с белками
крови связывается более 90% лекарственного
вещества.

Нарушение связывания лекарственных
веществ наблюдается при снижении
концентрации альбуминов в крови
(гипоальбуминемия) и связывающей
способности белков крови при некоторых
заболеваниях печени и почек. Даже
снижение уровня альбуминов в крови до
30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к
значительному повышению содержания
свободной фракции фенитоина. Клинически
значимое увеличение уровня свободной
фракции фуросемида происходит при
снижении количества альбумина до 20 г/л.

Харкевич Д. А. « Фармакология с общей рецептурой».

Этот тип взаимодействия происходит вне организма.
На этапах приготовления и хранения комбинированных лекарственных препаратов, а также при смешивании лекарственных средств в одном шприце могут возникнуть изменения, которые делают препарат непригодным для использования.
При этом активность компонентов смеси снижается или исчезает, либо появляются новые свойства, иногда токсические.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: