Инструкция по применению
Описание
Гранулы от белого до почти белого цвета.
Фармакологические свойства
Белок CFTR, продукт гена CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе) представляет собой хлорный канал, присутствующий на поверхности эпителиальных клеток большого количества органов. Мутация F508del гена CFTR вызывает главным образом нарушение процесса сворачивания белка CFTR, приводя к дефекту процессинга и транспорта и, как следствие, снижению его количества на поверхности клетки. Небольшое количество белка F508del-CFTR, которое достигает поверхности клетки, менее стабильно и имеет низкую способность открытия канала (дефектная воротная активность) по сравнению с белком CFTR дикого типа.
Лумакафтор, корректор белка CFTR, улучшает конформационную стабильность белка F508del-CFTR, что приводит к увеличению процессинга и транспорта зрелого белка на поверхность клетки.
Ивакафтор представляет собой потенциатор белка CFTR, облегчает перенос хлора, повышая способность открытия канала (или гейтинг) белка CFTR на поверхности клетки.
Исследования in vitro продемонстрировали, что лумакафтор и ивакафтор действуют непосредственно на белок CFTR в первичных культурах бронхиального эпителия человека и других клеточных линиях, несущих мутацию F508del-CFTR, что повышает количество, стабильность и функцию белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора. Ответ, возникший in vitro, не обязательно соответствует фармакодинамическому ответу in vivo или клиническому результату. Совместное воздействие лумакафтора и ивакафтора приводит к увеличению количества и повышению функциональной активности белка F508del-CFTR на поверхности клетки, способствуя усилению переноса ионов хлора.
Фармакодинамика
Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (экспозиция, AUC) лумакафтора приблизительно в 2 раза выше у здоровых взрослых добровольцев по сравнению с экспозицией у пациентов с муковисцидозом. AUC ивакафтора у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с муковисцидозом сходна. При приёме 2 раза в день равновесная плазменная концентрация лумакафтора и ивакафтора у здоровых добровольцев обычно достигалась по истечение приблизительно 7 дней лечения с коэффициентом накопления около 1,9 для лумакафтора. Экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии была ниже, чем в первый день, благодаря индуцирующему эффекту лумакафтора на изофермент CYP3A.
После перорального приёма ивакафтора 250 мг + лумакафтора 400 мг каждые 12 ч с пищей, средние (стандартное отклонение) фармакокинетические параметры лумакафтора и ивакафтора в равновесном состоянии у пациентов с муковисцидозом составили: AUC0–12 ч и максимальная концентрация (Cmax) — 198 (64,8) мкг × ч/мл и 25,0 (7,96) мкг/мл для лумакафтора, соответственно, и 3,66 (2,25) мкг × ч/мл и 0,602 (0,304) мкг/мл для ивакафтора, соответственно.
После перорального применения только ивакафтора в дозе 150 мг каждые 12 ч с пищей, средние показатели AUC0–12 ч и Cmax в равновесном состоянии составили 9,08 (3,20) мкг × ч/мл и 1,12 (0,319) мкг/мл, соответственно.
Абсорбция
После многократного перорального приёма лумакафтора экспозиция в целом повышалась пропорционально дозировке в диапазоне от 50 мг до 1000 мг каждые 24 ч. Экспозиция лумакафтора повышалась приблизительно в 2 раза при приёме с пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с приёмом препарата натощак.
Медиана (диапазон) времени достижения максимальной концентрации (Tmax) лумакафтора составляет приблизительно 4 ч (2,0; 9,0) при приёме с пищей.
После многократного перорального применения ивакафтора в комбинации с лумакафтором, экспозиция ивакафтора в целом повышалась с дозой от 150 мг каждые 12 ч до 250 мг каждые 12 ч. Экспозиция ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором повышалась приблизительно в 3 раза при приёме с жиросодержащей пищей. Таким образом, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует принимать вместе с жиросодержащей пищей. Медиана (диапазон) Tmax ивакафтора составляет приблизительно 4,0 ч (2,0; 6,0) при приёме с пищей.
Распределение
Лумакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с альбумином. После перорального приёма с пищей 400 мг каждые 12 ч у пациентов с муковисцидозом средний кажущийся объём распределения в центральной и периферической камере (коэффициент вариации, выраженный в %) составил 23,5 л (48,7 %) и 33,3 л (30,5 %), соответственно.
Ивакафтор приблизительно на 99 % связывается с белками плазмы крови, прежде всего с α1-кислым гликопротеином и альбумином. После перорального приёма ивакафтора 250 мг каждые 12 ч в комбинации с лумакафтором, кажущийся объём распределения для центральной и периферической камеры составил 95,0 л (53,9 %) и 201 л (26,6 %), соответственно.
Метаболизм
Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизменённом виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путём окисления и глюкуронирования.
Ивакафтор метаболизируется в значительной степени. Данные in vitro и in vivo показали, что ивакафтор в основном метаболизируется при участии изофермента CYP3A.
Метаболиты M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека.
Активность метаболита M1 составляет приблизительно ⅙ от таковой ивакафтора, и он считается фармакологически активным. Активность метаболита M6 составляет менее 1/50 таковой ивакафтора, и он не рассматривается в качестве фармакологически активного метаболита.
Лумакафтор незначительно метаболизируется и выводится из организма человека через кишечник в неизменённом виде. Данные in vitro и in vivo демонстрируют, что лумакафтор в основном метаболизируется путём окисления и глюкуронирования.
Выведение
После перорального применения лумакафтора большая его часть (51 %) выводится из организма в неизменённом виде через кишечник. Экскреция почками в неизменённом виде незначительная. Конечный период полувыведения (T½) составляет около 26 ч. Кажущийся клиренс (Cl/F) лумакафтора (коэффициент вариации %) составил 2,38 л/ч (29,4 %) у пациентов с муковисцидозом.
После перорального применения только ивакафтора большая его часть (87,8 %) выводится через кишечник в виде метаболитов. Выведение почками в неизменённом виде незначительное. У здоровых добровольцев T½ ивакафтора при приёме в комбинации с лумакафтором составляет приблизительно 9 ч. Cl/F ивакафтора (коэффициент вариации %) при комбинации с лумакафтором составил 25,1 л/ч (40,5 %) у пациентов с муковисцидозом.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней, пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0–12 ч приблизительно на 50 % и Cmax приблизительно на 30 %) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 1 саше каждое утро и 1 саше каждый вечер через день у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью). Влияние печёночной недостаточности лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50 %. Поэтому у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Исследования не проводились у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 саше или менее в день после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения пациентов с тяжёлыми печёночными нарушениями.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические исследования комбинации ивакафтор+лумакафтор не проводились у пациентов с нарушением функции почек. В фармакокинетическом исследовании у человека при применении только лумакафтора выведение лумакафтора и его метаболитов почками было минимальным (только 8,6 % от общей радиоактивности обнаружено в моче, при этом 0,18 % в неизменённом виде). В фармакокинетическом исследовании ивакафтора наблюдалось минимальное выведение ивакафтора и его метаболитов почками (6,6 % от общей радиоактивности). Таким образом, у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор не требуется. Однако при применении комбинации у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ≤30 мл/мин) или при терминальной стадии заболевания почек следует соблюдать осторожность.
Пол
Влияние пола оценивали с использованием популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований применения лумакафтора в комбинации с ивакафтором. Результаты свидетельствуют об отсутствии клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах лумакафтора и ивакафтора между мужчинами и женщинами. Отсутствует необходимость коррекции дозы комбинации ивакафтор+лумакафтор в зависимости от пола.
Детский возраст
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сходную со взрослыми экспозицию у детей.
Показания
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации ивакафтор +лумакафтор с участием беременных женщин не проводилось.
Поскольку исследования репродуктивной токсичности животных не всегда предсказывают воздействие на человека, комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять во время беременности, только в случае очевидной необходимости.
Лумакафтор: исследования токсичности у крыс и у кроликов, в которых использовались суточные дозы в 20 раз и в 4 раза соответственно превышавшие суточную дозу лумакафтора для человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Ивакафтор: исследования токсичности, проведённые у крыс и кроликов в суточных дозах до 3 раз превышающих суточную дозу ивакафтора у человека, рекомендуемую при применении комбинации ивакафтор+лумакафтор, не выявили признаков токсического воздействия на плод.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли комбинация ивакафтор+лумакафтор и их метаболиты в грудное молоко. Как лумакафтор, так и ивакафтор выделялись в грудное молоко у крыс.
Безопасность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в период грудного вскармливания не установлена. Комбинация ивакафтор+лумакафтор должна применяться в период грудного вскармливания только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании.
Фертильность
Ивакафтор: снижал показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (приблизительно в 11 и 7 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 150 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у мужчин и на 17 день пилотного исследования эмбриофетального развития у этого вида).
Воздействие на мужскую или женскую фертильность и показатели репродуктивной способности при дозе ≤100 мг/кг/день (приблизительно в 8 и 5 раз, соответственно, по сравнению с максимальной рекомендуемой дозой компонента ивакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на основе суммированных значений AUC ивакафтора и его метаболитов, экстраполированных с воздействий на 90-й день при 100 мг/кг/день в течение 6 месяцев, исследование токсичности повторных доз у этого вида) не наблюдалось.
Лумакафтор: не оказывал влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции у самцов и самок крыс при дозе 1000 мг/кг/день (приблизительно в 3 и 8 раз соответственно максимальной рекомендуемой дозе для человека компонента лумакафтора комбинации ивакафтор + лумакафтор на значения AUC).
Способ применения и дозы
Перед началом приёма препарата, в случае, если генотип пациента неизвестен, следует подтвердить наличие мутации F508del на обоих аллелях гена CFTR надёжным и проверенным методом генотипирования.
Препарат предназначен для приёма внутрь.
Все содержимое каждого саше с гранулами следует смешать с одной чайной ложкой (5 мл) соответствующей возрасту мягкой пищи или жидкости, и всю смесь следует принять внутрь.
Начало приёма препарата возможно в любой день недели.
Необходимо употреблять жиросодержащую пишу непосредственно перед или сразу после
Некоторые примеры мягкой пищи включают пюре из фруктов, ароматизированный йогурт или пудинг, а также молоко или сок. Пища должна быть комнатной температуры или холоднее. Каждое саше предназначено только для однократного применения. Было показано, что после смешивания препарат стабилен в течение одного часа, поэтому его следует принимать в течение этого периода.
Стандартные дозы для пациентов в возрасте 2 лет и старше приведены в таблице 2.
Особые группы пациентов
При печёночной недостаточности лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью)
Исследования с участием пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не проводились, однако ожидается, что экспозиция у таких пациентов будет выше, чем у пациентов с печёночной недостаточностью средней тяжести. Поэтому после оценки рисков и пользы от лечения рекомендуется применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор с осторожностью в сниженной дозе.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью см. в таблице 3.
Пациенты с почечной недостаточностью
При лёгкой и средней степени почечной недостаточности коррекции дозы не требуется;
При тяжёлой почечной недостаточности (КК ≤30 мл/мин) или терминальной стадии заболевания почек рекомендуется применять препарат с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у детей в возрасте до 2 лет не изучалась.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Безопасность и эффективность применения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.
Одновременный приём с ингибиторами изофермента CYP3A
Коррекции дозы не требуется, если ингибиторы изофермента CYP3A начинают применять у пациентов, уже получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Однако если комбинация ивакафтор+лумакафтор применяется у пациентов, уже получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A (в том числе итраконазол), то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе приёма комбинации. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор прерывается более чем на 1 неделю, а затем возобновляется на фоне приёма мощного ингибитора изофермента CYP3A, то необходимо снизить дозу комбинации ивакафтор+лумакафтор до 1 саше через день на первой неделе возобновлённого лечения. Впоследствии комбинацию применяют в рекомендуемой суточной дозе.
Побочное действие
Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты в возрасте 12 лет и старше, получавшие ивакафтор+лумакафтор в объединённых плацебо- контролируемых исследованиях фазы 3, были одышка (14,0 % по сравнению с 7,8 % в группе плацебо), диарея (11,0 % против 8,4 % в группе плацебо) и тошнота (10,2 % против 7,6 % в группе плацебо).
Серьёзные нежелательные реакции, встречающиеся не менее, чем у 0,5 % пациентов включали гепатобилиарные нарушения, например, повышение активности «печёночных» трансаминаз (ферментов печени), холестатический гепатит и печёночная энцефалопатия.
Перечень нежелательных реакций
Побочные реакции классифицируются по частотной классификации MedDRA: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть оценена с использованием имеющихся данных).
* — один пациент из 738
** — 2 пациента из 738
Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях, полученных в ходе исследований, приведена ниже.
Описание отдельных нежелательных реакций
Частота развития нежелательных реакций, связанных с повышением активности «печёночных» трансаминаз, составила 5,1 % и 4,6 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и плацебо, соответственно. У 7 пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор наблюдались серьёзные нежелательные реакции со стороны печени с повышением активности «печёночных» трансаминаз, в том числе у 3 с одновременным повышением общего билирубина. После отмены комбинации ивакафтор + лумакафтор показатели функции печени вернулись к исходному уровню или значительно улучшились у всех пациентов. Несмотря на наличие иных причин, возможность повреждения печени при приёме комбинации ивакафтор + лумакафтор не может быть полностью исключена (см. раздел «Особые указания»).
Из 7 пациентов с циррозом печени и/или портальной гипертензией в анамнезе, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор в плацебо-контролируемом исследовании III фазы, ухудшение функции печени с повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), билирубина и печёночной энцефалопатией наблюдались только у одного пациента через 5 дней после начала приёма препарата и разрешились после прекращения лечения комбинацией ивакафтор + лумакафтор (см. раздел «Особые указания»).
Применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не прекращалось или успешно возобновлялось после перерыва у всех пациентов с повышением активности «печёночных» трансаминаз, за исключением одного пациента, который совсем прекратил лечение.
Нарушения со стороны органов дыхания
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (Исследование 1 и 2) частота нежелательных реакций со стороны органов дыхания (в том числе дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) составила 26,3 % в группе ивакафтор + лумакафтор, и 17,0 % в группе плацебо.
Частота данных явлений была выше у пациентов с более низким объёмом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) до лечения.
Приблизительно ¾ событий развивались в течение первой недели лечения, и разрешались у большинства пациентов без необходимости прерывания или прекращения лечения. В основном они были несерьёзными и по степени тяжести — лёгкими или средней степени (см. раздел «Особые
указания»).
Во время 24-недельного открытого клинического исследования фазы 3 (исследование 5) у 58 пациентов в возрасте 6–11 лет (средняя базовая линия ppFEV1 составляла 91,4), частота респираторных нежелательных реакций составила 6,9 % (4/58).
Во время 24-недельного плацебо-контролируемого исследования III фазы (исследование 7) у пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (средняя базовая линия ppFEV1 составляла 89,8), частота респираторных нежелательных составила 18,4 % у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор и 12,9 % у пациентов, получавших плацебо.
Наблюдалось снижение ppFEV1 в начале терапии во время серии измерений спирометрии.
Абсолютное изменение значения за 4–6 часов до приёма первой дозы до последней дозы составило — 7,7 в 1-й день и — 1,3 в 15-й день у пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Снижение пост-дозы было устранено к 16 неделе.
Нарушения менструального цикла
Во время 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) частота сочетанного нарушения менструального цикла (аменорея, дисменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, метроррагия, олигоменорея и полименорея) составила 9,9 % у женщин, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор и 1,7 % у женщин, получавших плацебо, при этом они чаще встречались в подгруппе пациенток, которые принимали гормональные контрацептивы (25,0 %) по сравнению с пациентками, не принимавшими гормональные контрацептивы (3,5 %). Большинство этих реакций были несерьёзными, а также лёгкими или умеренно выраженными.
Повышение артериального давления (АД)
В ходе 24-недельных плацебо-контролируемых исследований III фазы (исследования 1 и 2) нежелательные реакции, связанные с повышением АД (в том числе гипертония) наблюдались у 0,9 % (7/738) пациентов, получавших комбинацию ивакафтор + лумакафтор, и ни у одного пациента из группы, получавшей плацебо.
Пострегистрационный опыт применения
В пострегистрационном периоде у пациентов с муковисцидозом с ранее существовавшим циррозом печени с портальной гипертензией, которые получали комбинацию ивакафтор+лумакафтор. регистрировались случаи декомпенсации функции печени, включая печёночную недостаточность, приводящую к летальному исходу. В случае назначения комбинации ивакафтор+лумакафтор у данной группы пациентов за ними должен быть установлен надлежащий мониторинг после начала терапии, а дозировка должна быть снижена.
Передозировка
Специфического антидота в случае передозировки комбинации ивакафтор + лумакафтор нет. Лечение передозировки заключается в стандартных поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных показателей и наблюдение за клиническим статусом пациента.
Взаимодействие
Основываясь на экспозиции и указанных дозах, профиль взаимодействия лекарственного средства считается одинаковым для всех доз и лекарственных форм.
Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Одновременное применение лумакафтора с ивакафтором, являющегося чувствительным субстратом изофермента CYP3A, снижает экспозицию ивакафтора приблизительно на 80 %.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор + лумакафтор
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A, не влияло на экспозицию лумакафтора, но повышало экспозицию ивакафтора в 4,3 раза. Вследствие индуцирующего влияния лумакафтора на изофермент CYP3A, ожидается, что экспозиция ивакафтора в равновесном состоянии при одновременном применении с ингибитором изофермента CYP3A не превысит таковую при применении его в утверждённой дозе для монотерапии, 150 мг каждые 12 ч, в отсутствие лумакафтора.
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A у пациентов, принимающих в настоящее время комбинацию ивакафтор+лумакафтор, коррекция дозы не требуется. Тем не менее, если лечение комбинацией ивакафтор+лумакафтор начинается у пациентов, принимающих мощный ингибитор CYP3A, дозу следует снизить. Коррекция дозы не рекомендуется при одновременном применении с умеренными или слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A, оказывало минимальное влияние на экспозицию лумакафтора, но снижало экспозицию ивакафтора (AUC) на 57 %, поэтому одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с мощными индукторами изофермента CYP3A не рекомендуется.
Коррекция дозы не требуется при одновременном применении с умеренными или слабыми индукторами изофермента CYP3A.
Возможное влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии.
Ожидается, что суммарным эффектом терапии комбинацией ивакафтор + лумакафтор будет мощная индукция изофермента CYP3A.
Таким образом, одновременное применение комбинации лумакафтор+ивакафтор с субстратами изофермента CYP3A может снижать экспозицию этих субстратов.
Одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор не рекомендуется с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном.
Субстраты Р-гликопротеина
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может как ингибировать, так и индуцировать Р-гликопротеин. Кроме того, клиническое исследование монотерапии ивакафтором показало, что ивакафтор является слабым ингибитором Р-гликопротеина.
Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин) может изменить экспозицию этих субстратов.
Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP2C
Исследования in vitro показали, что лумакафтор потенциально может индуцировать изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19; однако также наблюдалось ингибирование изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 in vitro. Кроме того, исследования in vitro позволяют предположить, что ивакафтор может ингибировать изофермент CYP2C9.
Следовательно, одновременное применение комбинации ивакафтор + лумакафтор может изменять экспозицию субстратов изоферментов CYP2C8 и CYP2C9 и снижать экспозицию субстратов изоферментов CYP2B6 и CYP2C19.
Взаимодействие комбинации ивакафтор + лумакафтор с белками-переносчиками
Исследования in vitro показывают, что лумакафтор является субстратом для белка резистентности к раку молочной железы (BCRP). Совместное применение Оркамби® с лекарственными средствами, ингибирующими BCRP, может повышать концентрацию лумакафтора в плазме. Лумакафтор ингибирует белок органических анионов (OAT) 1 и 3.
Лумакафтор и ивакафтор являются ингибиторами BCRP. Совместное применение Оркамби® с лекарственными препаратами, которые являются субстратами для белка-переносчика ОАТ1/3 и BCRP, может повышать концентрации таких лекарственных средств в плазме. Лумакафтор и ивакафтор не являются ингибиторами OATP1B1, ОАТР1ВЗ и белка органических катионов (ОСТ) 1 и 2. Ивакафтор не является ингибитором ОАТ1 и ОАТЗ.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
В Таблице 5 представлено установленное или прогнозируемое влияние комбинации ивакафтор + лумакафтор на другие лекарственные средства или влияние других лекарственных средств на комбинацию ивакафтор + лумакафтор. Исследования лекарственного взаимодействия проводились у взрослых пациентов с комбинацией ивакафтор + лумакафтор и другими лекарственными средствами, которые могут применяться совместно или лекарственными препаратами, обычно используемыми в качестве фармакологических зондов (метаболический маркёр, тест-субстрат) в исследованиях фармакокинетического взаимодействия.
Лекарственные взаимодействия, которые имеют наибольшее клиническое значение, перечислены в первую очередь.
Ложноположителъныерезультаты определения тетрагидроканнабинола в моче
Были сообщения о ложноположительных результатах скрининговых тестов мочи на тетрагидроканнабинол (ТГК) у пациентов, получавших Оркамби®. Для проверки результатов следует рассмотреть альтернативный подтверждающий метод.
Особые указания
У пациентов с муковисцидозом могут иметь место нарушения функции печени, в том числе прогрессирующие заболевания печени.
У пациентов с муковисцидозом и циррозом печени с портальной гипертензией в анамнезе, получающих комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о декомпенсации функции печени, включая развитие печёночной недостаточности, приводящей к летальному исходу.
Комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При применении комбинации ивакафтор+лумакафтор такие пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением, дозировку необходимо снизить.
Нежелательные явления со стороны гепатобилиарной системы
Повышение активности «печёночных» трансаминаз зарегистрировано у пациентов с муковисцидозом, включая тех, кто получал комбинацию ивакафтор+лумакафтор. В некоторых случаях данное явление сопровождалось повышением общего билирубина в сыворотке крови.
Поскольку нельзя исключить связь приёма комбинации с повреждением печени, измерение показателей функциональных «печёночных» трансаминаз (АЛТ, ACT и билирубин) рекомендуется до начала лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и далее ежегодно. У пациентов с наличием в анамнезе повышения активности АЛТ, ACT и билирубина, следует предусмотреть более частый мониторинг их активности.
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы
Нежелательные явления со стороны дыхательной системы (в том числе, дискомфорт в грудной клетке, одышка и нарушение дыхания) наблюдались чаще у пациентов в начале лечения комбинацией ивакафтор+лумакафтор по сравнению с теми, кто получал плацебо. Эти события привели к прекращению приёма лекарств и могут быть серьёзными, особенно у пациентов с относительным прогнозируемым ОФВ1 (в %) <40. Клинический опыт применения комбинации у пациентов с прогнозируемым ОФВ, (в %) <40 ограничен, в связи с чем рекомендуется дополнительный мониторинг этих пациентов в начале терапии Преходящее снижение ОФВ1 также наблюдалось у некоторых пациентов после начала приёма комбинации ивакафтор+лумакафтор. Нет опыта начала лечения комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с лёгочным обострением, и начинать лечение у пациентов с лёгочным обострением не рекомендуется.
Влияние на артериальное давление
Повышение АД наблюдалось у некоторых пациентов, получавших комбинацию ивакафтор+лумакафтор. Следует периодически контролировать АД у всех пациентов во время лечения.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Ивакафтор является слабым ингибитором изофермента CYP3A при применении в качестве монотерапии. Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A.
Возможное влияние других лекарственных препаратов на комбинацию ивакафтор+лумакафтор
Лумакафтор является мощным индуктором изофермента CYP3A. Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может снижать системную экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A, тем самым снижая их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации с чувствительными субстратами изофермента CYP3A или субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом не рекомендуется.
Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор может значительно снижать экспозицию гормональных контрацептивов, снижая тем самым их эффективность. Гормональные контрацептивы, включая пероральные, инъекционные, трансдермальные и имплантируемые, не должны рассматриваться как эффективный метод контрацепции при одновременном применении с комбинацией ивакафтор+лумакафтор.
Мощные индукторы изофермента CYP3A
У пациентов детского возраста, получавших монотерапию ивакафтором или комбинацию ивакафтор+лумакафтор, сообщалось о случаях приобретённого помутнения хрусталика без влияния на зрение. Несмотря на то, что в некоторых случаях присутствовали другие факторы риска (такие как применение кортикостероидов и облучение), возможный риск развития катаракты, связанный с применением ивакафтора, не может быть исключён. Всем детям, начинающим терапию комбинацией ивакафтор+лумакафтор, рекомендуется предварительный и периодический офтальмологический осмотр в плановом режиме.
Рекомендуется соблюдать осторожность при использовании комбинации ивакафтор+лумакафтор у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Особые группы пациентов» и «Фармакокинетика в особых группах пациентов»).
Пациенты с муковисцидозом, гетерозиготные по мутации F508del в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не эффективна у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутацию F508del на одном аллеле и мутацию, приводящую к отсутствию продукции CFTR или не реагирующую на ивакафтор in vitro на другом аллеле (см. раздел «С осторожностью»).
Пациенты с муковисцидозом, имеющие мутации класса III в гене CFTR
Комбинация ивакафтор+лумакафтор не изучалась у пациентов с муковисцидозом, имеющим мутации класса III в гене CFTR одном аллеле и мутацией F508del на другом аллеле или без неё. Поскольку экспозиция ивакафтора очень значительно снижается при дозировке в комбинации с лумакафтором, этим пациентам не следует применять комбинацию ивакафтор+лумакафтор (см. раздел «С осторожностью»).
Пациенты после трансплантации органов
Применение комбинации ивакафтор+лумакафтор не изучалось у пациентов с муковисцидозом, перенёсших трансплантацию органов, поэтому её применение у пациентов с пересадкой органов не рекомендуется. (cм. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» по взаимодействию с иммунодепрессантами).
Управление транспортом
Данные о влиянии комбинации ивакафтор+лумакафтор на способность управлять автомобилем и механизмами отсутствуют.
Форма выпуска
Гранулы, 125 мг + 100 мг, 188 мг + 150 мг.
По 331,1/497,4 мг из фольги ламинированной многослойной (биаксиально ориентированный полиэтилентерефталат/ полиэтилен/фольга/ полиэтилен). По 14 саше в индивидуальный вкладыш-держатель для саше. По 4 индивидуальных вкладыша- держателя вместе с одной инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку, на которую нанесены стикеры контроля первого вскрытия с двух сторон.
Хранение
Хранить в недоступном для детей месте.
При температуре не выше 30 °C.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Производитель
Aesica Queenborough, Limited,
Vertex Pharmaceuticals, Limited,
Almaс Pharma Services, Limited,
Almac Pharma Services (Ireland) Limited,
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение
Вертекс Фармасьютикалс (Ирландия) Лимитед, Ирландия
28-32 Пемброук Стрит Аппер, Дублин, Республика Ирландия D02 ЕК84
Эйсика Куинборо Лимитед, Соединённое Королевство
Норт Роуд, Квинборо, MEI 1 5EL, Соединённое Королевство
Фасовщик (первичная упаковка)
Алмак Фарма Сервисез Лимитед, Соединённое Королевство
Сигоу Индастриал Эстейт, Портадаун, Крейгавон, ВТ63 5UA, Соединённое Королевство
Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)
Алмак Фарма Сервисез (Ирландия) Лимитед, Ирландия
Финнабэйр Индастриал Эстейт, Дандолк, графство Лаут, А91 P9KD, Ирландия
Выпускающий контроль качества
Вертекс Фармасьютикалс Инкорпорейтед, Соединённые Штаты Америки
11 Фан Пиэ Бульвар, Бостон. Массачусетс 02210, Соединённые Штаты Америки
Претензии по качеству препарата направлять по адресу:
АО «Санофи Россия».
125009, г. Москва, ул. Тверская, 22.
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписью «1VI25» чёрного цвета на одной стороне.
Таблетки, 125 мг + 200 мг
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета, с надписью «2V125» чёрного цвета на одной стороне.
После многократного применения комбинации ивакафтор+лумакафтор в течение 10 дней, пациенты с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) имели более высокую экспозицию (AUC0–12 ч приблизительно на 50 % и Cmax приблизительно на 30 %) по сравнению со здоровыми добровольцами, схожими по демографическим показателям. Таким образом, дозировка комбинации ивакафтор+лумакафтор должна быть снижена до 2 таблеток утром и 1 таблетки вечером у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов). Влияние печёночной недостаточности лёгкой степени (класс A по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) на фармакокинетику лумакафтора, применяемого в комбинации с ивакафтором, не изучалось, но ожидается, что повышение экспозиции будет составлять менее 50 %. Поэтому у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.
Исследования не проводились у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов), но ожидается, что экспозиция будет выше, чем у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью. Поэтому у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью комбинацию ивакафтор+лумакафтор следует применять с осторожностью в максимальной дозе 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером или менее после тщательной оценки соотношения риска и пользы лечения.
