Лекарственная форма
раствор для инфузий
Фармакологические свойства
Онасемноген абепарвовек — это генотерапевтический препарат, предназначенный для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии (СМА). Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, препарат обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов.
Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплён данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.
Фармакодинамика
Фармакодинамические исследования не применимы для препаратов генной терапии.
Фармакокинетика
Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1,1 × 1014 вг/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезёнке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, лёгких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях.
Элиминация
Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом.
Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причём основная часть препарата выводилась в течение 30 дней после его применения.
Противопоказания
Гиперчувствительность к онасемноген абепарвовеку или к любому из вспомогательных веществ.
Взаимодействие
Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Препарат Золгенсма нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
Опыт применения препарата у пациентов, получающих гепатотоксичные препараты или использующих гепатотоксичные вещества, ограничен. Безопасность применения онасемноген абепарвовека у данной категории пациентов не установлена.
Опыт применения препарата в сочетании с другими препаратами для лечения СМА ограничен.
Вакцинация
По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учётом введения глюкокортикостероида до и после инфузии препарата Золгенсма (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса. Пациентам, получающим глюкокортикостероиды в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении ≥2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как тривакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Золгенсма у пациентов с нарушениями функции почек, с нарушениями функции печени (в частности, у пациентов с повышенной концентрацией билирубина, не связанной с желтухой новорождённых), у недоношенных новорождённых до достижения ими возраста, соответствующего гестационному возрасту доношенного ребёнка.
Препарат показан для применения у:
Классификация
После получения использовать в течение 14 дней.
Подготовленный к инфузии шприц с необходимым объёмом препарата использовать в течение 8 часов.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Беременность и лактация
Данные о применении препарата Золгенсма в период беременности или лактации отсутствуют. В исследованиях репродуктивной и эмбриофетальной токсичности у животных препарат Золгенсма не изучался.
Производитель
Novartis Gene Therapies, Inc.,
Novartis Pharma, AG,
Производитель (все стадии производства)
Новартис Генные Терапии, Инк., США, 1940 ЮЭСДжи Драйв, г. Либертивилл, штат Иллинойс (IL) 60048, США / Novartis Gene Therapies, Inc., 1940 USG Drive, Libertyville, Illinois 60048, USA
Держатель регистрационного удостоверения
Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария / Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland
Организация, принимающая претензии потребителей
ООО «Новартис Фарма»
125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 70
Передозировка
Данных по передозировке препарата Золгенсма в клинических исследованиях получено не было. В случае системного иммунного ответа рекомендуется скорректировать дозу преднизолона и тщательно наблюдать за лабораторными показателями (включая биохимические и гематологические показатели) и клиническим состоянием пациента (см. раздел «Особые указания»).
Побочное действие
Безопасность препарата изучена в открытых клинических исследованиях у 99 пациентов, получивших препарат в рекомендованной дозе (1,1 × 1014 вг/кг). Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), отмечавшихся после инфузии препарата, были повышение активности печёночных трансаминаз (24,2 %), гепатотоксичность (9,1 %), рвота (8,1 %) и пирексия (5,1 %).
Табличные данные о нежелательных реакциях
1) HP, связанные с терапией, которые отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде.
2) Гепатотоксичность включает стеатогепатоз и патологическое повышение активности трансаминаз.
3) Увеличение активности «печёночных» ферментов включает: повышение активности АЛТ, повышение содержания аммиака, повышение активности ACT, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, повышение активности «печёночных» ферментов, повышение показателей «печёночных» тестов и повышение активности трансаминаз.
4) Повышение концентрации тропонина включает повышение концентрации тропонина и повышение концентрации тропонина I.
Описание отдельных нежелательных реакций
В клинических исследованиях после инфузии препарата зарегистрировано неоднократное преходящее снижение среднего количества тромбоцитов относительно исходного уровня (4,0 %); как правило, этот показатель восстанавливался в течение двух недель. Снижение количества тромбоцитов было более выраженным в течение первой недели после инфузии.
Повышение концентрации тропонина I
После инфузии препарата Золгенсма отмечалось повышение уровня тропонина I (3,0 %) до 0,2 мкг/л. В программе клинических исследований у пациентов, получивших лечение онасемноген абепарвовеком, клинически значимых нарушений со стороны сердца не наблюдалось (см. раздел «Особые указания»).
Иммуногенность
Титр антител к AAV9 в ходе клинических исследований оценивали как в пре-, так и в постинфузионном периоде (см. раздел «Особые указания»). В клинических исследованиях препарата Золгенсма все пациенты до лечения имели титр антител к AAV9 на уровне 1:50 или ниже. Среднее увеличение титра антител к AAV9 относительно исходного уровня наблюдалось у всех пациентов в различных временных точках, кроме одной, что отражает нормальный ответ организма на чужеродный вирусный антиген. У некоторых пациентов титр антител к AAV9 был выше предела количественного определения, однако у большинства таких пациентов не отмечалось развития потенциально клинически значимых HP. Таким образом, какой-либо взаимосвязи между высоким титром антител к AAV9 и вероятностью развития HP или показателями эффективности установлено не было.
В клиническом исследовании AVXS-101-CL-101 у 16 пациентов был проведён скрининговый тест на титр антител к AAV9: у 13 пациентов титр был ниже 1:50, и они были включены в исследование; у трёх пациентов титр был выше 1:50, у двух из них при повторном анализе, проведённом после прекращения грудного вскармливания, титр был ниже 1:50, и они также были включены в исследование. Информация о необходимости отказа от грудного вскармливания матерям с возможной серопозитивностью к AAV9 антителам отсутствует. До введения препарата Золгенсма титр антител к AAV9 у всех пациентов был ниже 1:50; при этом впоследствии у них было выявлено увеличение титра антител к AAV9 от минимум 1:102 400 до более чем 1:819 200.
Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения антител (в том числе нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, в том числе: метод анализа, процедура обработки образца, момент времени взятия образца, применение иных лекарственных препаратов и основного заболевания.
Ни у одного из пациентов, получивших препарат Золгенсма, иммунного ответа на трансген выявлено не было.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Хранение
При температуре не выше минус 60 °C.
Хранить в оригинальной картонной упаковке до момента использования.
После получения хранить в холодильнике при температуре 2 °C – 8 °C.
Не замораживать повторно.
Условия транспортирования
Транспортировка осуществляется с использованием сухого льда SAVSU Evo или сухого льда с пассивной изоляцией (PIDIS) с системой GPS и термодатчиком (TMD) (предоставляется поставщиком транспортных услуг).
Сухой лёд SAVSU Evo и PIDIS поддерживают целостность продукта и температуру не выше минус 60 °C.
Управление транспортом
Препарат Золгенсма не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами.
Способ применения и дозы
Лечение должно начинаться и проводиться в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА.
Перед применением препарата Золгенсма необходимо провести следующие лабораторные исследования:
Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии глюкокортикостероидами должны учитываться при определении сроков лечения онасемноген абепарвовеком (см. раздел «Особые указания»),
В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до тех пор, пока инфекция не разрешится или не будет контролироваться (см. раздел «Особые указания»).
Режим дозирования
Препарат Золгенсма предназначен только для однократной внутривенной инфузии.
Номинальная доза онасемноген абепарвовека, которую получит пациент, составляет 1,1 × 1014 вг/кг. Общий вводимый объем препарата Золгенсма определяется массой тела пациента, согласно информации, указанной в таблице 1.
Таблица 1 содержит рекомендуемые дозы для пациентов с массой тела от 2,6 до 21,0 кг.
1 — количество флаконов в наборе и необходимое количество наборов зависит от массы тела пациента; объём дозы рассчитан исходя из верхней границы диапазона массы тела пациента
Доза онасемноген абепарвовека и точное количество флаконов, необходимых для каждого пациента, рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (см. таблицу 1 и таблицу 2).
a — Номинальная концентрация во флаконе — 2 × 1013 вг/мл, извлекаемый объём не менее 5,5 мл.
b — номинальная концентрация во флаконе — 2 × 1013 вг/мл, извлекаемый объём не менее 8,3 мл.
Иммуномодулирующая терапия
После инфузии препарата Золгенсма у пациентов будет возникать иммунный ответ на капсидные белки вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) (см. раздел «Особые указания»). Это может привести к повышению активности печёночных трансаминаз, повышению концентрации тропонина I или снижению количества тромбоцитов (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Для ослабления иммунного ответа рекомендуется иммуномодуляция глюкокортикостероидами. По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учётом сопутствующего применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата Золгенсма (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
До начала иммуномодулирующей терапии и до введения препарата Золгенсма пациент должен быть обследован на наличие признаков активного инфекционного заболевания любой этиологии.
За 24 часа до инфузии онасемноген абепарвовека рекомендуется начать иммуномодулирующую терапию в соответствии с графиком, приведённым в таблице 3. Отклонения от этих рекомендаций остаются на усмотрение лечащего врача (см. раздел «Особые указания»).
При отсутствии адекватного ответа на терапию глюкокортикостероидом в дозе, эквивалентной пероральной дозе преднизолона 1 мг/кг/сут, следует проконсультировать пациента у детского гастроэнтеролога или гепатолога. При непереносимости глюкокортикостероидов при их приёме внутрь, может быть рассмотрено внутривенное введение (см. раздел «Особые указания»).
В случае применения альтернативного глюкокортикостероида вместо преднизолона лечащему врачу следует руководствоваться вышеизложенными принципами терапии с использованием того же подхода к постепенному снижению дозы по прошествии 30 дней после инфузии препарата Золгенсма.
Особые группы пациентов
Безопасность и эффективность препарата Золгенсма у пациентов данной группы не установлены. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Золгенсма у пациентов данной группы. Коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени
В клинических исследованиях не изучено применение препарата у пациентов с активностью ACT и АЛТ или общей концентрацией билирубина (за исключением обусловленной желтухой новорождённых) более чем в 2 раза превышающих ВГН. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Золгенсма у пациентов с нарушением функции печени (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Коррекция дозы препарата не требуется.
Генотип 0SMN1/1SMN2
У пациентов с биаллельной мутацией в гене SMN 1 и одной копией гена SMN2 коррекция дозы препарата не требуется.
Анти-АА V9 антитела
Не требуется коррекция дозы у пациентов с исходным титром анти-ААУ9 антител превышающем 1:50 (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты в возрасте младше 18 лет
Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у недоношенных новорождённых до достижения полного гестационного возраста не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют. Следует тщательно оценить возможность применения препарата в связи с возможным негативным влиянием глюкокортикостероидов на их неврологическое развитие.
Опыт применения препарата у пациентов 2 лет и старше или с массой тела выше 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у данной группы пациентов не установлены.
Препарат Золгенсма предназначен исключительно для однократной внутривенной инфузии с использованием инфузионного шприцевого насоса.
Меры предосторожности при применении
Препарат Золгенсма содержит генетически модифицированные вирусные частицы. При обращении с препаратом необходимо соблюдать следующие меры предосторожности:
Получение и размораживание флаконов
Раствор для инфузий, 2 × 1013 вектор-геномов/мл.
По 5,5 или 8,3 мл раствора для инфузий в стерильный, бесцветный пластиковый флакон Crystal Zenith из циклоолефинового полимера объёмом 10 мл, укупоренный серой резиновой пробкой из хлорбутила, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковой отщёлкивающейся крышкой («flip-off» устройство) светло-зелёного цвета. На горлышке флакона расположен стикер с описанием маркировки флакона на русском языке.
Набор из 2–14 флаконов по 5,5 мл и/или 8,3 мл в картонную подложку для флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную, на которую нанесён стикер.
Варианты конфигурации наборов:
Допускается наличие контроля первичного вскрытия.
