Приняты результаты итогового тестирования нмо

Меланома кожи и слизистых оболочек

Одобрены НПС при Минздраве России 17 июля 2020 года.

Утверждены Правлением Ассоциации специалистов по проблемам меланомы 22 июля 2020 года.

• Ассоциация онкологов России
• Ассоциация специалистов по проблемам меланомы
• Российское общество клинических онкологов

Клинические рекомендации «Меланома кожи и слизистых оболочек»

Время выбирать качество и комфорт

Современные международные протоколы

Индивидуальный подход к каждому пациенту

Высокий уровень сервиса

Опыт специалистов более 30 лет

Регулярные клинические исследования

Стадии рака: классификация онкологических заболеваний

Стадия онкологического заболевания дает информацию о том, насколько велика опухоль и распространилась ли она по организму. Это помогает врачам определять прогноз пациента и план лечения.

С помощью врача-онколога, резидента Высшей школы онкологии Сергея Югая разбираемся, как врачи устанавливают стадии рака и что каждая из них означает.

На что влияет стадия онкологического заболевания?

Стадирование нужно, чтобы спрогнозировать, какие у пациента шансы на выздоровление, а также чтобы определить, какой метод лечения будет наиболее эффективен в конкретном случае, — поясняет Сергей Югай.

Все начинается с медицинского осмотра и обследований — УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ и других методов в зависимости от вида рака. Затем врач берет кусочек опухоли — биопсию или удаляет опухоль целиком во время операции, а после отправляет материал на гистологический анализ, чтобы поставить диагноз.

Стадии рака по TNM-классификации

Стадии онкологического процесса описывают разными способами — это зависит от вида опухоли. Один из самых распространенных способов — стадирование с помощью TNM-классификации.

Т характеризует первичную опухоль, ее размеры и вовлечение окружающих структур в опухолевый рост, например, прорастание в стенку кишки или желудка. N говорит о наличии в лимфоузлах метастазов и количестве пораженных лимфоузлов, а М — о наличии отдаленных метастазов (во внутренних органах, костях, ЦНС или лимфоузлах, которые расположены далеко от первичной опухоли), — объясняет Сергей Югай.

Индекс Т принимает значения от 0 до 4. 0 означает, что первичная опухоль не обнаружена, 1 — опухоль маленькая, а 4 — опухоль проросла в прилегающие ткани. Таким образом, чем больше цифра рядом с Т, тем ситуация сложнее. При некоторых видах рака N принимает значение 0 или 1, при других — 0, 1 или 2, а иногда — 0, 1, 2 и 3. 0 означает, что опухоль не проникла в ближайшие лимфоузлы, а 3 — что поражено множество лимфоузлов. M0 показывает, что метастазов нет, а 1 — что метастазы есть.

Онкологи выставляют стадию по TNM клинически — до операции или когда операция не планируется и патоморфологически — при изучении удаленной во время операции опухоли, — объясняет Сергей.

Клиническая стадия обозначается буквой «c», например, cT2. Патоморфологическая — буквой «p», например, pN1.

От правильной стадии зависит тактика лечения. Например, пациент — мужчина с раком желудка и стадией cT1N0M0. Это значит, что опухоль прорастает в слизистую и подслизистый слой стенки желудка. В этом случае пациенту показана операция. Если же стадия выше (cT2N1M0, например), то есть опухоль пациента прорастает в мышечный слой, и есть метастазы в лимфоузлах, то может понадобиться химиотерапия перед операцией, которая позволит улучшить результаты лечения, — добавляет Сергей.

Стадию рака могут обозначать с помощью цифр — 0, I, II, III, IV. Что это значит?

• Стадия 0 — предраковое состояние. Предрак почти всегда успешно лечится, вовремя проведенное лечение позволяет избежать развития онкологического заболевания. Следующие стадии обозначают уже онкологический процесс.
• Стадии I, II — чем выше цифра, тем больше размер опухоли, но ее клетки, скорее всего, еще не проникли в ближайшие лимфоузлы.
• Стадия III — опухоль растет и распространилась на окружающие ткани и/или лимфоузлы.
• Стадия IV — есть отдаленные метастазы.

Клинические стадии (0, I, II, III, IV) тесно связаны с системой TNM. Как правило, одна клиническая стадия включает в себя несколько вариантов стадирования по TNM. Эти варианты характеризуются схожими прогнозом и подходом к лечению. Например, стадии T1N3M0, T2N3M0, T3N2M0 рака легкого объединяются в IIIВ стадию, так как при любой из этих ситуаций пациент будет иметь примерно одинаковый прогноз и тактику лечения. В этом конкретном примере необходима химиолучевая терапия, а не операция, — комментирует Сергей Югай.

Меняется ли стадия после лечения, при прогрессировании заболевания?

Нет, стадия выставляется один раз. Но есть нюансы:

Например, мы хотим посмотреть, как опухоль ответила на лечение, чтобы понять, можно ли делать операцию. После лечения опухоль уменьшилась, и мы добавляем к стадии новые данные. При прогрессировании опухолевого процесса первоначальная стадия также остается прежней, но, к сожалению, прогноз будет менее благоприятный. Например, у человека II стадия рака желудка. Он прооперирован, и прогноз у него хороший. Через 2 года врачи обнаруживают у пациента метастазы в легких. Стадия остается II, но рак у пациента уже метастатический, что очень усложняет положение, — говорит Сергей.

Бывает, что люди сравнивают свою ситуацию с историями других пациентов. Если речь идет о разных онкологических заболеваниях, то такие сравнения некорректны — это заболевания с разными прогнозами и схемами лечения:

Например, с нейроэндокринным раком поджелудочной железы люди могут жить десятилетиями, а при метастатической стадии рака поджелудочной железы — полгода или год, — объясняет врач-онколог.

Что может повлиять на прогноз людей с одинаковой стадией и одним видом рака?

Сергей Югай выделяет три фактора:

• Биология опухоли — опухоли разные, и мы не все знаем об этих различиях.
• Организм пациента — возраст, сопутствующие заболевания, особенности обмена веществ — все это отражается и на поведении опухоли в организме, и на переносимости лечения.
• Лечение — протоколы лечения могут варьироваться, многое зависит от квалификации лечащих врачей, некоторые пациенты в силу противопоказаний вообще не получают лечения.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу. Карцинома: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения. Карциномой называют злокачественные опухоли, произрастающие из эпителиальных клеток. Заболевание может поражать кожу и те внутренние органы, где присутствует эпителиальная ткань. К карциномам относится рак легких, молочной железы, предстательной железы, прямой кишки, печени, щитовидной железы, почки. Это ведущие и наиболее изученные локализации злокачественных опухолей. Рак представляет собой активное прогрессирующее патологическое разрастание атипичных клеток, заменяющих нормальные ткани. Карциномы имеют тенденцию к быстрому росту за достаточно короткое время с прорастанием в соседние органы и ткани, распространением метастазов и образованием новых очагов в других частях тела. Причины появления карциномыКлетки в организме человека делятся и обновляются в разных тканях с разной скоростью. Под воздействием различных факторов в ДНК клеток могут возникать ошибки (генетические мутации), которые, с одной стороны, нарушают правильное деление клетки, а с другой – механизм запуска исправления ошибок во время деления. Если мутировавшая клетка начинает бесконтрольно делиться и «отказывается» умирать, она дает начало опухолевому процессу. Со временем появляется другая клетка, которая способна открепиться от первичной опухоли, найти подходящее место для вторичного очага и начать делиться там, – так формируется метастаз, то есть вторичный очаг роста злокачественной опухоли. Существуют факторы, которые могут стать спусковым крючком для мутаций ДНК, – их называют канцерогенными. К таким факторам относятся:

• ультрафиолетовое и ионизирующее излучение (физические канцерогены);
• асбест, компоненты табачного дыма, алкоголь, афлатоксины в виде вредных примесей в составе пищевых продуктов, мышьяк в виде вредной примеси в составе питьевой воды (химические канцерогены);
• инфекции, вызываемые определенными онкогенными вирусами, бактериями или паразитами, такими как Helicobacter pylori, вирус папилломы человека, гепатит B, гепатит C, вирус Эпштейна-Барр;
• расстройства гормонального статуса – нарушение метаболизма половых гормонов.

Генетические факторы (наследование определенных дефектов) определяются как причина карциномы менее чем в 10% случаев. Основа классификации карцином – тип клеток, их локализация, а также стадии карциномы. Наиболее распространены следующие типы карциномы:

• базальноклеточная карцинома (базалиома) – происходит из внешнего слоя кожи, отличается ограниченным и медленным ростом клеток. Чаще всего регистрируется на открытых участках тела, подвергающихся воздействию ультрафиолета – лице, голове и шее; метастазирует крайне редко;
• плоскоклеточная карцинома – как следует из названия, опухоль происходи из клеток плоского эпителия, которые присутствуют на поверхности кожи, ротовой полости, губах, языке, миндалинах, пищеводе, легких, гортани, вульве, шейке матки, половом члене, влагалище, анальном канале, мочевом пузыре. Опухоль быстро растет и метастазирует (распространяется с током крови и лимфы путем);
• аденокарцинома – опухоль развивается из клеток секреторного железистого эпителия, способна поражать многие органы: поджелудочную, предстательную, молочную, щитовидную, слюнные и потовые железы, пищевод, желудок, печень, кишечник, яичники, матку, гипофиз;
• инвазивная лобулярная карцинома, или дольковый рак молочной железы, возникает в вырабатывающих молоко дольках и постепенно прорастает в окружающие структуры;
• инвазивная протоковая карцинома – самый распространенный вид рака молочной железы – формируется в клетках протоков, по которым молоко из долек поступает в сосок;
• карцинома Меркеля – редкий и агрессивный тип рака кожи, образуется в клетках нижнего слоя эпидермиса;
• крупноклеточная карцинома в большинстве случаев обнаруживается на поверхности легкого, но может возникать и в других его частях, быстро растет и стремительно метастазирует;
• медуллярная карцинома формируется в мозговом веществе почки, содержащем структуры, отвечающие за поддержание водного и солевого баланса крови, а также в клетках протоков молочной железы и щитовидной железе;
• мелкоклеточная карцинома возникает в легких, мочевом пузыре, слюнных железах и желудке, быстро развивается, рано создает метастазы и имеет плохой прогноз;
• муцинозная карцинома образуется в вырабатывающих муцин (компонент слизи) клетках яичников, потовых и молочных желез, мочевого пузыря, легких, кишечника, аппендикса и эндометрия;
• папиллярная карцинома развивается в клетках щитовидной железы, кожи, почек и мочевого пузыря;
• почечно-клеточная карцинома возникает в клетках, выстилающих почечные канальцы, по которым проходит так называемая первичная моча – жидкость, из которой различные вещества и лишняя вода всасываются и поступают обратно в организм;
• уротелиальная, или переходно-клеточная карцинома образуется в особых клетках внутреннего слоя мочевого пузыря и мочевыводящих путей, способных менять форму, не повреждаясь при растяжении ткани.

Также выделяют различные типы карциномы по степени злокачественности:

• высокодифференцированный рак (его клетки в значительной степени напоминают те, из которых они произошли);
• среднедифференцированный и малодифференцированный (это два промежуточных варианта);
• недифференцированный рак – самая опасная карционома, прогноз в этом случае наименее благоприятный.

Стадии развития карциномы:

• стадия 0 – раковые клетки не распространяются в иные ткани и имеют небольшой размер, располагаясь в месте своего первоначального появления. Опухоль легко удаляется и с вероятностью 100% наступает ремиссия;
• стадия 1 – опухоль имеет небольшой размер и находится в пределах органа;
• стадия 2 – отличается от первой увеличением опухоли в размерах;
• стадия 3 – прорастание раковых клеток в ближайшие ткани и лимфоузлы;
• стадия 4 – представляет собой активное прогрессирующие развитие опухоли и метастазирование в отдаленные органы.

На начальной стадии карцинома, как правило, не проявляет себя какими-либо симптомами и обнаруживается в ходе профилактических медосмотров. Когда новообразование растет, может появиться припухлость и покраснение в месте его локализации, наблюдается нарушение функций пораженного органа. Поводами для беспокойства могут стать:

• необычные узелки, вздутия и припухлости, незаживающие язвочки или ранки, особенно во рту;
• неожиданное изменение размера или формы молочных желез, изменения ощущений при прикосновении, появление уплотнения ткани груди и кровянистые выделения из соска;
• затяжной кашель, одышка или изменение тембра голоса больного;
• проблемы с глотанием или нарушение пищеварения (затруднение при проглатывании твердой или жидкой пищи);
• хроническая стойкая изжога или другие регулярные расстройства пищеварения – тошнота, рвота, чувство дискомфорта, вздутие живота и др.;
• нарушения мочеиспускания (частое или затрудненное мочеиспускание, боль при мочеиспускании);
• изменения в привычной работе кишечника, внезапно начавшиеся запоры или, напротив, диарея;
• неожиданные кровотечения, включая небольшие выделения крови из влагалища, прямой кишки, включения крови в моче или мокроте при кашле;
• потеря аппетита, дискомфорт после еды;
• необъяснимая потеря веса за короткий промежуток времени;
• беспричинные боли любого характера и периодичности: острые приступы, ноющие, хронические или появляющиеся лишь изредка;
• хроническая усталость и катастрофическая нехватка энергии на выполнение привычной работы, несмотря на здоровый и продолжительный сон;
• стойкое беспричинное повышение температуры тела, обильное потоотделение в ночное время.

Проводят гистологическое исследование биопсийного материала и иммуногистохимическое исследование, которые являются главными методами подтверждения диагноза карциномы.

Определение онкомаркеров: раковый антиген СА 15-3, антиген плоскоклеточного рака, раковый антиген СА 19-9, онкориск мужской, онкориск женский, скрининг рака шейки матки.

Неспецифическая лабораторная диагностика включает в себя:

клинический анализ крови;

расширенный биохимический анализ крови

Среди методов визуализации предпочтение отдаетсяДругие инструментальные методы:

• ультразвуковое исследование пораженной области:
• Компьютерная томография пораженного отдела.

К каким врачам обращатьсяВ случае подозрений на развитие карциномы рекомендуется обратиться в специализированное лечебное учреждение онкологического профиля к врачу-онкологу. Врачебная коллегия, которая принимает решение по выбору лечения для пациента, состоит из следующих специалистов: хирурги, радиотерапевты, радиологи, химиотерапевты, медики-ядерщики. Радикальные методы лечения карцином делятся на хирургический, лучевую терапию, радиочастотную аблацию, криотерапию. Выбор стратегии лечения злокачественной опухоли определяется с учетом стадии заболевания, расположения и строения новообразования. Интенсивно развивается медикаментозная терапия рака: противоопухолевая (химиотерапия), гормональная, таргетная, иммунотерапия. К новым методам лечения относят:

• фокусированный ультразвук высокой интенсивности;
• генную инженерию;
• криоаблацию;
• ангиостатические лекарства;
• использование анаэробных бактерий (для уничтожения труднодоступного для других веществ центра опухоли);
• нанотерапию.

Чаще всего положительный результат в лечении злокачественных опухолей дает правильно подобранная комбинация описанных выше методов. Паллиативная помощь – это вид терапии, направленный не на излечение, а на облегчение вызываемых раком симптомов, улучшение качества жизни пациентов и их семей. Оказание паллиативной помощи может повысить уровень комфорта онкологических пациентов. Актуальность этого вида медицинской помощи особенно высока там, где отмечается большая доля онкологических пациентов на поздних стадиях болезни, имеющих мало шансов на ремиссию. Карцинома может привести к множеству опасных осложнений:

• кишечные осложнения: кишечная непроходимость с невыносимым болевым синдромом и тяжелой интоксикацией;
• желудочные осложнения: стеноз выходного отверстия с частыми рвотами и невозможностью принимать пищу;
• дыхательные осложнения: закупорка бронха, приводящая к активации воспаления, распад инфицированного участка легкого, прорыв гнойника в плевральную полость с ее эмпиемой;
• осложнения мочевыделительной системы: непроходимость мочеточника, нарушение функционирования почки с наступлением почечной недостаточности и уремией;
• осложнения в общем желчном протоке, сдавленном лимфоузлами с метастазами или опухолью поджелудочной железы: прекращение оттока желчи, всасывание желчи в кровь и развитие механической желтухи;
• осложнения в мочевом пузыре или уретре: блокада оттока мочи с последующей функциональной недостаточностью почек.

При кишечном новообразовании могут формироваться свищевые ходы, вызывающие септическое состояние и местное гнойное расплавление. Любое осложнение требует принятия срочных мер, как правило, хирургических, вынуждая отказаться от продолжения лекарственной и лучевой терапии. Международное агентство ВОЗ по изучению рака опубликовало Кодекс мер по профилактике рака, которые включают:

• отказ от курения, в том числе пассивного;
• поддержание нормальной массы тела;
• достаточную физическую активность в повседневной жизни;
• сбалансированное питание:
• употребляйте в пищу большое количество цельных злаков, зернобобовых, овощей и фруктов;
• ограничьте потребление высококалорийных продуктов (с высоким содержанием сахара или жира), избегайте употребления подслащенных напитков;
• избегайте употребления в пищу мясной продукции, подвергнутой технологической обработке, и продуктов с высоким содержанием соли;
• отказ от чрезмерного пребывания на солнце и соляриев, использование средства защиты от солнечных лучей.

• если у вас есть возможность, кормите своего ребенка грудью. Грудное вскармливание снижает риск развития рака у матери;
• ограничьте использование гормонозаместительной терапии, которая повышает риск развития некоторых видов рака.

Воспользуйтесь услугами организованных программ скрининга:

• рак кишечника (мужчины и женщины);
• рак груди (женщины);
• рак шейки матки (женщины).

• Клинические рекомендации «Карцинома Меркеля». Разраб.: Ассоциация онкологов России, Ассоциация специалистов по проблемам меланомы, Российское общество клинической онкологии. – 2019.Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологи (RUSSCO) //Rosoncoweb: интернет-портал Российского сообщества клинической онкологии 2020-2021.
• Ferlay, J.E.M., Lam, F., Colombet, M., Mery, L., Pineros, M., Znaor, A., Soerjomataram, I., et al. (2020) Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer, Lyon.

Информация проверена экспертом

Лишова Екатерина Александровна

Высшее медицинское образование, опыт работы — 19 лет

• 4557

  07 Октября

• 4640

  07 Октября

• 3999

  06 Октября

Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma — MCC) – редкое злокачественное заболевание кожи, которое характеризуется агрессивным течением. В основе гистогенеза этого заболевания лежат, как можно проследить из названия самого заболевания – клетки Меркеля. Клетки Меркеля расположены в базальном слое эпидермиса и в волосяных фолликулах, и выполняют при этом механорецепторную функцию кожи.

Первый признак заболевания — появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Наиболее часто образования располагаются на подверженных солнцу участках кожных покровов (голова и шеи, конечности) (см. рис. MCC отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию.

Рис. 1: кожные проявления Карциномы Меркеля

Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0. 6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость карциномой меркеля приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии.

По данным исследования, предпринятого SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) 95% случаев карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Рис. 2: На приведенной выше схеме можно увидеть расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Патогенез

Существует несколько факторов, ассоциированных с карциномой Меркеля. Среди них: полиомавирус, поражающий клетки Меркеля; ультрафиолетовое излучение; иммуносупрессия.

Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV)

Является двуцепочечным ДНК-содержащим вирусом. Исследования показали, что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток Меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1 — вирусному белку, который входит в структуру капсида полиомавируса.

Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и запускают каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки. (более наглядно механизм канцерогенеза можно увидеть на рис

Рис. 3: На данной схеме можно проследить 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC: соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

Действие ультрафиолета как одного из факторов канцерогенеза карциномы Меркеля было доказано рядом исследований:

— Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% случаев была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу.

— Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия солнечного излучения, которое оценивалось ультрафиолетовым индексом.

— В исследовании E. Lunder и R. Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучение УФ-спектром. (PUVA therapy)

Cчитается, что воздействие ультрафиолета является альтернативной причиной развития вирус-негативной карциномы Меркеля.

Вирус-негативная Карцинома Меркеля

До конца не установлена непосредственная причина развития вирус-негативной карциномы Меркеля. Считается что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко-супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Ранее вы уже могли ознакомиться с механизмом канцерогенеза в случае мутации в TP53. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который, как было сказано ранее, способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счёт нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла (рис.

Диагностика карциномы Меркеля

Первыми проявлениями карциномы меркеля является одиночный очаг куполообразной формы красного цвета, имеющий уплотнения вокруг.

Обычно, очаг составляет менее 2 см в диаметре. Цвет образования может варьировать от красного до фиолетового. Кожа над образованием не имеет складок, блестящая, чаще без изъязвления.

Чаще всего карцинома Меркеля, по данным национального Канцер-регистра США, поражает зоны подверженные УФ-облучения:

— верхние конечности – 24

— нижние конечности -15%

Клинические проявления карциномы меркеля можно запомнить с помощью акронима AEIOU:

• A – asymptomatic — бессимптомность
• E – expanding rapidly – скорость роста составляет не более 3 месяцев
• I – immune suppression – карцинома Меркеля ассоциирована с иммуносупрессией
• O – older than 50 years age — карцинома Меркеля развивается в возрасте старше 50 лет
• UV- exposed – карцинома Меркеля наиболее часто поражает людей со светлой кожей.

При наличии хотя бы 3-х из вышеперичисленных критериев увеличивает риск того, что подозрительное образование – карцинома Меркеля.

При дерматоскопии специфических проявлений карциномы Меркеля описано не было. По данным Jalilian C, Chamberlain AJ и др из Melbourne Alfred Hospital, рекомендуемыми критериями постановки диагноза являются: нерегулярность и полиморфизм сосудов, молочно-розовые пятна, белые пятна, зоны лишенные структурности, при этом зоны пигментирования при карциноме Меркеля не выявляются (см. рис 4).

Рис. 4: Карцинома Меркеля при осмотре

Окончательный ответ о наличии или отсутствии MCC дает морфологическое заключение.

Есть 3 морфологических типа карциномы Меркеля, которые не обладают прогностической силой, а помогают дифференцировать MCC от других заболеваний:

Промежуточный тип (рис

Мелкоклеточный тип (рис

Трабекулярный тип (рис

Рис. 5: Промежуточный тип карциномы меркеля: наиболее распространенный морфологический вариант карциномы меркеля. В микроскопе можно увидеть большие узлы из диффузно-расположенных базофильных клеток с характерным круглым овальным ядром и мелким, едва заметным ядрышком

Рис. : Мелкоклеточный вариант. Опухоль представлена мелкими круглыми клетками с овальным гиперхромным ядром. Опухолевые клетки могут объединяться в группы. Опухоль с таким морфологическим типом обладает наиболее агрессивным течением

Рис. 7 Трабекулярный вариант. Опухоль представлена полигональными клетками с выраженной цитоплазной и центрально расположенным ядром с практически незаметным ядрышком. Этот тип опухоли встречается в 10% случаев.

При иммуногистохимическом анализе клетки карциномы Меркеля экспрессируют маркеры характерные и для эпителиальных и для нейроэндокринных клеток. Эпителиальными маркерами являются: AEAE3, CAM 5. 2, пан-цитокератин. К нейроэндокринным маркерам относятся: хромогранин , синаптофизин, соматостатин, кальцитонин и вазо-интестинальный пептид (ВИП).

Цитогенетический и молекулярный анализ

При карциноме меркеля могут быть выявлены множественные хромосомные нарушения. Чаще всего нарушения происходят в 1,5,6, 8 и 13 хромосомах. В 40% случаев мутации затрагивают короткое плечо 1 хромосомы. Описаны соматические мутации в онкосупрессорных генах RB1 и TP53. Мутации в ТР53 описаны в 28% случаев карциномы Меркеля. Инактивация RB1- чаще всего ассоциирована с MCPyV(меркель полиомавирус) – негативной карциномой Меркеля. Реже встречаются мутации генов, кодирующих белки тирозин-киназного сигнального пути (PIK3CA, KIT, PDGFR).

Стадирование

Для стадирования карциномы Меркеля используется классификация AJCC 8th основой которой является система стадирования Yiengpruksawan и др. из Memorial Sloan Kettering Cancer Center:

• Стадия I – Лимфаденопатии нет
• Стадия IA — Опухоль < 2 cm
• Стадия IB — Опухоль >2 cm
• Стадия II – Есть регионарная лимфаденопатия
• Стадия III – Есть отдаленные метостазы

При диагностике заболевания чаще всего встречается I стадия (55%), затем — II (31%), а также стадия III (6%).

Лечение

Широкое иссечение с отступом от края опухоли 2-3 см – основной подход в лечении карциномы Меркеля на ранней стадии заболевания. Карцинома Меркеля редкое заболевание, поэтому все рекомендации основаны на ретроспективных анализах и описаниях редких случаев заболевания.

В 55% случаев при карциноме Меркеля поражены лимфатические узлы. В связи с этим остается открытым вопрос о необходимости профилактической лимфодиссекции. До появления в практике биопсии сигнального лимфоузла для опухолей более 2 см в диаметре применялась профилактическая лимфодиссекция. По данным Silva и др. (1984) удаление регионарных лимфоузлов рекомендовано при наличии более 10 митозов в морфологическом препарате первичной опухоли, наличии лимфатической инвазии. Cotlar и др. (1986) предлагали выполнять лимфодиссекцию при существовании опухоли более 6 недель. В настоящее время для стадирования заболевания и решения вопроса о лимфодиссекции используют биопсию сигнального лимфоузла.

В случае положительного лимфатического узла, по данным NCCN пациенту рекомендовано выполнение лимфодиссекции или лучевой терапии на область лимфатических узлов. Данные исследования Chen MM, Roman SA и др, в котором было показано увеличение выживаемости в группе пациентов, которым проводилось послеоперационная химиолучевая по сравнению с пациентами которым проводилось только хирургическое лечение или иссечение с последующей лучевой терапией. В рамках данного исследования была выделена группа повышенного риска, критериями которой являются:

• первичная опухоль >1.5 cm;
• позитивный край резекции;
• край резекции < 2 mm;
• наличие лимфатической, сосудистой или периневральной инвазии опухоли;
• наличие метастаза в региональных лимфоузлах

Рекомендуемая доза, по данным Trans Tasman Oncology Group, составляет 45-50 Гр. В случае позитивного края резекции или наличия метастаза в регионарном лимфоузле доза должна быть увеличена до 55 – 65 Гр.

Химиотерапевтическое лечение, согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, показано больным с метастатической болезнью. 1-й линией химиотерапии является комбинация этопозида и карбоплатина. В качестве второй линии терапии применяется СAV (циклофосфамид-адриамицин-винкристин). Однако, согласно данным исследования Tai Pt, Winquist E и др. , химиотерапевтическое лечение показано больным с высоким индексом карнофского или ECOG статусом 0-1 в связи с высоким риском летальных осложнений (7 из 204 случаев (3%)).

Оставляющим надежду методом лечения в настоящее время является иммунотерапия. В марте 2017 года FDA был зарегистрирован Авелумаб. Авелумаб – моноклональное антитело к лиганду белка програмируемой клеточной смерти (PD-L1) расположенному на поверхности Т-лимфоцитов. Антитело, связываясь с PD-L1, блокирует взаимодействие раковой клетки с лимфоцитами и не позволяет опухолевым клеткам инактивировать противоопухолевый эффект иммунной системы (рис.

Рис. 8: На схеме изображено взаимодействие опухолевой клетки экспрессирующей лиганд к PD-1-рецептору с Т-лимфоцитом. При взаимодействии PD-1 рецептора с лигандом – Т-лимфоцит инактивируется и прекращает противоопухолевое действие. PD-L1 блокаторы нарушают взаимодействие между опухолевой клеткой и Т-лимфоцитов, что приводит к активации противоопухолевого иммунитета.

Во второй фазе исследования JAVELIN Merkel 200 trial ответ на терапию был достигнут у 32% больных. Однако в рамках данного исследования пациентам не был проведен анализ экспрессии опухолью PD-1, с чем может быть связан не самый показательный ответ опухоли на терапию. Нежелательные явления связанные с применением препараты были выявлены в 6% случаев.

В настоящее время проводится исследование UKMCC-01, в котором будет проанализирована эффективность пазапаниба у больных метастатической формой карциномы Меркеля. Пазапаниб – ингибитор тирозин-киназы уже доказал свою эффективность и был зарегистрирован FDA для лечения рака почки и сарком мягких тканей, однако для пациентов с нейроэндокринным раком исследован не был.

Как и другие нейроэндокринные опухоли, клетки карциномы Меркеля экспрессируют рецепторы к соматостатину. Экспрессию рецепторов к соматостатину можно увидеть при выполнении ПЭТ-КТ с пентреотидом меченым индием ( indium-111 pentreotide). Есть данные отдельных клинических случаев, в которых показан полный ответ опухоли на октретид после визуализации опухоли на ПЭТ-КТ с пентреотидом.

Картина пациента с благоприятным прогнозом такова: женщина моложе 65 лет, без коморбидных состояний, с локализованной формой заболевания. Самым сильным негативным фактором в прогнозе заболевания является распространения процесса на лимфатические узлы.

Рис. 9: Графики выживаемости. График 1 — Выживаемость в зависимости от статуса лимфатических узлов. График 2 — Выживаемость в зависимости от стадии заболевания.

По данным Tai PT, Yu E и др. ,при локализованной форме заболевания рецидив возникает в 29% случаев, а при поражении лимфатических узлов – 33%. Локальный рецидив обычно развивается в течении 1-го года после первичного лечения опухоли, с медианой появления признаков рецидива в 4 месяца. Медиана общей выживаемости по данным Tai PT, Yu E и др, составила 27 месяцев (с размахом от 1 до 216 месяцев).

Факторы риска

Светлый цвет кожи. Исследование в США показало, что 95 процентов случаев, диагностированных с 1973 по 2006 год, возникли у белого населения.

Возраст. Средний возраст при постановке диагноза составляет 76 лет для женщин и 74 года для мужчин. Заболеваемость увеличивается почти в 10 раз каждые 20 лет жизни.

Мужской пол. Заболеваемость у мужчин выше, чем у женщин.

Иммуносупрессия. Карцинома Меркеля чаще встречается у реципиентов после трансплантации органов, ВИЧ–инфицированных и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.

Как выглядит?

Карцинома Меркеля обычно проявляется в виде быстро растущего, твердого, нетяжелого, блестящего, телесного или голубовато-красного цвета внутрикожного узелка. Редко с изъязвлениями и образованием корок. Размеры от менее 1 см до более 2 см. Располагается чаще всего  на участках кожи, подверженных воздействию солнца.

Лечение в зависимости от стадии

Пациентам рекомендуется участие в клинических исследованиях.

При I-II стадии выполняется хирургическое иссечение опухоли. Проводится биопсия сигнального лимфоузла. (Биопсия сигнального лимфоузла). Если в лимфоузлах находят клетки опухоли, удаляют эту группу лимфатических узлов или назначают лучевую терапию на эту область. III стадия: иссечение опухоли, пораженной группы узлов, в некоторых случаях добавляется лучевая терапия.

Критерии назначения лучевой терапии: 
— опухоль больше 1 сантиметра,
— опухоль находится на голове или шее 
— неблагоприятный результат гистологического исследования  
— лимфоваскулярная инвазия (клетки опухоли в кровеносных или лимфатических сосудах)
— клетки опухоли в крае удаленной с опухолью ткани

IV стадия: проводится системная терапия.

Пациентам с прогрессирующим заболеванием или метастазами предлагаются иммунотерапия (препараты пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб), а не химиотерапия, из-за большей способностьи вызывать клинически значимый, длительный ответ у таких пациентов. (О чем нужно знать во время иммунотерапии?)
Химиотерапия сохраняет свою роль в лечении пациентов, не отвечающих на иммунотерапию, а также при противопоказаниях к иммунотерапии. Начальный вариант, как правило, карбоплатин + этопозид. Альтернатива: циклофосфамид + доксорубицин и винкристин.

Как проводится диагностика?

Диагностику карциномы Меркеля осуществляет врач-онколог или дерматолог. Заподозрить именно этот диагноз помогает акроним AEIOU: 
A – asymptomatic — бессимптомность
E – expanding rapidly – быстрое увеличение
I – immune suppression – угнетение иммунитета
O – older than 50 years age — возраст старше 50 лет
UV- exposed – облучение ультрафиолетом

При наличии хотя бы 3-х из этих критериев есть риск, что подозрительное образование – карцинома Меркеля.

Дерматоскопия вряд ли может быть широко полезна для клинической диагностики карциномы Меркеля из-за отсутствия специфических особенностей, редкости патологии и необходимости высококвалифицированного специалиста для потенциального распознавания признаков, подозрительных на это заболевание. Золотой стандарт диагностики – биопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями.

В зависимости от размера опухоли и ее распространения выделяют 4 стадии:
I – опухоль меньше 2 см
II – опухоль больше 2 см
III – опухоль распространилась в ближайшие (регионарные) лимфоузлы
IV – опухоль распространилась дальше регионарных лимфатических узлов

Как часто встречается?

В Соединенных Штатах предполагаемый ежегодный показатель заболеваемости вырос с 0,5 случая на 100 000 человек в 2000 году до 0,7 случая на 100 000 человек в 2013 году. Заболеваемость увеличивается с возрастом. Среди 40-44-летних заболевает 1 человек из 100 тысяч, а в возрасте > 85 лет уже около 8-9 человек на 100 тысяч человек. Прогнозируется дальнейший рост заболеваемости карциномой Меркеля. Эпидемиологических данных для России пока нет.

Выводы

Карцинома Меркеля — редкая злокачественная опухоль кожи, возникающая из нейроэндокринных клеток Меркеля
2. Карцинома Меркеля обычно проявляется в виде быстро растущего, плотного, блестящего, телесного цвета или голубовато-красного внутрикожного узелка. Существуют факторы риска развития карциномы Меркеля: светлая кожа, пожилой возраст, мужской пол, иммуносупрессия.

Выделяют 4 стадии, где I-II стадии отражают опухоль без метастазов в ближайших лимфатических узлах, в отличие от III стадии. IV стадия означает распространение опухоли дальше регионарных лимфатических узлов. При I-III стадии проводится хирургическое иссечение опухоли, при наличии пораженных лимфатических узлов проводится их удаление и/или лучевая терапия. При IV стадии проводится системная лекарственная терапия. В приоритете  – иммунотерапия.